孕產(chǎn)婦顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷及治療研究進(jìn)展

任留杭，任志平，高湛

1 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450052；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種類型特殊的神經(jīng)血管病變，多由腦靜脈回流受阻或靜脈性缺血導(dǎo)致顱內(nèi)高壓或局灶性神經(jīng)功能缺損造成［1-4］，與動(dòng)脈血栓相比，CVST的發(fā)病率相對(duì)較低，僅占腦血管病的0.5%～1.0%［5］，普通人群發(fā)病率約為5/100 萬(wàn)［6］。CVST可發(fā)生于任何年齡段［7］，但青年和老年人發(fā)病率普遍較高，其中女性CVST 患者較多（男性3～4倍）［8-9］。女性較男性更易發(fā)生CVST 的因素主要有妊娠、分娩、口服避孕藥、激素替代治療等［10-11］，其中妊娠和分娩是CVST 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CVST起病急驟，病情進(jìn)展快，治療不及時(shí)可能會(huì)致殘或致死，病死率高達(dá)30%［6，12-13］，而早診斷、早治療可將CVST的病死率降低5%～15%［8］，改善患者預(yù)后。近年來(lái)，我國(guó)孕產(chǎn)婦CVST 的發(fā)病率逐年升高，因此提高婦產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)CVST 的認(rèn)識(shí)，以便后續(xù)及時(shí)明確診斷、對(duì)癥治療，改善妊娠結(jié)局，顯得尤為重要。現(xiàn)就孕產(chǎn)婦CVST的診斷及治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 孕產(chǎn)婦CVST的病因及發(fā)病機(jī)制

血液高凝狀態(tài)、遺傳性凝血機(jī)制異常、血流動(dòng)力學(xué)異常、全身疾病、藥物引起、感染或腫瘤浸潤(rùn)等因素均可導(dǎo)致CVST。妊娠期和產(chǎn)褥期是女性特殊的生理過(guò)程，孕產(chǎn)婦常出現(xiàn)凝血機(jī)制異常、血流動(dòng)力學(xué)改變及血管壁損傷，最終導(dǎo)致CVST。

孕產(chǎn)婦CVST 一般是指妊娠至產(chǎn)后42天內(nèi)發(fā)生的顱內(nèi)靜脈竇血栓，其中在妊娠晚期和產(chǎn)后4 周發(fā)生率最高［14］。孕產(chǎn)婦CVST 的高危因素主要包括：①妊娠期凝血因子增多、血小板功能亢進(jìn)及黏附性增強(qiáng)、內(nèi)源性凝血酶原激活劑水平下降、血漿纖維蛋白溶解活性降低、血漿纖維蛋白原含量增加等可使孕產(chǎn)婦血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致凝血機(jī)制異常；②孕期食欲差、孕吐、產(chǎn)褥期大量出汗引起的脫水、低蛋白血癥、生產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后大量出血引起的低血容量、貧血、剖宮產(chǎn)術(shù)后蛋白C水平下降、產(chǎn)后長(zhǎng)時(shí)間臥床及高脂高蛋白飲食引起的血流緩慢等可引起血流動(dòng)力學(xué)改變［15］；③產(chǎn)后女性身體虛弱、抵抗力低及生殖道創(chuàng)面的長(zhǎng)時(shí)間暴露，若出現(xiàn)產(chǎn)褥感染引起一定的血管炎癥和內(nèi)皮損傷，可導(dǎo)致血管壁的損傷［16］，進(jìn)而引發(fā)全身小動(dòng)脈痙攣。而在正常機(jī)體中，血小板和促發(fā)凝血的內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞隔開(kāi)，兩者互不接觸，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，血小板與內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)接觸進(jìn)而激活凝血機(jī)制，導(dǎo)致凝血因子大量堆積，最終形成血栓；④胎兒、胎盤娩出后，短時(shí)間內(nèi)大量血液由子宮進(jìn)入產(chǎn)婦體循環(huán)，致使產(chǎn)婦循環(huán)血量迅速增加，而高凝狀態(tài)下血循環(huán)量的增加也會(huì)導(dǎo)致CVST 的發(fā)生；⑤機(jī)體內(nèi)大腦上靜脈分支走形和血流方向相反，可使竇內(nèi)血流速度降低，易形成漩渦，也會(huì)使血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)增加。CVST 可能是以上危險(xiǎn)因素中的一個(gè)或幾個(gè)共同觸動(dòng)扳機(jī)作用導(dǎo)致。

近年輔助生殖技術(shù)發(fā)展迅速，術(shù)前應(yīng)用的促排卵藥物，可引起卵巢過(guò)度刺激綜合征，也可導(dǎo)致CVST［17］。同時(shí)，口服避孕藥、人工周期治療、剖宮產(chǎn)、創(chuàng)傷、高血壓、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A 突變、惡性腫瘤、血液病、免疫系統(tǒng)疾病等因素均可導(dǎo)致CVST。

2 孕產(chǎn)婦CVST的診斷

CVST的診斷主要依靠臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，并且需要與多種神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病相鑒別，臨床極易漏診和誤診。

2.1 孕產(chǎn)婦CVST 的臨床癥狀 CVST 的臨床癥狀復(fù)雜多樣，缺乏特異性［18］，主要與患者的年齡、病因、病變的部位及范圍、阻塞速度以及繼發(fā)性腦損害的程度有關(guān)。CSVT 最常見(jiàn)部位為上矢狀竇、橫竇和乙狀竇［19］，不同部位受累者臨床表現(xiàn)各不相同，比如血栓位于上矢狀竇，可出現(xiàn)肢體癱瘓、感覺(jué)異常、癲癇發(fā)作甚至膀胱功能障礙；血栓位于橫竇、乙狀竇，可出現(xiàn)對(duì)側(cè)肢體癱瘓，后組顱神經(jīng)受損的表現(xiàn)。

CVST 患者的臨床表現(xiàn)主要為頭痛、惡心嘔吐、視物模糊、局灶性或全面性癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能障礙以及意識(shí)改變［20］，約90%的患者以頭痛為首發(fā)或者單一癥狀。妊娠期女性惡心、嘔吐癥狀較為嚴(yán)重，活動(dòng)量減少及體液補(bǔ)充減少，導(dǎo)致血清抗凝蛋白S 水平下降（可降至正常水平的40%～60%），在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)褥期均保持一個(gè)較低水平，導(dǎo)致血液黏度增加，使血液處于高凝狀態(tài)［15，21］，最終形成血栓。血栓引起血液回流受阻，形成顱內(nèi)高壓導(dǎo)致頭痛，其頭痛一般是急性、間歇性發(fā)作，呈現(xiàn)亞急性進(jìn)展，表現(xiàn)為單側(cè)搏動(dòng)性［22］。而可逆性后白質(zhì)腦病、腦血管收縮綜合征等疾病也常以頭痛為主要臨床表現(xiàn)，與CVST 的臨床癥狀相似，使其容易漏診和誤診［23］。CVST 臨床上還常伴有其他癥狀，如肢體癱瘓、失語(yǔ)、偏盲等卒中癥狀；癲癇發(fā)作、精神異常、意識(shí)障礙等腦病樣癥狀；而入院時(shí)即出現(xiàn)意識(shí)障礙的孕產(chǎn)婦CVST患者預(yù)后不良［24］。

2.2 孕產(chǎn)婦CVST的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 腦脊液檢查 早期以頭痛就診的疑似CVST患者可行腰椎穿刺術(shù)，排除顱內(nèi)感染、腦膜癌等。約80%以上的CVST 患者顱內(nèi)壓偏高（>300 mmH2O），部分患者顱內(nèi)壓超過(guò)400mmH2O，而細(xì)胞學(xué)和生化指標(biāo)多在正常范圍內(nèi)，一般無(wú)特異性表現(xiàn)［5］。

2.2.2 血清D-二聚體水平 D-二聚體是纖溶酶作用下溶解交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是外周血中最小的纖維蛋白溶解性降解產(chǎn)物，是血栓相關(guān)疾病中高度敏感性指標(biāo)［25］，代表機(jī)體的凝血酶及纖溶酶活性。CVST 患者血清D-二聚體水平明顯升高，而孕產(chǎn)婦血清D-二聚體水平相對(duì)較高，但分娩后1 周內(nèi)D-二聚體即可恢復(fù)正常，若分娩1周后該指標(biāo)仍高，且伴隨機(jī)體瘀點(diǎn)、瘀斑等體征的出現(xiàn)應(yīng)警惕CVST。血清D-二聚體水平診斷孕產(chǎn)婦CVST的敏感度為97.8%，特異度為84.9%［26］。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomogra‐phy，CT） 頭顱CT 平掃一般是診斷CVST 最普及、常用的檢查手段，是臨床首選的檢查方法。其直接征象可見(jiàn)與靜脈竇位置相一致的高密度三角征、索帶征及空三角征，主要位于上矢狀竇；間接征象可見(jiàn)腦溝變淺、腦室受壓的彌漫性或者局灶性腦組織水腫，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性的位于皮質(zhì)和皮質(zhì)下組織之間特征性的腦出血及低密度影的靜脈性腦梗塞［24］。20%～30%的CVST 患者CT 表現(xiàn)為陰性［16］，所以CT正常亦不能排除CVST，但有助于排除腦膿腫、顱內(nèi)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦積水等疾病。靜脈血管造影（computed tomography venography，CTV）空間分辨率較好，CT 聯(lián)合CTV 檢查診斷CVST 的敏感度可達(dá)75%～100%，特異度可達(dá)81%～100%［27］，但因檢查過(guò)程中造影劑的應(yīng)用會(huì)損傷腎功能及產(chǎn)生輻射，可能對(duì)胎兒造成一定的影響，故而對(duì)于懷疑CVST 的孕產(chǎn)婦不推薦該檢查手段。

2.3.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/磁共振靜脈成像（magnetic resonance venogra‐phy，MRV） 與CT 比較，頭顱MRI 檢查診斷CVST的敏感度及準(zhǔn)確度更好，且檢查時(shí)掃描速度快，不受患者血栓形成時(shí)間影響，可直觀顯示顱內(nèi)靜脈竇的血流狀態(tài)和形態(tài)結(jié)構(gòu)，直接征象為顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)血流高信號(hào)缺失，間接征象為病變遠(yuǎn)端側(cè)支循環(huán)形成、側(cè)裂靜脈等側(cè)支靜脈擴(kuò)張等。MRI 對(duì)CVST 的診斷率高達(dá)90%以上，且該檢查無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射，對(duì)于懷疑合并CVST 的孕產(chǎn)婦首選該檢查。該檢查不足之處在于對(duì)單純皮質(zhì)靜脈顯示較差，單純皮質(zhì)靜脈血栓形成時(shí)診斷率較低，對(duì)上矢狀竇之外的血栓形成不敏感，疾病進(jìn)展的不同時(shí)期血流信號(hào)各不相同，容易發(fā)生漏診和誤診，此時(shí)磁敏感加權(quán)成像（susceptibili‐ty weighted imaging，SWI）或者擴(kuò)散加權(quán)成像（diffu‐sion weighted imaging，DWI）可有助于提高診斷率［24］。MRV 可以立體的顯示出顱內(nèi)靜脈結(jié)構(gòu)，彌補(bǔ)MRI 的不足，其主要表現(xiàn)為受累靜脈竇血流高信號(hào)缺失，節(jié)段性信號(hào)中斷、變細(xì)、顯示不清，或者管腔粗細(xì)不均等直接征象；還可表現(xiàn)兩側(cè)靜脈分支顯影不均，靜脈竇病變遠(yuǎn)端有靜脈側(cè)支形成和其他途徑代償?shù)囊黛o脈異常擴(kuò)張的間接征象［28］。

2.3.3 數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angi‐ography，DSA） 當(dāng)MRI+MRV 聯(lián)合檢查仍不能明確CVST 診斷時(shí)，可以行DSA 檢查。DSA 具有較好的敏感性和特異性，目前是診斷CVST 的金標(biāo)準(zhǔn)［29］。DSA 可以清晰的顯示出病變范圍和程度，并且還能夠?qū)ρ鲃?dòng)力學(xué)障礙和血栓阻塞部位、大小及質(zhì)地做出判斷分析，同時(shí)還可進(jìn)行血管內(nèi)溶栓治療，但因其具有有創(chuàng)性、操作復(fù)雜、技術(shù)要求高、費(fèi)用高、存在輻射及重復(fù)操作不夠理想，并有增加顱內(nèi)壓的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上一般不作為首選檢查，對(duì)于其他檢查不能確診或者需要血管內(nèi)治療的患者可選用DSA檢查［30］。

3 孕產(chǎn)婦CVST的治療

妊娠早、中期CVST 患者應(yīng)盡早終止妊娠，以免隨妊娠時(shí)間的增加及妊娠高危因素的增多加重CVST 病情。但是否終止妊娠應(yīng)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度、孕周及個(gè)人意愿酌情處理。妊娠晚期CVST病情相對(duì)較輕者可繼續(xù)妊娠。孕周<32 周的繼續(xù)妊娠者，臨床應(yīng)密切觀察病情變化，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能，待孕周>32 周時(shí)應(yīng)及時(shí)行剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠，然后進(jìn)行后續(xù)對(duì)癥治療。

3.1 抗凝治療 抗凝治療是CVST 首選的治療方法。歐洲卒中組織頒布的CVST 的診斷和治療指南［8］指出，對(duì)于無(wú)抗凝禁忌的CVST 患者應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療，其可促進(jìn)血栓溶解，防止血栓擴(kuò)大，明顯降低患者病死率，改善患者預(yù)后。

抗凝治療的操作及檢測(cè)指標(biāo)簡(jiǎn)便，可建立腦血管側(cè)支循環(huán)，使血液回流代償能力增強(qiáng)，提供足夠時(shí)間使纖維蛋白自行溶解，使阻塞的腦靜脈竇再通。但抗凝治療中應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察患者頭痛或者意識(shí)障礙加重情況，且病情復(fù)雜危重的患者抗凝治療的效果不一。目前臨床常用的孕產(chǎn)婦CVST 抗凝藥物為皮下注射低分子肝素，該藥不通過(guò)胎盤屏障，所以不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形或者出血，但10%的孕產(chǎn)婦CVST 患者采用低分子肝素療效欠佳［31］。有研究［32］發(fā)現(xiàn)，妊娠期CVST 患者在產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素或者維生素K 拮抗劑至少6 周，總療程至少6 個(gè)月，期間應(yīng)控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為2.0～3.0。產(chǎn)褥期CVST 患者存在產(chǎn)褥出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療的同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注血常規(guī)、凝血功能、腹痛及陰道出血情況。產(chǎn)后CVST 患者也可采用低分子肝素治療，但因其可少量通過(guò)血乳屏障，建議盡量避免母乳喂養(yǎng)。目前，利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等新型抗凝藥物已陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療中，但這些新型抗凝藥對(duì)于孕產(chǎn)婦的影響尚缺乏充分臨床數(shù)據(jù)支持。

3.2 血管內(nèi)治療 在抗凝治療后，孕產(chǎn)婦CVST 癥狀無(wú)法改善者，可選擇尿激酶或者阿替普酶（al‐teplase，rt-PA）溶栓治療，或者系統(tǒng)性靜脈溶栓、局部溶栓、靜脈竇接觸溶栓、動(dòng)脈溶栓、機(jī)械碎栓、微導(dǎo)絲切割血栓、導(dǎo)管碎栓、球囊輔助的碎栓和溶栓、靜脈竇內(nèi)支架置入術(shù)等血管內(nèi)治療方法，促進(jìn)閉塞的顱內(nèi)靜脈竇和靜脈血管再通［33］。溶栓治療雖然可以快速疏通阻塞血管，但同時(shí)增加顱內(nèi)出血及產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)［34］，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.3 外科手術(shù) 目前臨床上對(duì)于孕產(chǎn)婦CVST 患者并不推薦采用外科手術(shù)方式取血栓。但采用藥物及血管內(nèi)治療后療效欠佳、病情繼續(xù)惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙甚至危及患者生命，可采用外科手術(shù)取出血栓，挽救患者生命。

孕產(chǎn)婦CVST 患者常伴有高血壓、糖尿病或心血管疾病等基礎(chǔ)疾病，臨床診療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)病因及癥狀及時(shí)對(duì)因?qū)ΠY治療，預(yù)防為主，防治結(jié)合，改善患者預(yù)后。首先，育齡期婦女應(yīng)盡量避免服用避孕藥、行人工周期治療及使用促排卵藥物等；其次，血壓血糖血脂高的孕產(chǎn)婦應(yīng)控制血壓血糖血脂；凝血功能異常的孕婦，產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，產(chǎn)后禁用止血藥及雌激素回奶；孕吐或者產(chǎn)褥期出汗明顯者，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液，少吃多餐；貧血者，積極補(bǔ)充鐵劑及葉酸；生產(chǎn)后多飲水，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，避免長(zhǎng)時(shí)間臥床；產(chǎn)褥期注意會(huì)陰處衛(wèi)生，保持會(huì)陰清潔干燥，預(yù)防感染的發(fā)生［35］；最后，對(duì)于曾經(jīng)發(fā)生過(guò)靜脈血栓的孕產(chǎn)婦，在保證母兒健康的前提下可預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素，并且妊娠期間孕婦若出現(xiàn)異常表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，改善母兒預(yù)后。

綜上所述，CVST的發(fā)病機(jī)制主要為凝血機(jī)制異常、血流動(dòng)力學(xué)改變及血管壁損傷，診斷主要依靠患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。孕產(chǎn)婦CVST應(yīng)與Wernicke 腦病、良性顱內(nèi)壓增高癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)腫瘤、腦出血及可逆性腦白質(zhì)病變綜合征相鑒別，而在治療上，多采用抗凝、溶栓、對(duì)癥支持及外科手術(shù)。對(duì)于合并有不明原因頭痛或神經(jīng)功能損害的孕產(chǎn)婦，臨床應(yīng)警惕CVST 可能，及時(shí)行MRI/MRV 檢查明確診斷，盡早給予抗凝治療，必要時(shí)給予血管內(nèi)介入治療，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善患者預(yù)后。