瑞馬唑侖的應用現(xiàn)狀及其研究進展

曠光華 徐偉 夏瑞

長江大學附屬第一醫(yī)院（湖北荊州 434000）

鎮(zhèn)靜是現(xiàn)代麻醉和醫(yī)療實踐的重要組成部分，鎮(zhèn)靜藥物也已廣泛應用于臨床實踐，現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜藥盡管有效，但并不理想。異丙酚是目前臨床應用最廣的靜脈鎮(zhèn)靜藥，具有起效快、恢復快、基本無蓄積等優(yōu)點，適用于程序性鎮(zhèn)靜和全麻誘導與維持，但其注射痛、呼吸抑制、血流動力學影響大等缺點也比較明顯，所以在老年人及危重患者等的應用受到限制，此外丙泊酚輸注綜合征更是其較嚴重的并發(fā)癥。依托咪酯具有起效快，作用時間短的特點，其主要優(yōu)點是即使在心血管疾病中也能保持血流動力學的穩(wěn)定。依托咪酯不抑制交感神經(jīng)張力及心肌功能，所以它被認為是心臟受損或低血容量患者麻醉誘導的理想藥物，但其會造成腎上腺皮質(zhì)功能抑制。右美托咪定是常用的淺鎮(zhèn)靜藥物，是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，可與其他麻醉藥物聯(lián)合使用減少麻醉劑的用量，無明顯的呼吸抑制，但它常導致低血壓和心動過緩。咪達唑侖是目前苯二氮卓類的代表性藥物，鎮(zhèn)靜效果好且有順行性遺忘作用，所以常用于麻醉誘導輔助，但咪達唑侖起效較慢且半衰期為1.8～6.4 h，長時間應用會出現(xiàn)蓄積且可產(chǎn)生具有鎮(zhèn)靜作用的代謝產(chǎn)物α-羥基咪達唑侖，導致鎮(zhèn)靜時間延長及蘇醒延遲，所以不適合用于全麻維持，此外呼吸抑制等問題也限制了它在手術室外的應用。所以人們一直致力于尋找一種更為理想的鎮(zhèn)靜藥。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，是咪達唑侖的衍生物，是繼瑞芬太尼之后“軟藥物”理念下的又一產(chǎn)物［1］，具有起效快、恢復快、對肝腎功能及血流動力學影響較小等特性，且有特效拮抗藥物。本文主要就瑞馬唑侖的藥理機制、對器官功能的影響、對血流動力學的影響以及臨床應用現(xiàn)狀和研究進展進行綜述，為其進一步臨床應用和研究提供線索和參考。

1 瑞馬唑侖的藥理機制

瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，是在咪達唑侖的結(jié)構(gòu)上引入了一個丙酸甲酯側(cè)鏈而成，同樣作用于γ 氨基丁酸（GABA）-A 受體，主要通過體內(nèi)非特異性組織羧酸酯酶（主要是1A 型）代謝，所以在臨床應用中不太會出現(xiàn)代謝飽和，而其代謝產(chǎn)物唑侖丙酸對GABA-A 受體的親和力僅為瑞馬唑侖的1/320～1/410，幾乎不具備藥理活性［2］，所以大大降低了藥物蓄積的風險［3］，唑侖丙酸隨后通過羥基化和葡萄糖醛酸化代謝。瑞馬唑侖主要是與蛋白質(zhì)結(jié)合，作用于γ 氨基丁酸（GABA）-A受體［2］，末端分布體積為0.76～0.98 L/kg，血漿蛋白結(jié)合程度＞91%，具有水溶性和中等脂溶性，作用機制是通過與GABA 受體和可修飾的氯離子通道直接相互作用抑制多突觸通路［4］，當瑞馬唑侖與GABA-A 受體結(jié)合時，氯離子通道發(fā)生構(gòu)象變化，導致超極化，隨后產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；神經(jīng)作用區(qū)域主要是杏仁核和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)［5］。Wiltshire 和他的團隊在研究［6］中發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖可以提供非?？焖俚逆?zhèn)靜作用，在給藥開始的3 min 內(nèi)達到最大效果，且在研究的體質(zhì)量范圍（65～90 kg）內(nèi)按體重給藥與固定劑量給藥相比優(yōu)勢相當。瑞馬唑侖在靜脈給藥后分布迅速，而穩(wěn)態(tài)分布容積僅為咪達唑侖的一半，平均分布半衰期為0.5～2 min，累計劑量與血漿時間曲線下面積之間呈近似計量比例關系；瑞馬唑侖在血漿中的終末半衰期為37～53 min，其清除率（54～75 L/h）與體質(zhì)量無關，這使得瑞馬唑侖的恢復時間相比咪達唑侖顯著縮短［7-8］。這些特點給了麻醉醫(yī)生更多的控制性和可預測性。盡管瑞馬唑侖是器官獨立代謝，但有研究表明瑞馬唑侖在肝損害患者的藥代動力學發(fā)生改變，與無肝功能損害相比，肝功能損害的患者中，瑞馬唑侖的半衰期和患者恢復時間均有相應的延長，但瑞馬唑侖的藥代動力學不受慢性腎病、年齡、性別、種族或體重的影響［9］。

2 瑞馬唑侖的合理用藥

2.1 瑞馬唑侖的給藥途徑瑞馬唑侖主要經(jīng)靜脈給藥，具有起效迅速、恢復快和注射痛易感性較低的優(yōu)點［10］，有一個值得注意的問題是瑞馬唑侖和醋酸林格溶液一起使用時可能會形成沉淀阻塞靜脈輸液管，特別是在使用小直徑輸液管時應該引起注意，可能需要采取預防措施［11］。瑞馬唑侖經(jīng)鼻黏膜給藥也被證明是安全有效的，生物利用度約50%，但能觀察到鎮(zhèn)靜作用，不過引起鼻部不適或疼痛的不良反應也比較明顯［12］。而口服給藥則效果不佳，因為其首過效應明顯致口服時生物利用度非常低（約1%～2%），所以不推薦，不過這也提示了瑞馬唑侖在藥物促進的性侵犯罪方面的濫用可能性較?。?3］。吸入也被提議作為一種給藥途徑，一些動物數(shù)據(jù)支持這一點，且有研究表明吸入瑞馬唑侖可增強瑞芬太尼的作用［14］。目前瑞馬唑侖靜脈給藥是最合適的途徑，但仍要進一步研究其不同用藥途徑的安全性、實用性以及獲益/風險。

2.2 瑞馬唑侖的給藥劑量瑞馬唑侖建議配制成1 mg/mL 溶液后使用注射器泵給藥，推薦初始劑量為12 mg/（kg·h）用于誘導，隨后以1 mg/（kg·h）用于維持全身麻醉，可根據(jù)患者的年齡和病情適當調(diào)整給藥速率以保持適當?shù)穆樽砩疃龋ㄗh不超過2 mg/（kg·h）［15］。健康中國志愿者全麻中，給予瑞馬唑侖0.2 mg/（kg·min）誘導、1 mg/（kg·h）維持可以達到滿意的鎮(zhèn)靜效果，考慮到安全性和有效性，短期手術或診斷性鎮(zhèn)靜時，推薦瑞馬唑侖單劑量為0.075～0.3 mg/kg［16］。在瑞馬唑侖用于老年人的全麻誘導方面，也有相應的劑量探索和研究，通過不同劑量組的對比，更推薦0.3 mg/kg的單次推注劑量，其誘導速度較快，安全性較高，不良反應少且對血流動力學影響小，且瑞馬唑侖的拔管時間不隨累積劑量或手術時間的增加而增加［17-18］。葉沖沖等［19］在一項研究中發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖以0.3 mg/（kg·h）劑量應用于ICU 機械通氣患者中的鎮(zhèn)靜效果滿意，且對血流動力學影響小、安全性好。合理的給藥劑量對保證患者的安全和有效滿足臨床各場景鎮(zhèn)靜需要都具有重要的意義，由于臨床用藥時往往多種藥物聯(lián)合使用，尤其全麻手術時鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、肌松藥等的聯(lián)合使用，還應該考慮到藥物的協(xié)同作用等問題，所以還需要進一步探索不同給藥劑量以及不同聯(lián)合用藥方案的安全性、有效性和實用性，不斷優(yōu)化用藥以期最大程度的減少不良事件的發(fā)生。

3 瑞馬唑侖對器官功能的影響

在一項研究中，F(xiàn)REYER 等［20］對比了瑞馬唑侖持續(xù)暴露組和未處理的對照組對肝細胞代謝和CES1 表達的影響，結(jié)果表明連續(xù)接觸臨床相關濃度的瑞馬唑侖5 d 內(nèi)代謝穩(wěn)定。此外，沒有證據(jù)表明瑞馬唑侖暴露對體外培養(yǎng)的人原代肝細胞的完整性和代謝活性有有害影響。在兩項研究瑞馬唑侖在肝和腎受損傷患者中的藥代動力學特性和安全性的獨立實驗中，通過匹配健康受試者作為比較，瑞馬唑侖無相關的肝腎功能損害，不良事件的總發(fā)生率較低且較輕微，瑞馬唑侖在研究的劑量范圍（Cmax10 mg）內(nèi)具有可預測的藥代動力學特性，且在肝臟或腎臟受損的受試者中不需要調(diào)整劑量［9］。在最近SHI 等［21］的一項小鼠試驗中，發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖能有效改善小鼠腦缺血/再灌注損傷后的神經(jīng)功能障礙，降低腦梗死體積，減輕皮層神經(jīng)元損傷。提示瑞馬唑侖可通過抑制炎癥因子的表達和釋放來抑制焦亡，對腦缺血再灌注損傷起到保護作用。瑞馬唑侖可能是缺血性腦卒中患者理想的麻醉藥物之一。

4 瑞馬唑侖對血流動力學的影響

在現(xiàn)有的常用鎮(zhèn)靜藥中，丙泊酚具有起效快恢復快基本無蓄積的特點，但其對血流動力學影響較大、丙泊酚輸注綜合征等缺點也比較明顯。而瑞馬唑侖則有其優(yōu)勢，在一項Ⅰ期單劑量遞增研究中，對多達10 個隊列的健康受試者進行單次1 min 靜脈輸注瑞馬唑侖、咪達唑侖或安慰劑，結(jié)果顯示瑞馬唑侖在所有劑量（0.01～0.35 mg/kg）組中均具有良好的耐受性，且無嚴重不良事件的報道；盡管瑞馬唑侖服藥后2 min 心率增加，但生命體征始終保持平穩(wěn)，沒有低血壓或高血壓的報道［22］。在一項關于接受二尖瓣置換/主動脈置換/雙瓣置換手術患者的試驗中，主要觀察了血流動力學參數(shù)的波動（最大或最小心率與基線的差異，ΔHR；最大或最小平均動脈壓與基線的差異，ΔMAP），結(jié)果表明瑞馬唑侖組的MAP 顯著低于異丙酚組，且低血壓的發(fā)生率和升壓藥的累計使用量明顯低于異丙酚組［23］。

5 瑞馬唑侖的臨床應用及研究進展

瑞馬唑侖作為一種新型鎮(zhèn)靜藥，隨著在各國的陸續(xù)上市和各國學者的接續(xù)試驗和研究開展，它的優(yōu)劣勢已有初步的發(fā)現(xiàn)，根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)和試驗研究結(jié)果，瑞馬唑侖的應用范圍可涵蓋：（1）門診檢查性操作或日間手術；（2）全麻誘導和維持；（3）ICU 患者鎮(zhèn)靜；（4）手術室外小兒鎮(zhèn)靜和麻醉。

5.1 在門診檢查性操作或日間手術的應用瑞馬唑侖在無痛診療鎮(zhèn)靜中的研究目前是個熱點，一項Ⅱa 期試驗比較了瑞馬唑侖與咪達唑侖用于上消化道內(nèi)鏡檢查的鎮(zhèn)靜效果，并探索不同劑量瑞馬唑侖的安全性和有效性。結(jié)果顯示，瑞馬唑侖3 個劑量組（0.10、0.15、0.20 mg/kg）的鎮(zhèn)靜有效率分別為32%、56%和64%，咪達唑侖組（0.075 mg/kg）鎮(zhèn)靜有效率為44%。瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜起效時間明顯快于咪達唑侖，完全蘇醒時間也比咪達唑侖短，顯示了較高的安全性，且不良事件的發(fā)生率較低［24］。一項Ⅱb 臨床試驗中，患者均予以芬太尼100 μg 靜注后，再靜注瑞馬唑侖8.0、7.0、5.0 mg 或咪達唑侖2.5 mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 個劑量瑞馬唑侖均可提供足夠的鎮(zhèn)靜，與咪達唑侖組相比，瑞馬唑侖組腸鏡檢查完成率更高，且無需機械通氣的搶救措施［25］。REX 等［26-27］發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜有效率高于咪達唑侖和安慰劑；瑞馬唑侖組芬太尼使用量也少于安慰劑組和咪達唑侖組；且瑞馬唑侖組患者神經(jīng)精神功能恢復更快，出院時間更早。PASTIS等［28］在研究中也發(fā)現(xiàn)，在纖維支氣管鏡檢查中相較于咪達唑侖和安慰劑，瑞馬唑侖起效更快、持續(xù)時間短、患者蘇醒更迅速。肖倩［29］發(fā)現(xiàn)，苯磺酸瑞馬唑侖用于無痛人流的麻醉安全有效，無注射痛，對循環(huán)、呼吸影響小，且不良反應發(fā)生率明顯低于丙泊酚。趙芹等［30］發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖和右美托嘧啶均可為宮腔鏡手術提供有效的鎮(zhèn)靜，且瑞馬唑侖用于宮腔鏡的安全性及效率優(yōu)于右美托咪定。鄭敏等［31］的研究表明，與異丙酚相比，苯磺酸瑞馬唑侖用于宮腔鏡手術，術中生命體征更加平穩(wěn)，能夠提高麻醉效果并促進術后恢復，緩解術后疼痛并降低不良反應。以上表明，瑞馬唑侖可安全應用于門診檢查性操作或日間手術的程序性鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜效果良好，不良反應少，且有可能顯著減少程序鎮(zhèn)靜監(jiān)測工作人員的工作量，并促進和增加臨床實踐中的吞吐量。

5.2 在全麻誘導和維持中的應用DOI 等［32］通過研究發(fā)現(xiàn)，與丙泊酚2.0～2.5 mg/kg 相比，瑞馬唑侖6、12 mg/（kg·h）予以麻醉誘導具有良好的鎮(zhèn)靜效果，鎮(zhèn)靜有效率為100%。丙泊酚組患者意識消失時間短于瑞馬唑侖組，丙泊酚組拔管時間也相對短于瑞馬唑侖組，但丙泊酚組低血壓發(fā)生率遠高于瑞馬唑侖組，且需要使用升壓藥的幾率更大；丙泊酚的注射痛也更明顯（18.7%），瑞馬唑侖則無注射痛報道。在另一項研究高危（ASAⅢ類）外科患者中瑞馬唑侖誘導和維持的安全性和有效性的試驗中，DOI 等［33］也再次證實了瑞馬唑侖具有良好安全性，沒有劑量依賴性的血壓下降，兩種誘導方案［6 和12 mg/（kg·h）］均對血流動力學影響較小，具有同樣良好的安全性。而基于瑞馬唑侖對血流動力學影響較小，Nakanishi 和其團隊［34］評估了瑞馬唑侖用于老年重度主動脈狹窄患者麻醉誘導的可行性和血流動力學效應。其對20 例行經(jīng)導管主動脈瓣置換術（TAVR）或外科主動脈瓣置換術（SAVR）的老年重度主動脈狹窄患者進行了分析，患者靜脈滴注瑞馬唑侖6 mg/（kg·h），同時給予瑞芬太尼0.25 μg/（kg·min），在開始注射瑞馬唑侖后80（69，86）s，患者意識喪失；平均動脈壓在意識喪失后逐漸下降，氣管插管后立即恢復；腦電雙譜指數(shù)逐漸下降，在失去意識后120 s 達到＜60；麻醉誘導過程中沒有意識，也沒有觀察到嚴重不良事件，如嚴重心動過緩（＜40 次/min）、危及生命的心律失常、心肌缺血或過敏反應。該研究表明瑞馬唑侖可作為老年主動脈重度狹窄患者的誘導藥物且血流動力學穩(wěn)定，而瑞馬唑侖與依托咪酯、異丙酚、咪達唑侖等其他誘導藥物在此類危重患者中的比較還需要進一步的研究。瑞馬唑侖用于手術的全麻誘導和維持是安全有效的，且血流動力學相對穩(wěn)定，不良反應較少，或可作為異丙酚的更好的替代物。目前還需要進行更多的研究來擴大樣本量，以更好地評估瑞馬唑侖在全麻中應用時患者的獲益/風險。

5.3 在ICU 患者鎮(zhèn)靜的應用瑞馬唑侖起效快、停藥后恢復迅速，不良反應發(fā)生率低，劑量-效應可預測，對血流動力學影響相對輕微，長時間應用無蓄積［35］且對呼吸、循環(huán)抑制小，代謝方式不依賴肝腎功能，抗焦慮且有拮抗劑等特點，為瑞馬唑侖成為ICU 鎮(zhèn)靜藥，提供了理論上的可行性［36］。葉沖沖等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖應用于ICU 機械通氣患者中的鎮(zhèn)靜效果滿意，且對血流動力學影響小、安全性好，以0.3 mg/（kg·h）劑量最佳。在最近的一篇報道中，LIU 等［37］正在進行一項評估瑞馬唑侖用于ICU 機械通氣下ERAS 患者鎮(zhèn)靜的有效性和安全性的研究，相關數(shù)據(jù)和結(jié)果將會在2022年6月之后予以公布。當前ICU 患者鎮(zhèn)靜的常用藥物有咪達唑侖、異丙酚、右美托咪定等，雖然它們是有效的，但由于它們都有著各自的缺點，都不具有首選優(yōu)勢。目前瑞馬唑侖在ICU 中的應用研究較少，但筆者認為其在ICU 鎮(zhèn)靜方面應用前景廣闊，有潛力成為ICU 鎮(zhèn)靜的首選鎮(zhèn)靜藥。

5.4 手術室外小兒鎮(zhèn)靜和麻醉隨著現(xiàn)代舒適化醫(yī)療的發(fā)展，兒童鎮(zhèn)靜的需求也越來越大［38-39］，右美托咪定在目前的研究中被認為是有其優(yōu)勢的，因為右美托咪定具有與其他藥物相同的鎮(zhèn)靜質(zhì)量，而呼吸抑制事件較少，但同時鎮(zhèn)靜起效慢和恢復時間長又是右美托咪定用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜（如MRI）的局限性［40］。兒童鎮(zhèn)靜相關的大多數(shù)并發(fā)癥是由于呼吸抑制或氣道阻塞導致的低氧血癥，隨著瑞馬唑侖在健康成人患者中應用的有效性和安全性的測試和研究并得到了一定程度的證實，在兒科方面的進一步檢測和研究是合理的［41］。楊?？鄣龋?2］研究發(fā)現(xiàn)，與右美托咪定相比，瑞馬唑侖的患兒入睡時間、蘇醒時間明顯縮短，鎮(zhèn)靜成功率100%；檢查過程中SpO2、HR、R 均平穩(wěn)；未見嚴重不良反應。結(jié)果表明與右美托咪啶2 μg/kg 滴鼻相比，瑞馬唑侖0.3 mg/kg 靜脈注射能提供良好的鎮(zhèn)靜效果，且蘇醒迅速，可滿足嬰幼兒心臟超聲檢查的鎮(zhèn)靜需要；但筆者認為該研究中給藥方式上右美托咪定的滴鼻比瑞馬唑侖的靜脈注射要有優(yōu)勢，因為臨床上給小兒靜脈注射相對是有困難的。此外，考慮到兒童的發(fā)育問題，了解瑞馬唑侖對兒童成長發(fā)育的潛在影響也是至關重要的，還應該有相關的跟蹤和研究分析。

5.5 瑞馬唑侖的特效拮抗藥瑞馬唑侖對比其他靜脈內(nèi)鎮(zhèn)靜藥（如丙泊酚）的優(yōu)勢還有，苯二氮卓類拮抗劑氟馬西尼可以在發(fā)生不良事件時逆轉(zhuǎn)瑞馬唑侖的作用，這將大大提高了瑞馬唑侖作為鎮(zhèn)靜藥的用藥安全，也可進一步縮短恢復時間。但是氟馬西尼本身是一種脂類藥物，半衰期和作用持續(xù)時間短，因此需要注意拮抗后再次鎮(zhèn)靜的事件發(fā)生，或許可以通過多次給予氟馬西尼來避免［43-44］。

5.6 不良反應或不良事件在目前的研究和試驗中，瑞馬唑侖的一些優(yōu)勢已有初步顯現(xiàn)。但在其研究試驗或臨床應用過程中，也有一些藥物不良反應或者其他相關不良事件的報道，如頭痛、嗜睡和缺氧［22］，QTc 間隔延長［32］。但最近又有相關研究證明瑞馬唑侖不會延長心臟復極［45］。也有一例瑞馬唑侖過敏的報道［46］；一例心臟手術中瑞馬唑侖麻醉誘導過程中出現(xiàn)意外心動過速和高血壓的報告［47］。最近一篇來自日本的報道［48］中，報道了3 例瑞馬唑侖在全麻中難以使患者完全喪失意識改用異丙酚提供足夠鎮(zhèn)靜的病例，其中兩例是患者術前服用有苯二氮類藥物、一例是中國人；這提示當術前服用苯二氮類藥物或不同種族的患者在瑞馬唑侖麻醉期間觀察到高BIS 值或肢體運動時，改用其他鎮(zhèn)靜劑可能更安全。有前瞻性研究評估了與異丙酚鎮(zhèn)靜相比，苯磺酸瑞馬唑侖是否能降低心臟手術后患者譫妄的發(fā)生率。在這項初步的隨機對照臨床研究［49］中，在接受心臟手術的患者中，與異丙酚相比，使用苯磺酸瑞馬唑侖可以降低譫妄的發(fā)生率。楊婉等［50］研究發(fā)現(xiàn)甲苯磺酸瑞馬唑侖可安全應用于老年患者無痛胃腸鏡診療，也提示可預防術后認知功能障礙。瑞馬唑侖在減少神經(jīng)外科手術患者以及老年患者術后譫妄和認知功能障礙方面是否有其優(yōu)勢還需進一步探索，這或?qū)⒊蔀橐院笱芯糠较颉?/p>

6 小結(jié)與展望

隨著舒適化醫(yī)療的發(fā)展、內(nèi)科治療的外科化以及外科醫(yī)生的“野心”越來越大，需要麻醉管理的領域也越來越寬，患者年齡范圍也越來越大，危重患者也越來越多，麻醉學發(fā)展成為麻醉及圍術期醫(yī)學科已成為了必然要求。這意味著對麻醉藥物的要求也在提高，主流的鎮(zhèn)靜藥物異丙酚、咪達唑侖、依托咪酯、氯胺酮、右美托咪定等盡管有效，但仍不理想。瑞馬唑侖的出現(xiàn)又把目光拉回到苯二氮類鎮(zhèn)靜藥，瑞馬唑侖是一種新型的超短效苯二氮類鎮(zhèn)靜藥，具有起效快、恢復迅速、代謝幾乎不受肝腎功能的影響、心肺抑制較小以及有拮抗藥物等特性，其在程序性鎮(zhèn)靜、門診檢查和全麻誘導與維持等方面的優(yōu)勢和應用前景也是初有體現(xiàn)，有可能顯著減少程序鎮(zhèn)靜監(jiān)測工作人員的工作量，并促進和增加臨床實踐中的吞吐量；此外，瑞馬唑侖對血流動力學影響較小且長時間應用無蓄積，適用于老年人以及危重患者，在ICU 的應用前景廣闊，或有潛力成為臨床首選鎮(zhèn)靜藥。而瑞馬唑侖投入臨床應用時間較短，是否在減少術后譫妄和認知功能障礙方面有優(yōu)勢，在特殊患者（妊娠期患者、小兒、肥胖、抑郁癥）中的應用是否有優(yōu)勢，還需要進一步研究；此外，麻醉蘇醒期并發(fā)癥的發(fā)生如蘇醒延遲、躁動、低氧血癥、術后高（低）血壓、術后惡心嘔吐等也值得關注，因為這對術后快速恢復有重要意義?？傊?，瑞馬唑侖的應用前景廣闊，但仍需要大量大數(shù)據(jù)樣本和高質(zhì)量的臨床試驗來挖掘其潛在的優(yōu)劣勢以及不斷優(yōu)化用藥以期最大程度的減少不良事件的發(fā)生。