全面應(yīng)對耐多藥結(jié)核病的挑戰(zhàn)
——問題、困惑、行動和希望

劉志輝 鐘球

1廣州市胸科醫(yī)院（廣州 510095）；2廣東省結(jié)核病控制中心（廣州 510630）

2020年全球結(jié)核病報告指出［1］，2019年全球結(jié)核病人數(shù)約1 000 萬（890～1 100）、發(fā)生率130/10 萬，因結(jié)核死亡人數(shù)約140 萬（其中約21 萬為結(jié)核/艾滋雙重感染患者），全球結(jié)核病流行形勢嚴(yán)峻，位居單因感染性疾病死亡原因之首，為全球重大公共衛(wèi)生問題。其中，耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）更為2035年WHO 全球終止結(jié)核病目標(biāo)的重大挑戰(zhàn)：估計2019年全球MDR-TB 病例36 萬、實際發(fā)現(xiàn)病例不足20 萬、成功治療率不足60%［1］（真正治愈的比例不清楚［2］）；同時也有文獻報道：因為現(xiàn)癥MDR-TB 患者的傳播，使約1 900 萬人（約占全球人口總數(shù)的0.3%）處于耐多藥結(jié)核分枝桿菌潛伏感染之中［3］。從中能夠看到：無論是MDR-TB 病例的及時發(fā)現(xiàn)，還是MDR-TB 病例的有效治療，抑或是阻止MDR-TB 的傳播流行，目前人們的工作還遠不到位。我國作為在30 個結(jié)核病和30 個耐多藥高負擔(dān)國家中均位列第二的發(fā)展中人口大國，形勢則更為嚴(yán)峻、任務(wù)則更為艱巨［4］。YANG 等［5］研究顯示：在結(jié)核病患者中約5%罹患MDR-TB、約30%為近期感染所致，逾70%的MDR-TB 患者傳播了耐多藥結(jié)核分枝桿菌。對于耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB，世界在深度聚焦、我國在砥礪前行，人類究竟應(yīng)該如何有效應(yīng)對MDR-TB 的巨大挑戰(zhàn)？在此粗談筆者的思索與淺見。

1 MDR-TB 控制進展概述

MDR-TB 是指結(jié)核病患者其病原菌同時對利福平、異煙肼兩種一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。鑒于利福平在抗結(jié)核治療中的核心作用，目前也將對利福平耐藥而對異煙肼敏感的利福平耐藥結(jié)核?。╮efapampicin resistant tuberculosis，RR-TB）與MDR-TB 歸屬同一大類［1，6］。在MDR-TB 中還有兩種特別的形式［7］：一是對任何氟喹諾酮類藥物耐藥的前廣泛耐藥結(jié)核病（pre-extensive drug resistance-tuberculosis，pre-XDR-TB）；二是在pre-XDRTB 基礎(chǔ)上至少對貝達喹啉或利奈唑胺兩種藥物中的1 種耐藥的廣泛耐藥結(jié)核病（extensive drug resistance-tuberculosis ，XDR-TB），值得一提的是此定義已有3 次變更。2006年3月首次提出并定義為同時至少對當(dāng)時6 種主要二線抗結(jié)核藥物（包括氨基糖苷類、多肽、氟喹諾酮類、硫酰胺類、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸）中的3 種耐藥，半年之后的2006年10月即修訂為至少對氟喹諾酮類藥物的1 種以及對鏈霉素、阿米卡星2 種注射劑中的1 種耐藥，第三次則為2020年修訂。從MDR-TB 分類的復(fù)雜多樣和概念的不斷變遷中，人們即可初步地領(lǐng)略到其征服之旅中將會遭遇的各種艱難困苦，所幸的是人類以罕有的堅韌鑄就了當(dāng)今的輝煌，并照亮了快速前行的路。

準(zhǔn)確、及時診斷是有效應(yīng)對MDR-TB 挑戰(zhàn)的第一步。對于MDR-TB 的診斷，目前主要依靠結(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性測定（drug susceptibility testing，DST）技術(shù)，比例法、絕對濃度法、快速儀器培養(yǎng)法等為主要方法［8］，但包括病原菌分離培養(yǎng)、鑒定在內(nèi)其檢測報告時間需以月計，嚴(yán)重影響臨床診療。ZHANG 等［9］發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥基因katG 以來，已經(jīng)找到包括利福平耐藥基因rpoB在內(nèi)的40 余個結(jié)核分枝桿菌抗結(jié)核藥物的耐藥基因［10］，也創(chuàng)建了基于實時熒光定量PCR 技術(shù)、等溫（恒溫）擴增技術(shù)、探針-反向雜交技術(shù)、探針-熔解曲線技術(shù)、基因測序技術(shù)、全基因組測序技術(shù)（Whole-genomese-quencing，WGS）等各種結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測方法［11-13］。目前真正走入臨床應(yīng)用的當(dāng)屬Xpert MTB/RIF 系列方法對rpoB基因的檢測，它既可對有無結(jié)核分枝桿菌進行檢測也可對其利福平耐藥性予以準(zhǔn)確判定，并且在數(shù)小時之內(nèi)可以得到檢測結(jié)果［14］。這些檢測方法在臨床診療、結(jié)核病耐藥性監(jiān)測［15］中的應(yīng)用，僅發(fā)現(xiàn)了約50%的MDR-TB 病例［1］。其可能的原因是這些測檢方法有著較高的設(shè)施、設(shè)備與專業(yè)技術(shù)要求，加上患者方面社會、經(jīng)濟等因素的原因［16］，使其應(yīng)用可及性受限，以致相當(dāng)部分MDR-TB 病例未被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)病例也多有診斷延誤。這將對MDR-TB 患者的治療和MDR-TB 在人群中的傳播產(chǎn)生極為重要的影響［17］。

第二個問題是如何對MDR-TB 患者進行徹底治療，這將高度依賴于有效抗結(jié)核藥物的穩(wěn)定、持續(xù)供應(yīng)。在50年來只有貝達喹啉和德拉馬尼兩種抗結(jié)核新藥進入臨床應(yīng)用［18］的困境之下，人們在不到20 種抗結(jié)核藥物的選擇中對其治療方案進行了艱辛的探索，目前已大致形成療程長達18～20 個月的長程方案、9～12 個月標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案和9～12 個月含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案等3 大類。其總體成功治療率約為50%，對XDR-TB 則僅約30%［19-20］，其中含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案因其療效高、治療依從性好、副作用較少而被人們所看好［21］，但存在藥物供應(yīng)與治療費用問題。在抗結(jié)核化療期間，結(jié)核病患者全程規(guī)律服藥是治療成功的關(guān)鍵，規(guī)范患者及其密切接觸者行為則是限制傳播、減少流行的有效之策，這均有賴于科學(xué)而嚴(yán)格的治療管理，對于療程長、藥物副反應(yīng)多的MDR-TB 患者更為如此［22-23］。通過30余年直接面視下短程化療（directly observed treatment short course，DOTS）的長久實現(xiàn)，目前人們對其意義內(nèi)核已經(jīng)有了深刻的理解，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字化技術(shù)等智能工具（如微信、視頻等）等技術(shù)亦已滲入其中，正在不斷提高結(jié)核病患者的治療管理水平，對于MDR-TB 患者則將更為有益［24］。

傳染病的成功控制除了需要技術(shù)強力支撐之外，防控策略往往是決定因素。目前抗擊COVID-19 大流行的世界局勢深刻說明了這一點。就耐藥結(jié)核病控制，WHO 于2006年首次發(fā)布了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》，并在2008年和2011年對其進行了兩次修訂，同時在2014年給出了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》，它們從患者發(fā)現(xiàn)策略、實驗室工作、治療策略、療效評估、不良反應(yīng)監(jiān)測與處理、治療可及性與依從性、接觸者管理、登記報告系統(tǒng)、以患者為中心的社會支持與人文關(guān)懷等方面全方位謀劃了可供實施的防控策略并規(guī)范了人們應(yīng)該遵循的技術(shù)指南。2020年6月WHO 發(fā)布的《最新的結(jié)核病整合指南之模塊4：耐藥結(jié)核病治療》，包括了從暴露到感染、到發(fā)展為活動性疾病直至患者被醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)、轉(zhuǎn)診并予治療的全過程，是應(yīng)對耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB 挑戰(zhàn)的最新科學(xué)總結(jié)，必須融會貫通、轉(zhuǎn)化于行并持續(xù)改進。在2022年第27 屆世界防治結(jié)核病日到來之際，NTOUMI 等人在柳葉刀·傳染病雜志發(fā)表述評［25］，提出“aligning COVID-19 and tuberculosis innovations to save lives and to end tuberculosis”的觀點，強調(diào)借鑒、鞏固和優(yōu)化COVID-19 控制中的創(chuàng)新理念，在優(yōu)先衛(wèi)生服務(wù)、健康服務(wù)協(xié)調(diào)以及加強科技創(chuàng)新等領(lǐng)域提出了要求更高、舉措更細的科學(xué)實踐指引［26］。

人們對有效控制MDR-TB 流行的上述努力，固然成績顯著、前景向好，但其效果均不可能如抗結(jié)核新疫苗、新藥物的問世與應(yīng)用來得直接、簡便、快速、高效和徹底。然而非常遺憾的是，人們對此雖然一直不遺余力且有相當(dāng)水平的進展，但至今也未見可應(yīng)用于實踐層面的杰作［27-28］，不過我們堅信驚喜即在不遠的將來，在此不再贅述。

2 MDR-TB 控制面臨的問題與困惑

WHO 終結(jié)結(jié)核病策略的目標(biāo)是：以2015年為基線，2035年結(jié)核病死亡率降低95%、結(jié)核病發(fā)病率降低90%（發(fā)病率低于10/10 萬），2020年以后無因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出的家庭。我們暫且不論人們早已認識到的降低結(jié)核病總體死亡率和發(fā)病率目標(biāo)的巨大難度，單說因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出的家庭不應(yīng)再有這一目標(biāo)［29］，目前仍未實現(xiàn)，其中發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高、治愈率低的MDR-TB 當(dāng)為罪魁禍?zhǔn)?，而令人們在生活和工作中面臨太多問題，在思維和決策中存在許多困惑。

從MDR-TB 患者方面看，由于結(jié)核歷來與貧窮相聯(lián)系，他們中的絕大多數(shù)至少要面對以下重大問題［16，22，30-31］：（1）抗結(jié)核化療高達數(shù)萬乃至數(shù)十萬之巨的昂貴診療費用，時以年計的治療期間幾乎不能正常工作的經(jīng)濟收入損失，使患者面臨非同尋常的經(jīng)濟壓力；（2）副作用并非少見的數(shù)種藥物聯(lián)用、時以年計的治療療程，極大增加了患者的治療痛苦，更有可能大為降低全程、規(guī)律治療的依從性；（3）過往“十癆九死”的人類社會深刻記憶，將使患者受到各種形式的社會排斥甚至家庭與社會的分離，形成社會歧視；（4）由經(jīng)濟崩潰、疾病痛苦、社會歧視等引發(fā)的各種心理問題；（5）超過40%的療效不佳患者還須長期忍受日益加重的器質(zhì)性損害所造成的折磨，甚或時刻面臨著死亡的威脅。凡此種種，MDR-TB 患者必將遭受經(jīng)濟壓力、長期治療、疾病痛苦、社會歧視、心理損害等多重折磨，社會支持與人文關(guān)懷不可或缺。

從MDR-TB 控制技術(shù)與政策方面看，問題與困惑則更加繁雜，需要全面出擊、重點突破。首先，準(zhǔn)確、快速、簡便的結(jié)核分枝桿菌耐藥表型測定方法缺乏，而快速的分子診斷方法也僅限于對利福平的篩選，很難及時、精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床診療，對于減少MDR-TB 患者存量、降低MDR-TB 傳播增量大為不利［32］。其次，抗結(jié)核新藥研發(fā)遲滯，含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案的廣泛應(yīng)用已使貝達喹啉耐藥在臨床上并非少見，MDR-TB 治療是否會陷入“缺醫(yī)少藥”的泥潭［22，33］？再次，盡管有政府承諾和技術(shù)上的進步，但資金支持和政治關(guān)注還遠未到位［34］，以患者為中心的理念、全社會參與或行動的意識亦遠未深入人心并很好的見之于行動［35］，我國則還存在政策的一致性與連貫性、醫(yī)防合作中的有效協(xié)調(diào)等問題［36］。未提及的問題還有很多，它們均為有效控制MDR-TB 進程中的巨大障礙。

從結(jié)核病科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新方面看，分別以“tuberculosis AND年份”“tuberculosis AND China AND年份”、“MDR-TB AND年份”和“MDR-TB AND China AND年份”為檢測策略，粗略統(tǒng)計了2017-2021年P(guān)UBMED 收錄的全球與我國對結(jié)核與耐多藥結(jié)核研究所刊發(fā)的文獻數(shù)量，全球與我國的文獻篇數(shù)分別為54 087 篇、5 937 篇和7 862 篇、868 篇，充分說明了人們對結(jié)核病科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新所做的努力。但是，政府投入多、科技轉(zhuǎn)化少、經(jīng)濟效益低的國家科技創(chuàng)新總體狀況，研究論文多、學(xué)術(shù)專著多、成果轉(zhuǎn)化少的結(jié)核病研究狀況［37］，唯論文尤其是SCI 論文是尊、唯課題和經(jīng)費而研究的價值取向，以“貌”取人、以“洋”度能的科技項目評審潛意識，值得深思、必須正視。我們不反對高深層次的基礎(chǔ)研究，也希望有專業(yè)意義深遠、足以引領(lǐng)世界水平的中國成果橫空出世，并由此對外展示中國水平。不過，目前更加值得期待的應(yīng)該是：以我國結(jié)核病臨床與控制中亟待解決的實際問題為導(dǎo)向，加強結(jié)核病基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究與轉(zhuǎn)化研究，并由此解決中國問題和引領(lǐng)世界發(fā)展。

3 總結(jié)——行動與希望

MDR-TB 由藥物耐藥性產(chǎn)生，其威脅因新藥開發(fā)幾近缺如而引發(fā)，因此解決問題最為直接的途徑是加速抗結(jié)核新藥研制并在臨床得以合理應(yīng)用，目前人們正在全力行動［38］。但在新藥尚未成功研制之前，決不能坐以待斃，而應(yīng)當(dāng)主動出擊、出奇制勝以解除MDR-TB 對人類的困擾。WHO 給出的改善結(jié)核病診療與控制實施性研究的近階段重點是［39］：（1）提高結(jié)核病服務(wù)的可及性、篩查與診斷；（2）建立所有結(jié)核病防治服務(wù)提供者之間可持續(xù)的協(xié)作關(guān)系；（3）艾滋病（HIV）感染者和艾滋病人中結(jié)核病預(yù)防和治療；（4）藥物敏感和耐多藥/廣泛耐多藥結(jié)核病治療：最佳的服務(wù)獲得、提供與社區(qū)參與；（5）實施性研究能力建設(shè)。這些工作雖為結(jié)核病防控總體而立，但于MDR-TB 控制則更有針對性，人們必須為之努力。發(fā)展新冠抗疫創(chuàng)新成果以挽救生命和終結(jié)結(jié)核病為剛剛過去的第27 屆世界防治結(jié)核病日的活動主題，具體提出了加強診斷篩查、改善供應(yīng)鏈、發(fā)展和創(chuàng)新社區(qū)服務(wù)模式、改進數(shù)據(jù)管理、通過政治支持和宣傳增加財政資源等26 項行動框架［26］。目前，我國已著手啟動“耐藥結(jié)核病防治攻堅行動”，系統(tǒng)梳理我國耐藥結(jié)核病存在的問題，爭取出臺“耐藥結(jié)核病防治攻堅行動（2022-2025年）”。各省、地（市）和縣（區(qū)）積極著手準(zhǔn)備落實攻堅行動，加大耐藥投入力度，解決耐藥防治的卡脖子環(huán)節(jié)，積極開展耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)、診斷和治療管理工作，切實解決我國耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治療率低及患者經(jīng)濟負擔(dān)重的問題。

總之，人們當(dāng)在其中找準(zhǔn)自己能夠有所作為的合適位置，并在任重道遠的MDR-TB 控制征程中發(fā)揮所長、盡己之責(zé)，鏟除MDR-TB 這一孽障直至創(chuàng)建一個沒有結(jié)核病的世界自當(dāng)為期不遠。