納米技術(shù)在疼痛治療中的應(yīng)用進(jìn)展

欒孟曉 欒永

1清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院（北京 100083）；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（遼寧大連 116011）

疼痛是一種不愉快、多層面的感覺和情感體驗(yàn)，與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)，涉及身體、情感和社會(huì)心理等因素，也是最常見的就診原因之一。全球范圍內(nèi)，約五分之一的患者經(jīng)歷過疼痛，其中大約一半屬于慢性疼痛［1］。慢性疼痛可能導(dǎo)致患者焦慮、抑郁、睡眠障礙。疼痛不僅會(huì)對個(gè)人的身體和精神造成損害，還會(huì)增加社會(huì)的財(cái)政負(fù)擔(dān)，這一影響將隨著人口老齡化的進(jìn)展而加劇。疼痛的生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，它是一種主觀感受，不同的人對疼痛的感覺和嚴(yán)重程度都不相同，因此較難評估和治療。與疼痛的廣泛性和危害性形成鮮明對比的是，目前的疼痛治療手段相對有限。在原發(fā)性疼痛的患者中，近半數(shù)的患者感到治療后疼痛緩解效果不佳，且許多止痛藥具有明顯的毒副作用，如肝損傷、呼吸抑制和成癮等［2］。因此，研發(fā)針對特定靶點(diǎn)的新療法，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物療效，減少劑量和毒性具有重要的臨床意義和社會(huì)效益。

納米技術(shù)在過去幾年里雖然有過一些嘗試，但尚未在疼痛治療領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，不過隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，納米醫(yī)學(xué)技術(shù)有望在疼痛治療中發(fā)揮重要作用。新型納米材料可以作為藥物載體，靶向作用于特定的組織、細(xì)胞以及對刺激敏感的細(xì)胞器；也可以制成納米元件，用于檢測疼痛介質(zhì)來源。納米顆粒藥物載體可以減小鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，延長鎮(zhèn)痛的時(shí)間，提高治療效果。

1 已有的疼痛治療手段及治療的新靶點(diǎn)

對慢性疼痛的治療通常從低風(fēng)險(xiǎn)、非阿片類鎮(zhèn)痛藥開始，如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和輔助藥物（如抗抑郁藥、抗驚厥藥和皮質(zhì)類固醇）等［3］。當(dāng)傷害性癥狀加重或非阿片類鎮(zhèn)痛方案效果不理想時(shí)，通常采用阿片類藥物。阿片類藥物是治療非神經(jīng)病理性疼痛最有效的止痛藥。雖然阿片類藥物能有效緩解急性疼痛，但長期使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。當(dāng)其它藥物不能緩解疼痛或避免副作用時(shí)，可使用神經(jīng)阻滯治療慢性疼痛，包括硬膜外和周圍神經(jīng)阻滯。局部麻醉藥、類固醇類和神經(jīng)毒素是較常用的神經(jīng)阻滯用藥。經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（TENS）是一種非藥理學(xué)的鎮(zhèn)痛方法，其機(jī)制是通過施加溫和電流以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生內(nèi)源性抑制［4］。

最近的研究針對新的疼痛靶點(diǎn)展開，包括對離子通道、疼痛受體和炎癥介質(zhì)的特異性靶向作用等。如電壓門控鈉離子通道、神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體［5］、核內(nèi)體［6］、嘌呤能P2X 受體通道和血管緊張素Ⅱ受體等［7］。

2 納米技術(shù)在疼痛治療中的應(yīng)用

納米醫(yī)學(xué)旨在應(yīng)用納米技術(shù)提高藥物的療效和安全性，如將裸藥物封裝在生物相容性納米載體中，如納米顆粒、脂質(zhì)體、膠束和樹狀大分子。納米微粒給藥系統(tǒng)（NDDSs）的設(shè)計(jì)參數(shù)包括尺寸、形狀、表面電荷和載藥量等，可優(yōu)化這些參數(shù)以延長藥物循環(huán)，或針對特定組織或亞細(xì)胞器給藥；可以借助細(xì)胞穿透肽或配體將NDDS 表面功能化，從而穿越血腦屏障將治療藥物遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)；可以通過調(diào)節(jié)空間定位提高藥物療效，并減少劑量和副作用；還可以通過使用含有多種鎮(zhèn)痛劑的納米載體或靶向疼痛信號受體的小分子來增強(qiáng)藥物療效。目前，NDDSs 正逐漸應(yīng)用于全身、局部、神經(jīng)病理性以及疾病相關(guān)疼痛的治療，可降低藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)。治療用的納米顆粒也被用來檢測疼痛的來源。

2.1 用于鎮(zhèn)痛的納米微粒給藥系統(tǒng)用于鎮(zhèn)痛的納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)作為藥物載體和靶向分子可以緩解全身性、神經(jīng)病理性和炎癥相關(guān)疼痛，包括傳統(tǒng)上認(rèn)為非常危險(xiǎn)的神經(jīng)毒素，借助NDDSs也可以將其開發(fā)為新的局部麻醉候選藥物。

2.1.1 針對全身疼痛在常規(guī)疼痛治療中，藥物的釋放是不受控制的。每天分幾次服用，通常能夠達(dá)到并維持足夠的血漿濃度，但這種間歇性的給藥方式會(huì)引起血漿中藥物濃度的波動(dòng)，可能低于有效濃度或超過毒性閾值。

自20世紀(jì)90年代以來，脂質(zhì)體和聚合物納米粒子已被用于封裝阿片類藥物以延長藥物釋放（ER）并降低全身毒性。兩種ER 嗎啡NDDSs：Depodur 和Avinza 已獲得FDA 批準(zhǔn)并商業(yè)化［8］。Depodur 使用一種多泡脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，包含許多裝有藥物的非同心水室。單次硬膜外注射Depodur的鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)48 h。口服式Avinza 含有ER嗎啡膠囊，膠囊為專利微球，由可被胃腸液溶解的甲基丙烯酸銨共聚物組成。藥物溶液隨后擴(kuò)散至膠囊外，維持血漿中的藥物水平長達(dá)24 h。ER 阿片類藥物具有穩(wěn)定血漿藥物水平等優(yōu)點(diǎn)，但存在誤用和濫用，且藥物耐受性使其安全性和鎮(zhèn)痛效果等問題進(jìn)一步復(fù)雜化。因此越來越多的研究著眼于一些濫用可能性較低的治療藥物上。

腦啡肽（ENK）是一種神經(jīng)肽鎮(zhèn)痛劑，這種內(nèi)源性神經(jīng)肽優(yōu)先結(jié)合δ-阿片受體，相比于μ-阿片受體，被濫用和產(chǎn)生耐受性的可能性較小。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射LENK 角鯊烯納米顆粒比嗎啡具有更強(qiáng)的抗痛覺過敏作用，而不會(huì)引起藥物耐受。此外，使用聚集納米顆粒的微粒制劑，經(jīng)由鼻腔給藥可將LENK 角鯊烯準(zhǔn)確地遞送到大腦［9］。

為替代阿片類藥物在臨床使用，新型止痛藥物正在開發(fā)中，其靶點(diǎn)包括腎上腺素能受體、大麻素受體和5-羥色胺受體。在小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中試用含有合成大麻素CB13 的納米顆粒，口服一劑便可取得長達(dá)11 d 的鎮(zhèn)痛效果。多孔二氧化硅納米顆粒（MSN）具有雙層表面（內(nèi)部圓柱形孔和外部顆粒表面），因此非常適合全身和局部輸送，從而實(shí)現(xiàn)藥物的多級輸送。搭載了大麻素Δ9-THC 和促甲狀腺素衍生多肽ARA290 的MSN 可持續(xù)緩解全身神經(jīng)病理性疼痛。THC-MSN-ARA290納米復(fù)合物代表了一種組合傳遞系統(tǒng)，其中THC擴(kuò)散到血液循環(huán)中，而ARA290 在谷胱甘肽觸發(fā)二硫鍵斷裂時(shí)被釋放，對小鼠熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺超敏模型進(jìn)行兩次腹腔內(nèi)（IP）注射，鎮(zhèn)痛作用可維持四周時(shí)間［10］。

2.1.2 針對神經(jīng)病理性疼痛局部麻醉藥（如利多卡因和普魯卡因）廣泛用于圍手術(shù)期疼痛管理，通過阻斷特定的神經(jīng)通路發(fā)揮作用。NDDSs 可提高局部麻醉藥的鎮(zhèn)痛效果，ER 局部麻醉藥已被開發(fā)用于延長鎮(zhèn)痛效果，并可減少不良副反應(yīng)。

用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的傳統(tǒng)局麻藥制劑的作用持續(xù)時(shí)間短，單次注射后持續(xù)不超過24 h。有幾種方法將局部麻醉劑封裝在聚合物納米顆粒（如海藻酸鈉、殼聚糖和共聚物）中，從而實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的長期、穩(wěn)定、持續(xù)緩釋并增強(qiáng)麻醉效果。目前唯一獲得FDA 批準(zhǔn)的布比卡因脂質(zhì)體Exaparel 也使用多泡脂質(zhì)體遞送平臺(tái)，通過單次浸潤減輕術(shù)后疼痛，有效時(shí)長可達(dá)3 d［11］。

已有多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)證明Nav1.4 抑制劑拉莫三嗪對神經(jīng)病理性疼痛治療的有效性，但由于嚴(yán)重皮疹風(fēng)險(xiǎn)，其在神經(jīng)病理性疼痛中的臨床應(yīng)用一直受限，并且因其非選擇性分布在大腦以外的器官，藥代動(dòng)力學(xué)特征較差。借助轉(zhuǎn)鐵蛋白或乳鐵蛋白將攜帶拉莫三嗪的納米粒功能化，以增強(qiáng)血腦屏障對其的通透性，在部分坐骨神經(jīng)損傷小鼠模型中應(yīng)用，可以觀察到納米顆粒優(yōu)先分布于大腦，且在非靶器官中的積聚減少，其中乳鐵蛋白用作靶向配體的效果優(yōu)于轉(zhuǎn)鐵蛋白［12］。

局部麻醉劑被注射到低位硬膜外用以緩解分娩疼痛。硬膜外用藥的作用持續(xù)時(shí)間短，并可能產(chǎn)生副作用，如感染和神經(jīng)損傷。固體脂質(zhì)納米粒（SLN）可作為硬膜外藥物的載體，通過可控釋放可使其壽命延長一倍，并減少副作用。與游離的利多卡因相比，將利多卡因搭載于SLNs，具有更有效的感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯作用，且持續(xù)時(shí)間更長。然而，SLN 的毒性尚未得到充分驗(yàn)證。目前正在進(jìn)行的用于遞送硬膜外藥物的納米顆粒的研究，旨在減少運(yùn)動(dòng)無力和全身吸收，優(yōu)化受控釋放，并減少產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果所需的劑量［13］。

借助NDDSs 可以安全地使用原本具有毒性的鎮(zhèn)痛藥物。例如，傳統(tǒng)的局部麻醉藥是非特異性的Nav 通道阻滯劑，雖然相對罕見，但這類藥物一旦“泄漏”到心血管系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，便會(huì)導(dǎo)致危及生命的全身毒性。神經(jīng)毒素也是一種有效的特異性Nav 阻滯劑，其并發(fā)癥較之傳統(tǒng)的局部麻醉藥稍輕（如肌肉麻痹）。胍毒素、河豚毒素（TTX）和虎耳草毒素（STX）都是Nav 阻滯劑，與其他局部麻醉劑聯(lián)合使用時(shí)可協(xié)同延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，這些神經(jīng)毒素的臨床應(yīng)用因其全身毒性而受限。一種避免這種毒性的方法是緩慢釋放治療劑量。將TTX 與聚（三醇二羧酸）-co-PEG（TDP）結(jié)合，可在大鼠坐骨神經(jīng)中實(shí)現(xiàn)數(shù)小時(shí)到3 d 的神經(jīng)阻滯，具體取決于劑量。TTX 的釋放可通過調(diào)節(jié)TDP 聚合物的親水性來調(diào)節(jié)［14］。

2.1.3 針對慢性疼痛非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚在低劑量使用時(shí)通常是安全的，但長期使用會(huì)對胃和肝臟產(chǎn)生副作用。乳薊提取物水飛薊素由于其抗氧化、抗炎和抗纖維化作用而顯示出保肝特性。水飛薊素納米顆粒通過納米沉淀法捕獲對乙酰氨基酚，且經(jīng)腹腔注射后，機(jī)體可合成谷胱甘肽以對抗肝損傷。在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性動(dòng)物模型中，即使在確定肝壞死后給藥，也沒有出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)對象死亡的現(xiàn)象。類似的基于NDDS 的方法可以減少長期使用NSAIDs 治療慢性疼痛的副作用。

骨關(guān)節(jié)炎是一種以慢性疼痛為特征的軟骨和骨骼疾病。大多數(shù)骨關(guān)節(jié)炎藥物旨在緩解這種疼痛。骨關(guān)節(jié)炎通常采用非甾體抗炎藥、環(huán)氧酶-2抑制劑或MAPK 抑制藥物等實(shí)驗(yàn)療法進(jìn)行治療。使用表面帶有正電荷的納米載體（直徑＜40 nm），例如膠束和樹枝狀大分子，可以將這些藥物靶向輸送至軟骨基質(zhì)和軟骨下骨組織。而將藥物靶向輸送到軟骨表面、滑膜、關(guān)節(jié)腔或髕下脂肪墊則需要更大的納米顆粒（直徑＞60 nm）［15］。

慢性疼痛的其他來源包括來自細(xì)胞內(nèi)的受體信號，如GPCR 級聯(lián)。內(nèi)吞神經(jīng)激肽1受體（NK1R）是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中一種介導(dǎo)疼痛的GPCR，為慢性疼痛的治療提供了新的靶點(diǎn)。搭載了NK1R拮抗劑aprepitant 的pH 響應(yīng)性納米粒將藥物輸送到酸性核內(nèi)體環(huán)境中以阻斷NK1R 信號。在傷害性疼痛、神經(jīng)病性疼痛和炎癥性疼痛的動(dòng)物模型中，與使用游離藥物的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，這些納米顆粒展現(xiàn)出更強(qiáng)大、更持久的止痛效果［16］。

2.1.4 針對局部疼痛創(chuàng)傷、手術(shù)和疾病導(dǎo)致的局部疼痛通常采用非甾體抗炎藥治療，但疼痛加劇時(shí)通常換用阿片類藥物。NDDSs 可以靶向特定的疼痛受體，治療局部疼痛的潛在來源。

用單克隆抗體或抗體片段使脂質(zhì)體（免疫脂質(zhì)體）功能化是一種常用的靶向給藥策略，可減少給藥劑量從而減少副作用。例如，通過靜脈注射抗細(xì)胞內(nèi)粘附分子1（ICAM-1）免疫脂質(zhì)體，可將止瀉藥洛哌丁胺轉(zhuǎn)化為第一種外周選擇性鎮(zhèn)痛藥。在大鼠局部炎癥模型中，這種NDDS 僅在周圍炎癥組織中顯示出鎮(zhèn)痛和抗炎作用。對于偏頭痛的治療，GIROTRA 等［17］將GPCR 激動(dòng)劑舒馬曲普坦和佐米曲普坦封裝在各種納米粒（殼聚糖固體脂質(zhì)、載脂蛋白E-牛血清白蛋白）中，以增強(qiáng)靶向性。

轉(zhuǎn)移癌常常引起劇烈疼痛，且治療成功率很低。30%～50%接受積極治療的腫瘤患者和70%～90%的腫瘤晚期患者均經(jīng)歷過慢性疼痛。前列腺癌傾向于轉(zhuǎn)移到骨骼，并會(huì)導(dǎo)致頑固性疼痛。GDOWSKI 等［18］開發(fā)了阿侖膦酸結(jié)合聚乙酸羥基乙酸共聚物-卡巴唑納米顆粒，用于靶向治療轉(zhuǎn)移性骨痛。在小鼠骨腫瘤模型中，靶向納米顆粒治療組比游離藥物治療組表現(xiàn)出更少的疼痛、更低的腫瘤負(fù)擔(dān)和更好的骨結(jié)構(gòu)維護(hù)，并減少了并發(fā)癥。

2.2 外部刺激反應(yīng)性NDDSs傳統(tǒng)的疼痛治療依賴于藥物的持續(xù)性釋放來維持藥理學(xué)效果，直到有效荷載耗盡。大多數(shù)NDDSs 旨在延長治療效果；而另一種方法是使用外部刺激反應(yīng)性NDDSs，允許藥物按需釋放。

目前對圍手術(shù)期和其他急性疼痛的治療依賴于阿片類藥物和局部麻醉劑。通過使用光、熱、超聲、磁場和電場等刺激，可以控制藥物釋放的位置和時(shí)間，以最大限度地提高療效，減少阿片類藥物的使用，從而將副作用降至最低。例如，通過已知的疼痛晝夜節(jié)律活躍期來伺服給藥；此外，還可通過設(shè)計(jì)使納米顆粒聚集在目標(biāo)靶點(diǎn)上，按需給藥，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)疼痛管理［19］。

神經(jīng)阻滯是踝關(guān)節(jié)手術(shù)的常用麻醉方法，用于術(shù)前鎮(zhèn)痛，以減少中樞敏感性、術(shù)后疼痛和止痛藥用量。超聲引導(dǎo)技術(shù)已經(jīng)成為區(qū)域麻醉或周圍神經(jīng)阻滯的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，這種阻滯方法仍然可能引起災(zāi)難性的并發(fā)癥，如神經(jīng)損傷、導(dǎo)管感染等，時(shí)空控制的鎮(zhèn)痛方式顯然具有明顯優(yōu)勢。在概念驗(yàn)證研究中，靜脈注射含羅哌卡因和布比卡因的MNP 復(fù)合物，然后在腳踝處使用磁鐵，能夠顯著提高局部鎮(zhèn)痛效果，但這些研究尚缺乏正式的毒性評估，因此在臨床應(yīng)用尚需要進(jìn)一步論證［20］。

2.2.1 光響應(yīng)NDDSs光作為一種非侵入性的外源性觸發(fā)器，可以實(shí)現(xiàn)多種藥物的精確時(shí)空控制式給藥。光激活NDDSs 包含具有不穩(wěn)定鍵的光敏分子，這些不穩(wěn)定鍵在紫外線（UV）、可見光或近紅外（NIR）光照射下發(fā)生光化學(xué)裂解。近紅外觸發(fā)的NDDSs 已經(jīng)開發(fā)出來，因?yàn)榻t外可以實(shí)現(xiàn)比紫外線或可見光更深的組織穿透。近紅外觸發(fā)NDDS 的機(jī)理包括光敏劑脂質(zhì)體的光動(dòng)力反應(yīng)和等離子體納米粒子的光熱效應(yīng)。

RWEI 等人開發(fā)了裝載TTX 和光敏劑的NIR光觸發(fā)脂質(zhì)體，實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體脂質(zhì)的過氧化，并在730 nm 輻射下釋放藥物。在大鼠坐骨神經(jīng)注射后，這種NDDS 表現(xiàn)出持續(xù)14 h 的可調(diào)按需局部鎮(zhèn)痛作用。用與光敏劑相同的近紅外波長激發(fā)的金納米棒的附加系鏈增強(qiáng)了該系統(tǒng)的光敏性和重復(fù)性。DE SOLORZANO 等［21］將硫化銅納米顆粒在近紅外激發(fā)下的光熱效應(yīng)和端胺共聚物P 的熱響應(yīng)行為結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了近紅外激發(fā)后布比卡因的重復(fù)按需釋放。該共聚物可被二硫化物功能化，以結(jié)合金納米粒子。

近紅外觸發(fā)的NDDSs 也已應(yīng)用于患者控制的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。由聚已內(nèi)酯、等離子六硼化鑭納米顆粒和利多卡因組成的微針可以通過改變輻射持續(xù)時(shí)間或激光的開閉以脈動(dòng)或程序化方式釋放藥物。

使用近紅外光進(jìn)行觸發(fā)，存在的一個(gè)限制是其組織穿透能力僅為1～5 mm，穿透進(jìn)入深層會(huì)有細(xì)胞毒性和灼傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，光響應(yīng)NDDSs由光照的強(qiáng)度和位置控制，然而由于組織厚度、組織類型、肌肉與脂肪的比率以及受影響區(qū)域的體毛數(shù)量等因素，不同患者之間的光穿透深度可能存在差異。

2.2.2 超聲響應(yīng)NDDSs超聲非常適合作為非侵入性外部觸發(fā)器，與NIR 相比，它可以穿透更深層組織，觸發(fā)響應(yīng)性NDDSs。Rwei 等人已經(jīng)證明，當(dāng)借助脂質(zhì)體進(jìn)行超聲觸發(fā)遞送麻醉藥物時(shí)，可以通過不同的超聲參數(shù)控制神經(jīng)阻滯的時(shí)間、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。有聲波作用時(shí)，封裝的聲致敏劑原卟啉IX（PPIX）產(chǎn)生與脂質(zhì)體膜反應(yīng)的活性氧，導(dǎo)致TTX 釋放。脂質(zhì)體PPIX-TTX 在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)持續(xù)8 h 以上的初始神經(jīng)阻滯；隨后的聲波作用可再次產(chǎn)生兩次神經(jīng)阻滯，分別持續(xù)0.7 h 和0.2 h。脂質(zhì)體DMED 和脂質(zhì)體PPIX-TTX 聯(lián)合給藥可將初始神經(jīng)阻滯顯著延長至35 h。因?yàn)槁樽淼某掷m(xù)時(shí)間取決于聲波作用的程度和強(qiáng)度，進(jìn)一步開發(fā)類似的NDDSs，可以通過更短或更長的初始神經(jīng)阻滯或更多的可觸發(fā)事件實(shí)現(xiàn)超聲觸發(fā)局部鎮(zhèn)痛。這種控制將提供按需、個(gè)性化的疼痛治療。超聲具有較好的安全性和深層組織穿透性，被視為一種傳輸效率較高的控制方法，但與其它方法相比，它存在空間分辨率較差的缺點(diǎn)［22］。

2.2.3 磁場響應(yīng)NDDSs利用磁性納米顆粒（MNPs）靶向遞送化療藥物已經(jīng)在動(dòng)物和人類身上實(shí)現(xiàn)。MNPs 通過控制熱療（磁鐵礦、磁赤鐵礦和鐵氧體）、機(jī)械變形和磁引導(dǎo)來改善治療的時(shí)空定位。在混合NDDS 方法中，海藻酸鈉基鐵凝膠和殼聚糖基納米顆粒可在磁刺激下誘導(dǎo)孔隙形成和藥物釋放［23］。

2.3 納米材料用于檢測疼痛分子來源準(zhǔn)確地鎖定疼痛來源可以使疼痛治療達(dá)到事半功倍的效果，然而，目前的技術(shù)尚無法精確找到疼痛源頭，且檢測耗時(shí)費(fèi)力。如果能夠研發(fā)一種即時(shí)檢測系統(tǒng)，準(zhǔn)確有效地確定疼痛來源，并簡化定位流程，將縮減長達(dá)數(shù)周的測試時(shí)間。研究人員正逐漸闡明疾病狀態(tài)下疼痛的生物標(biāo)志物，如神經(jīng)性疼痛中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、骨關(guān)節(jié)炎中的IL-6、腰痛中的各種血清標(biāo)志物、纖維肌痛中腦脊液中的細(xì)胞因子IL-6 和P 神經(jīng)肽［24］。

2.3.1 疼痛標(biāo)記物的多重檢測與癌癥生物標(biāo)記物同理，使用納米技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)疼痛生物標(biāo)記物的多點(diǎn)即時(shí)檢測。量子點(diǎn)納米顆粒（Qdot）具有調(diào)諧的光學(xué)性質(zhì)，非常適用于疼痛檢測。具有不同直徑、發(fā)射光譜和抗體基序的生物共軛量子點(diǎn)可以確定患者樣本中的疼痛源。在基于Qdot 的獨(dú)特?zé)晒馓卣鞯募磿r(shí)檢測模型的獨(dú)特之處在于，它可以在一次測試中快速檢測多種生物標(biāo)志物和疼痛源，減少不必要的全身治療［25］。

2.3.2 神經(jīng)病理性疼痛的定位神經(jīng)病變常常引起神經(jīng)病理性疼痛，如軸突連續(xù)性中斷引起的外周敏化、糖尿病等相關(guān)疾病造成的神經(jīng)損傷。神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療需要對神經(jīng)病變部位或疼痛源進(jìn)行定位，然而目前神經(jīng)病理性疼痛的臨床測定依賴于問卷調(diào)查和電診斷測試。納米顆粒是唯一適合確定病灶來源的標(biāo)記物，因?yàn)樗鼈兛梢孕薷牡骄哂懈咚缴飿?biāo)記的目標(biāo)區(qū)域并成像。使用納米粒子定位病變的最大障礙是如何篩選出特異性生物標(biāo)記物。

最近，Husain 等［24］闡明了使用納米顆粒通過靶向MMPs 定位引起神經(jīng)病理性疼痛的病變的可行性和有效性。MMP在神經(jīng)損傷后數(shù)量上調(diào)，并在20 d 內(nèi)保持較高的水平，以維持神經(jīng)炎癥狀態(tài)。為了驗(yàn)證MMP 數(shù)量上調(diào)是外周和脊柱損傷的生物標(biāo)志的假設(shè)，該研究組在脊神經(jīng)結(jié)扎模型中使用磁靶向MMP-12。MRI 掃描結(jié)果和組織學(xué)研究顯示，MMP-12 靶向探針在病變處有明顯的攝取。IONP 探針在體外穩(wěn)定且無毒，有望成為臨床確定神經(jīng)病理性疼痛源的生物標(biāo)記物。其他在受損神經(jīng)中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)，如水通道蛋白-4、白細(xì)胞介素1，可以使用類似的方法進(jìn)行靶向定位［26］。

2.4 納米材料在疼痛治療中的未來應(yīng)用精確的疼痛治療需要確定疼痛的位置和來源。使用生物標(biāo)記物來定位疼痛的來源將是該領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，因?yàn)樗梢葬槍植慷皇侨磉M(jìn)行治療和管理，這將減少藥物劑量、副作用以及細(xì)胞毒性。另一個(gè)新的和有吸引力的領(lǐng)域是通過靶向細(xì)胞內(nèi)信號分子來治療疼痛，從源頭上減輕傷害和神經(jīng)病變。納米顆粒在這項(xiàng)工作中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗鼈兛梢葬槍κ荏w進(jìn)行靶向治療，并實(shí)現(xiàn)藥物在受體位置的受控釋放。正在研發(fā)中的MAPK 抑制劑等化合物可用于治療多種慢性疼痛，但它們不能用于全身給藥。

2.5 疼痛介質(zhì)清除劑急性疼痛可以誘導(dǎo)和強(qiáng)化分子介質(zhì)的聚集，進(jìn)而引起免疫激活和中樞敏化，加重急性疼痛并可引起慢性疼痛。使用相關(guān)介質(zhì)的清除劑可以提高疼痛治療效果。清除劑是一種治療性免疫調(diào)節(jié)納米材料，設(shè)計(jì)獨(dú)特，用于主動(dòng)清除過量的分子介質(zhì)以減輕慢性疼痛。清除劑因其特殊的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在慢性疼痛和炎性疼痛的治療方面前景廣闊。兩種最有前途的清除劑是核酸結(jié)合清除劑（NAB）和活性氧清除劑（ROS 清除劑）。

2.5.1 核酸結(jié)合清除劑核酸結(jié)合清除劑（NAB）可清除導(dǎo)致慢性炎癥和疼痛的DAMP 和PAMP，從而減輕炎癥和疼痛。這些清除劑并非治療疼痛癥狀，而是通過去除導(dǎo)致Toll 樣受體（TLR）過度表達(dá)來消除疼痛。這種方法的獨(dú)特之處在于，免疫反應(yīng)以劑量依賴性方式降低，可以消除過度激活，而不影響基本的、健康的活化。

2.5.2 活性氧清除分子活性氧是細(xì)胞功能（如氧化磷酸化）的副產(chǎn)品，是細(xì)胞間信號和病原體防御中的二級信使。在病理?xiàng)l件下，過量的ROS 會(huì)導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞和組織損傷以及疼痛。升高的ROS 使脊髓中NMDA 受體磷酸化，導(dǎo)致中樞敏化，這是一種持續(xù)的高反應(yīng)性狀態(tài)，該狀態(tài)下痛閾降低，產(chǎn)生慢性疼痛。在神經(jīng)病理性疼痛模型中，減少ROS 能夠快速有效地逆轉(zhuǎn)中樞敏化，具有顯著的鎮(zhèn)痛效果。

活性氧清除劑包括α-苯基N-叔丁基硝酮（PBN）、5，5-二甲基吡咯啉N-氧化物（DMPO）、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）、4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPOL）和維生素E。PBN 和DMPO 是最有效的ROS 清除劑，它們與自由基發(fā)生共價(jià)反應(yīng)，產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。然而，這些活性氧清除劑是非特異性的，缺乏自我推進(jìn)能力，并且具有細(xì)胞毒性，限制了臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。下一代活性氧清除劑將解決這些問題，以提高效率和生物相容性［27］。

3 小結(jié)

納米醫(yī)學(xué)已成為治療研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，但在疼痛治療方面才剛剛起步。隨著納米材料和納米顆粒的應(yīng)用，可以在分子水平靶向改善疼痛治療效果，減少鎮(zhèn)痛藥物劑量，提高長期療效和安全性。此外，納米顆粒還可以用于檢測疼痛分子來源。清除劑代表了一種積極的治療方法，通過去除引起疼痛和疼痛敏化的分子來治療疼痛。將納米技術(shù)應(yīng)用于新的分子疼痛靶點(diǎn)和檢測疼痛的分子來源，代表著納米技術(shù)用于疼痛治療的前沿領(lǐng)域。