肉芽腫性乳腺炎的激素治療進展

鄒素文 朱彩霞 張安秦

廣東省婦幼保健院乳腺疾病防治中心（廣州 511400）

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GLM）是非哺乳期乳腺炎之一，是一種局限于乳腺小葉的良性肉芽腫性病變，好發(fā)于有哺乳史的經(jīng)產(chǎn)女性，近年來發(fā)病率逐步增高。該病可能的病因［1］是由于服用藥物、外傷、感染及化學(xué)物質(zhì)刺激和破壞乳管，致腺腔分泌物、乳汁及角化上皮外逸于小葉間質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)，發(fā)生Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，乳房短期內(nèi)出現(xiàn)巨大的腫塊。糖皮質(zhì)激素能對抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等引起的炎癥。采用糖皮質(zhì)激素治療GLM，更多的原因是因其強大的抗炎作用和免疫抑制作用［2］。有研究表明［3］，糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥介質(zhì)大量釋放，顯著降低炎癥因子水平，減輕組織損失，從而加快癥狀改善。故在炎癥早期采用糖皮質(zhì)激素治療，可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善乳房局部紅、腫、熱、痛等癥狀，抑制膿液的產(chǎn)生；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥［4］。另外糖皮質(zhì)激素能抑制免疫過程的許多環(huán)節(jié)，通過各種不同的分子機制影響免疫細胞的存活、活性及一些炎癥生物標志物的表達，然后逐步減低劑量相當于脫敏的過程，直至痊愈。

臨床上糖皮質(zhì)激素治療GLM 的方法，包括全身（口服）治療和局部治療，局部治療又包括局部激素注射和局部激素外用治療，經(jīng)既往文獻研究及臨床用藥經(jīng)驗，均有一定的治療療效。但各種激素治療的用法用量目前沒有統(tǒng)一的標準，臨床上各醫(yī)生用藥經(jīng)驗不一，甚至存在長期大量使用的情況，給患者帶來了一定的危害。因此，作者在大量閱讀近年來國內(nèi)外激素治療GLM 文獻的基礎(chǔ)上，將激素治療GLM的進展匯總?cè)缦?，以供臨床參考。

1 激素的全身治療

口服糖皮質(zhì)激素治療GLM 由DEHERTOGH等［5］在1980年首次報道，一名黑人患者在產(chǎn)后2年出現(xiàn)右乳房腫塊，排除其他疾病后診斷為GLM，采用潑尼松每天60 mg 治療，三周內(nèi)乳腫塊消失、竇道閉合，逐漸將激素減量并停用，用藥3月完全治愈，隨訪9 個月患者一直沒有復(fù)發(fā)。隨后出現(xiàn)了越來越多相似的病例報道，AKBULUT［6］回顧分析了土耳其Diyar-bakir 教育研究醫(yī)院1972年至2010年之間537 例GM 患者，其中有108 例患者接受了類固醇口服治療，每天服用5～60 mg，持續(xù)治療時間為7 天至22 個月，72.2%患者完全康復(fù)。AGHAJANZADEH［7］等人對伊朗北部的206 例GLM 患者的病例資料進行回顧分析，該中心接受激素治療的200名患者，類固醇口服劑量10～20 mg，每天3次，2～3月內(nèi)逐漸減量至停藥，最長治療時間為6 個月，72%患者病灶癥狀得到緩解。此外還有美國紐約公立醫(yī)院［8］及其他國外研究團隊［9］的治療經(jīng)驗顯示，激素治療GLM 有非常確定的療效，是目前臨床上治療GLM最普遍、最常用的藥物。但目前臨床上激素治療GLM 的用法用量仍無統(tǒng)一標準，各個醫(yī)生臨床用藥經(jīng)驗不盡相同。根據(jù)國外文獻記載，治療GLM 口服激素劑量范圍為5～60 mg/d，持續(xù)治療時間為7 天至2年不等。在一定程度上，藥物療效和劑量、療程成正比，相應(yīng)地藥物副作用也更加明顯。一項來自伊朗的近期臨床研究［10］，對比了大劑量和小劑量潑尼松治療GLM 的臨床療效，一組患者接受大劑量潑尼松50 mg 起始治療，每天2 次，持續(xù)2 周，根據(jù)治療反應(yīng)和臨床檢查逐漸減量至每天50 mg、25 mg、10 mg 和5 mg，每2 周減量一次；低劑量組患者接受30 mg/d 的潑尼松治療，持續(xù)2 周，然后逐漸減量到20 mg/d 持續(xù)4 周，10 mg/d 持續(xù)2 周，5 mg/d 持續(xù)兩周至停藥，小劑量激素組藥物治療期間并對患者進行微創(chuàng)引流。結(jié)果提示大劑量激素組患者出現(xiàn)了體重增加、高血糖、胃腸道問題等明顯的副作用，且有34.8%患者在隨訪期間復(fù)發(fā)；而小劑量激素加引流組，出現(xiàn)激素相關(guān)的副作用較少，且復(fù)發(fā)率低，僅有17%患者在隨訪期間復(fù)發(fā)。很明顯，大劑量激素治療方法在早期可能療效顯著，但隨著用藥時間的延長，患者出現(xiàn)激素相關(guān)副作用的概率增大，且有部分患者在停藥或減量后乳房炎性腫塊容易復(fù)發(fā)、再發(fā)。我國對于GLM 認識比較晚，對于激素治療GLM 的認識也落后于歐美5～10年。2016年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組［11］頒布了非哺乳期乳腺炎診治專家共識，提出了GLM 的治療以類固醇激素治療為主。激素推薦給藥劑量按潑尼松0.75 mg/（kg·d）計算，其他類型全身作用皮質(zhì)醇激素的劑量按相當于上述潑尼松劑量折算。專家組推薦GLM 激素常規(guī)用量：一般甲潑尼龍片起始劑量20 mg/d，癥狀緩解可逐漸減量，通常每1～2 周依次減量至16、12、8、4 mg/d，直至癥狀完全緩解或穩(wěn)定。潑尼松起始劑量25 mg/d，每1～2 周依次減量20、15、10、5 mg/d，直至癥狀完全緩解或穩(wěn)定。注意快速減量會導(dǎo)致早期病情進展或反彈，推薦至少治療6～8周。至第6周維持劑量潑尼松5 mg/d 或甲基潑尼松龍2～4 mg/d。可見，我國專家推薦的GLM 激素治療劑量，相較于國外的文獻報道及相關(guān)臨床研究的激素用量而言，劑量是比較小的，因此也更加安全，副作用更小。據(jù)筆者單位經(jīng)驗，若乳房炎癥反應(yīng)嚴重或有較為明顯的全身伴隨癥狀，口服激素不能緩解時，可采用激素靜脈治療。常用甲基潑尼松40～50 mg/d/ivgtt，治療3～5 d，待炎癥控制后改口服治療，口服劑量可按潑尼松30 mg/d 或甲基潑尼松龍24 mg/d 起，緩解后依次減量至停藥。治療達到癥狀緩解、病灶縮小且穩(wěn)定后，可考慮行手術(shù)治療，手術(shù)后緩慢減量維持至停藥，一般低劑量（如甲基潑尼松龍2～4 mg/d）維持1～3 個月。

關(guān)于激素口服治療不良反應(yīng)的認識誤區(qū)，目前仍有許多臨床醫(yī)師和患者恐懼其不良反應(yīng)而放棄治療，特別是股骨頭壞死、胃潰瘍胃出血等嚴重不良反應(yīng)。但其實根據(jù)目前臨床上的激素推薦劑量，是遠遠達不到發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的程度，使用相對是安全的，臨床上患者基本可以耐受，且所有的不良反應(yīng)在停藥或減量后均可減輕或消失［12］。故在激素治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測激素的不良反應(yīng)。采用激素藥物治療之前，應(yīng)詳細告知患者可能出現(xiàn)的副作用，對于常見的不良反應(yīng)如胃腸道影響、骨質(zhì)疏松等，應(yīng)同時給予相應(yīng)的藥物預(yù)防。

對于妊娠期GLM，激素的全身治療同樣也是安全有效的。國外有病例報道［13］顯示，一名妊娠17 周確診肉芽腫性乳腺炎的患者，在經(jīng)抗生素和切開引流無效后，采用潑尼松60 mg/d 治療，在治療期間，乳房病灶保持穩(wěn)定，在妊娠32 周時，潑尼松逐漸減量至5 mg/d，并維持至分娩，順利分娩一健康嬰兒后停用激素且沒有母乳喂養(yǎng)。而在產(chǎn)后2月時乳房的病灶開始加重，出現(xiàn)紅腫疼痛，多發(fā)竇道形成，再次以潑尼松60 mg/d 的劑量口服，治療2月后癥狀好轉(zhuǎn)。加拿大學(xué)者［14］也曾報道過一名妊娠期GLM 病例，經(jīng)多種抗生素、切開引流等治療后癥狀仍無法改變，確診GLM 后采用潑尼松20 mg 每天4 次口服治療，癥狀有所改善后逐漸減量，并維持妊娠至順利分娩。筆者單位也診治過不少GLM 合并妊娠狀態(tài)的患者，對于乳房炎癥反應(yīng)比較嚴重的孕中-晚期患者，可采用小劑量的激素口服治療，20 mg/d 起始劑量，視乳房癥狀緩解程度減量，常收效顯著，且后期均可順利分娩健康嬰兒，有患者甚至可正常哺乳?？梢娙焉锲贕LM采用激素治療，相對是安全的，既往也有研究表明［14］，對于妊娠期間的各種疾病，采用低劑量潑尼松口服治療是相對安全的，例如自身免疫性疾病、實體器官移植排斥等。然而，在胎兒器官形成的孕早期，盲目使用激素類藥物可能會對胎兒造成影響，嚴重者會導(dǎo)致唇腭裂發(fā)生增加甚至引起流產(chǎn)，故筆者不建議在孕早期使用激素治療GLM，對于孕中-晚期患者，臨床癥狀較輕者可選擇期待療法，而乳房炎癥反應(yīng)明顯者可嘗試小劑量激素治療，且在治療過程中，需密切監(jiān)測激素對胎兒生長發(fā)育的影響。故臨床上使用激素治療妊娠期GLM時，必須仔細權(quán)衡GLM 母親的病情和對胎兒可能造成的傷害，謹慎選用。

長期使用糖皮質(zhì)激素，在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能，進而導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口及竇道愈合。由于激素可加重感染，故在用藥前應(yīng)排除感染因素，當GLM 處于膿腫期，一部分專家［15］不建議采用激素治療，或者應(yīng)加用切開排膿等外科方法，盡量使膿液排出。

2 激素的局部治療

激素全身治療固然有效，但是也帶來相對多的副反應(yīng)，尤其外觀的改變造成年輕患者的抗拒。而一些激素局部治療的探索對GLM 似乎也有效，對于不能耐受全身性激素治療的患者，選用局部治療可有效地減少藥物的副作用，增加患者的依從性，提高治療療效。目前局部治療包括局部激素注射治療和局部激素外用治療方案。

2.1 局部激素注射治療局部激素注射治療的研究歷來都有報道，國內(nèi)有學(xué)者［16］采用曲安奈德混懸液（曲安奈德20～40 mg+2%利多卡因+0.9%NS 5～10 mL）局部多點注射治療GLM，治愈率為15%，有效率為85%，療效良好，副作用小。另有國內(nèi)研究［19］也提示：采用病灶基底部多點注射曲安奈德，與同期口服甲潑尼龍激素的GLM 患者進行比較，局部激素注射治療達到病灶完全消失的時間平均33.5 d，較口服激素組53.5 d，明顯縮短治療療程。國外學(xué)者［18］回顧性分析了局部激素治療和口服全身激素治療兩組患者的臨床療效，結(jié)果顯示局部治療患者有93.5%達到部分或完全緩解，優(yōu)于全身治療組的71.9%，且局部治療組患者的復(fù)發(fā)率低于全身治療組，全身副作用發(fā)生率更低。另一項近期的國外研究［19］也評估了局部和病灶內(nèi)類固醇治療特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎的有效性，并與手術(shù)方法進行了比較，結(jié)果顯示局部激素治療組患者均未出現(xiàn)任何與類固醇相關(guān)的局部或全身副作用，97%的病灶對治療有完全反應(yīng)，且任何患者均未發(fā)生復(fù)發(fā)，對比手術(shù)組48名患者中有15名（31.2%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)。甚至對于妊娠期的GLM 患者，土耳其的OSMAN［20］對6 名孕婦GLM 采用甲基強的松龍40 mg 局部病灶內(nèi)注射，5 例（83.3%）患者獲得了完全緩解，1 例（16.7%）患者在第一個療程后獲得了部分緩解，再次第二療程治療獲得了完全緩解。所有患者在隨訪中均未觀察到糖皮質(zhì)類固醇的副作用。有學(xué)者［21］認為在乳房炎性腫塊或腫硬區(qū)域周圍注射糖皮質(zhì)激素，可使炎癥范圍局限，炎癥不再擴散，無菌性膿腫吸收，快速消散腫塊區(qū)域內(nèi)的水腫，促進局部瘺道逐漸收縮愈合，從而腫塊內(nèi)硬結(jié)縮小甚至消散，達到治愈的目的。局部激素注射治療方法簡單、起效快、毒副作用小，不失為激素全身治療的替代療法，但目前該方法存在一些問題有待進一步解決：（1）選擇哪一種激素治療更有效。目前臨床上常用的局部激素用藥有曲安奈德混懸液、甲基強的松龍注射液、地塞米松注射液、倍他米松注射液等，選擇哪一種激素局部注射治療GLM 更安全有效，需進一步臨床確認。（2）局部注射部位，病灶中心還是周圍，或者病灶表面和后方的脂肪層，也需要臨床研究結(jié)果來決定；（3）局部注射的劑量、次數(shù)和時間間隔，筆者發(fā)現(xiàn)多次局部注射有部分患者病灶變得更易出血，值得關(guān)注；（4）局部注射和全身用藥是否可以聯(lián)合，從而降低口服激素劑量，同時提高療效。

待以上問題解決后，或許其可成為GLM 患者的一種標準治療選擇。

2.2 局部激素外用治療局部激素的外用治療，是指采用類固醇乳/軟膏局部涂抹乳房腫塊處，激素通過皮膚直接滲透進入乳房病灶局部，達到治療的目的。國外一項回顧性研究［22］分析了僅使用局部類固醇治療GLM 患者的病例共28 例，采用潑尼松乳膏（prednisolone 0.125 %）局部涂抹乳房，每天兩次，持續(xù)4 d 停3 d，以1 周為周期，重復(fù)相同的周期直至完全愈合。結(jié)果提示局部使用類固醇激素治療有效率90%，并且未發(fā)生副作用或與類固醇相關(guān)的并發(fā)癥。另一項前瞻性隨機研究［19］比較了單用潑尼松龍局部涂抹治療組、甲潑尼龍口服治療組、外用和口服激素結(jié)合治療組，三組之間的臨床治療療效及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果顯示：三組間的臨床完全緩解率、治療有效率以及復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)差異，而局部治療組患者對治療依從性高于其他兩組，全身性副作用更少，但治療時間相對較長。

局部外用類固醇激素具有抗炎、收縮血管和免疫抑制作用，因此可用于治療很多皮膚疾?。?3］。GLM 自然發(fā)展過程中常涉及乳房皮膚，局部應(yīng)用激素可透過皮膚滲透進入乳房病灶局部，控制局部炎癥反應(yīng)，減少瘺管滲出，促進竇道閉合，從而實現(xiàn)治愈。相對于全身激素治療，該方法副作用更小，安全有效，或者成為GLM 的一種治療選擇。但該方法起效相對較慢，對于乳房較深部的病灶療效欠佳，且長期局部皮膚用藥有可能會引起乳房皮膚萎縮、毛細管擴大、毛囊炎和萎縮紋等副作用，臨床上需引起注意。目前臨床上常用的外用激素類乳膏有強效和超強效兩類，強效類乳膏有糠酸莫米松乳膏、丙酸倍氯米松、戊酸倍他米松等，超強效有鹵米松、丙酸氯倍他索、氯氟舒松等。強效和超強效類外用激素連續(xù)用藥一般不超過3 周，每周總用量＜50 g，故局部外用激素治療GLM 時應(yīng)間歇用藥，以免引起皮膚局部副作用。當乳房腫塊局部化膿、潰破時應(yīng)慎用。

3 小結(jié)

隨著近年來GLM 的發(fā)病率逐漸升高，臨床上也越來越常見，因其發(fā)病機制目前仍然不太明確，故治療方案也難以統(tǒng)一。糖皮質(zhì)激素治療GLM 是國內(nèi)外文獻報道最多、也是臨床上最常用的確切有效的方法之一。激素治療GLM 主要方式有口服全身治療、局部注射治療以及外用涂抹治療?？诜に刂委熍R床最為常用，該方法起效較快，簡單方便，但副作用較局部外用治療明顯，應(yīng)引起注意。局部激素治療較口服治療副作用小，具有一定的治療療效，臨床上不失為一種良好的替代治療選擇。