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    基于mTOR/p70S6K信號(hào)通路探討中醫(yī)藥治療甲狀腺惡性腫瘤作用機(jī)制進(jìn)展

    2023-01-05 21:50:27路振凱房國(guó)偉王經(jīng)武黃延芹
    陜西中醫(yī) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:海藻磷酸化中醫(yī)藥

    路振凱,房國(guó)偉,王經(jīng)武,黃延芹

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

    近年來(lái)甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率不斷升高,隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,對(duì)信號(hào)通路的研究已成為臨床相關(guān)疾病的研究熱點(diǎn),同時(shí)利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)治療甲狀腺惡性腫瘤受到廣泛關(guān)注,將分子通路與中醫(yī)藥相結(jié)合,從分子角度解釋中醫(yī)治療的科學(xué)性與優(yōu)勢(shì),有助于中醫(yī)藥的良性發(fā)展。甲狀腺惡性腫瘤屬于中醫(yī)石癭范疇,其基本病機(jī)為氣滯、痰凝、瘀血結(jié)于頸前,臨床治療以“消癭散結(jié)”為基本原則。

    1 基于mTOR/p70S6K信號(hào)通路探討甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制

    p70S6K是mTOR信號(hào)通路最重要的下游靶點(diǎn)之一,該分子的激活與蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移等密切相關(guān)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn),p70S6K分子上含有一個(gè)保守的絲/蘇氨酸激酶催化域,在腫瘤細(xì)胞中該催化域上的Thr389被磷酸化,從而進(jìn)一步激活Thr229,兩者的激活促使p70S6K自我抑制狀態(tài)被完全解除,磷酸化p70S6K以及真核起始因子4E-BP1從而達(dá)到最佳活性狀態(tài),為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和動(dòng)力,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3-7]。甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于高度增殖、高代謝的狀態(tài),能夠快速募集mTOR上游信號(hào)分子PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基,激活p110α催化亞基,磷酸化PI3K,使得PIP2定向轉(zhuǎn)化為可以活化具有同源底物PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子PIP3,PIP3在磷脂酰肌醇依賴(lài)蛋白激酶 PDK1的作用下,通過(guò)PH結(jié)構(gòu)域與Akt結(jié)合,促使Akt的Ser473和Thr308位點(diǎn)磷酸化,Akt被完全激活,并直接磷酸化下游分子mTOR,進(jìn)一步促進(jìn)p70S6K的活化,從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖,為腫瘤細(xì)胞提供生長(zhǎng)增殖所必需的營(yíng)養(yǎng)[8]。閆斌等[9]通過(guò)對(duì)甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌以及甲狀腺良性病變各甲狀腺細(xì)胞中mTOR/p70S6K信號(hào)表達(dá)分析發(fā)現(xiàn),甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞中p70S6K表達(dá)的陽(yáng)性率顯著高于良性甲狀腺細(xì)胞。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí),抑制PI3K/mTOR/p70S6K通路,能有效抑制甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞的增殖[10]。此外,在甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞高代謝狀態(tài)下,AMP/ATP比值升高,mTOR/p70S6K信號(hào)通路被過(guò)度激活,促使細(xì)胞凋亡起始因子半胱天冬酶失活,進(jìn)而影響到細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制癌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[11-13]。研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺乳頭狀癌自噬相關(guān)基因的表達(dá)中mTOR通路相關(guān)分子的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組,mTOR在自噬早期通過(guò)逆轉(zhuǎn)糖酵解的過(guò)程,抑制生理性的蛋白轉(zhuǎn)換,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[14-16]。同時(shí)Meta分析結(jié)果顯示,阻斷mTOR/p70S6K相關(guān)分子可降低腫瘤的發(fā)病率[17]。抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞中mTOR/p70S6K通路的表達(dá),能夠有效限制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的遷移[18-19]。以上均提示了mTOR/p70S6K信號(hào)通路在甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞中的重要地位。

    2 中醫(yī)藥基于mTOR/p70S6K通路對(duì)石癭的認(rèn)識(shí)和作用

    2.1 石癭病機(jī)與mTOR/p70S6K通路的相關(guān)性 中醫(yī)認(rèn)為石癭的基本病機(jī)無(wú)外乎正虛邪實(shí),以痰、瘀為首的有形之物,在氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不暢的前提下堆積。情志作為癭病最主要的發(fā)病因素,主要受肝主疏泄功能的影響?!夺t(yī)經(jīng)溯源集》曰:“凡病之起也,多由乎郁,郁者,滯而不通之意”,臨床上以癭病為首的相關(guān)疾病發(fā)生,多在于郁,氣結(jié)滯澀為郁,不通則為郁?!杜R證指南醫(yī)案》中言:“因情志不遂則郁而成病矣”,明確指出情志問(wèn)題是郁滯發(fā)生的關(guān)鍵,肝為氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)之樞紐,喜條達(dá),故抑郁則肝氣郁結(jié),氣機(jī)不暢,從而導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)疾患的發(fā)生?!锻饪普凇ぐ`瘤論》云:“夫人生癭瘤之癥,非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫,乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”??傊?,中醫(yī)將石癭發(fā)病的機(jī)理概括為肝氣失于疏泄,無(wú)力推動(dòng)氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn),氣滯痰凝血瘀為首的病理產(chǎn)物堆積,日久痰瘀凝結(jié)于頸前,且以正虛為本,邪實(shí)為標(biāo)。筆者認(rèn)為可以從mTOR/p70S6K通路調(diào)節(jié)信號(hào)的角度對(duì)石癭的病機(jī)進(jìn)行闡述,mTOR/p70S6K通路通過(guò)上下游分子信號(hào)傳遞,發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、自噬及參與免疫抑制、細(xì)胞遷移作用,與中醫(yī)肝主疏泄功能相吻合。中醫(yī)認(rèn)為肝氣條達(dá)則氣行有力,能夠推動(dòng)精微物質(zhì)遍布全身,五臟六腑皆得到滋養(yǎng),使得臟腑功能正常運(yùn)轉(zhuǎn);反之肝氣郁滯,氣行受阻,胃雖能受承化物,但無(wú)力推動(dòng)其運(yùn)輸,五臟得不到營(yíng)養(yǎng)精微的滋養(yǎng),正氣便日漸虛損,臟腑功能失司,經(jīng)絡(luò)痹阻,有形之邪于頸部堆積,日久發(fā)病。mTOR通路正常的表達(dá),信號(hào)傳導(dǎo)得當(dāng),蛋白的合成加工過(guò)程有條不紊,傳遞過(guò)程正常運(yùn)轉(zhuǎn)從而為人體內(nèi)環(huán)境的正常運(yùn)行提供物質(zhì)基礎(chǔ)。反之mTOR的異常調(diào)控,無(wú)論是上游信號(hào)還是下游靶點(diǎn)哪一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂,都將促使磷酸化,代謝產(chǎn)物不斷積累,為腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展提供便利條件。故可以從mTOR通路傳遞信號(hào)的角度解釋中醫(yī)理論的肝主疏泄,肝氣條達(dá)、信號(hào)傳遞正常,機(jī)體內(nèi)部便有推動(dòng)力,促使精微物質(zhì)遍布全身,各臟腑功效得以發(fā)揮。反之肝郁氣滯、信號(hào)傳遞紊亂,有形之邪體內(nèi)大量堆積,細(xì)胞增殖無(wú)度,一方面臟腑得不到滋養(yǎng)而功能退化,另一方面堆積的代謝產(chǎn)物聚集而發(fā)病。因此中醫(yī)肝主疏泄功能與mTOR/p70S6K通路具有一定相似性。

    2.2 中醫(yī)藥基于mTOR/p70S6K信號(hào)通路在甲狀腺惡性腫瘤中的作用 周學(xué)海《讀醫(yī)隨筆》提到:“凡臟腑十二經(jīng)之氣化,皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之”,臟腑之氣化是臟腑發(fā)揮生理功能的前提,更可以理解為臟腑憑借氣化來(lái)發(fā)揮功能,周學(xué)海指出只有在肝膽之氣化的鼓舞推動(dòng)下,少陽(yáng)樞紐條達(dá),五臟六腑之功能方能正常。臨床上肝郁氣滯的患者多表現(xiàn)出急躁易怒、善太息的情志問(wèn)題,長(zhǎng)期情志抑郁的狀態(tài)誘發(fā)甲狀腺問(wèn)題,疏肝解郁是治療核心。郁金具有疏肝解郁之功效,在癭病的治療上經(jīng)常使用,劉靜冰等[20]通過(guò)對(duì)自噬相關(guān)蛋白LC3-II的研究發(fā)現(xiàn),郁金能夠做到有效降低mTOR信號(hào)通路中自噬相關(guān)分子的磷酸化水平,抑制腫瘤進(jìn)展。疏肝解郁的同時(shí),消除病理產(chǎn)物;活血化瘀同樣重要,目前已有研究證實(shí),應(yīng)用活血化瘀功效的中藥制劑,能夠刺激Akt磷酸化的表達(dá),提高p70S6K生物活性,進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,抑制腫瘤進(jìn)展[21]。 活血祛瘀是將體內(nèi)堆積的病理產(chǎn)物排出的過(guò)程,結(jié)合石癭痰凝瘀血阻滯于頸部的病機(jī),甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞中mTOR信號(hào)通路相關(guān)分子的過(guò)表達(dá)狀態(tài)以及腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖的現(xiàn)象與之呼應(yīng)。筆者認(rèn)為,活血化瘀更是改善細(xì)胞內(nèi)部的分子通路表達(dá),祛除病理狀態(tài)下的細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期?!秲?nèi)經(jīng)》云:“肝主藏血”,是肝臟發(fā)揮其功能的內(nèi)在條件。惲鐵樵在《生理新語(yǔ)》中指出:“惟肝含血管最富,故取生物之肝剖之,幾乎全肝皆血……故肝為藏血之臟器”。必須在血液的滋養(yǎng)下肝臟才能夠完全發(fā)揮主疏泄的功能,故臨床上治療肝臟疾病,一方面須疏肝理氣,另一方面則須重視養(yǎng)血補(bǔ)血。以當(dāng)歸補(bǔ)血湯為代表的補(bǔ)血之法,益氣與補(bǔ)血共施,治其根的同時(shí),還兼顧活血行氣,在石癭治療中應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以靶向調(diào)控病理狀態(tài)下mTOR通路的失衡,調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,有效改善受損的甲狀腺細(xì)胞[22]。隨著石癭的進(jìn)展,疾病后期,甲狀腺惡性腫瘤患者常常出現(xiàn)口干喜飲、皮膚干枯等津液耗竭的癥狀,這是久病傷陰的表現(xiàn),以麥冬為代表的滋陰潤(rùn)燥類(lèi)中藥,能有效緩解以上癥狀,實(shí)驗(yàn)證實(shí)麥冬通過(guò)抑制過(guò)表達(dá)的p70S6K磷酸化水平,使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期,從而減緩腫瘤的進(jìn)展[23-24]。無(wú)論是疏肝理氣、活血化瘀還是益氣補(bǔ)血的中藥,在甲狀腺惡性腫瘤的治療上均應(yīng)用廣泛,同時(shí)已有大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐這些中藥通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR分子通路發(fā)揮作用。

    海藻玉壺湯是治療石癭的常用方,方中海藻、昆布、海帶軟堅(jiān)散結(jié)為君藥,臣以清半夏、貝母化痰散結(jié),陳皮、青皮疏肝理氣,川芎、當(dāng)歸活血化瘀,且能促進(jìn)主藥軟堅(jiān)散結(jié)之功,獨(dú)活通經(jīng)活絡(luò),連翹解毒共為佐藥,甘草調(diào)和諸藥為使,全方共奏疏肝散結(jié)、化痰除瘀之功。海藻玉壺湯可治療氣滯、痰凝、瘀血阻滯導(dǎo)致的咽喉部不適,胸悶氣短,乏力,納差等,同時(shí)可明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)以及甲狀腺腫瘤。后世醫(yī)家通過(guò)大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)海藻、昆布兩味中藥是治療石癭的首選藥物[25]。現(xiàn)代藥理學(xué)顯示,昆布、海藻內(nèi)含有多種復(fù)合型多糖、微量元素以及硒化物,屬于富碘中藥,具有抗腫瘤,提高免疫力,抗氧化應(yīng)激,縮小甲狀腺腫瘤等功效[26]。昆布、海藻富含的硒化物成分通過(guò)降低PI3K、mTOR、p70S6K的磷酸化,抑制該信號(hào)通路的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,并通過(guò)抑制原癌基因,促進(jìn)抑癌基因等過(guò)程影響DNA甲基化,抑制甲狀腺腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展[27]。朱慧秋等[28]研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞中硒化物處于顯著缺乏狀態(tài),該狀態(tài)降低了機(jī)體的免疫應(yīng)激反應(yīng),誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)程。昆布、海藻富含大量的海藻多糖,其通過(guò)抑制p70S6K磷酸化表達(dá),降低糖酵解的水平,抑制癌細(xì)胞的穩(wěn)定性,限制甲狀腺腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展。海藻多糖通過(guò)促進(jìn)NK細(xì)胞的活化、淋巴細(xì)胞的成熟,誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生,提高抑癌基因p53的表達(dá),進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞間的通訊,抑制腫瘤細(xì)胞膜上鈉泵的活性,抑制腫瘤進(jìn)展。唐琳琳[29]在海藻糖衍生物DMBT抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用的研究中發(fā)現(xiàn),海藻糖衍生物通過(guò)作用于Akt/mTOR通路抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。另外,多種中藥復(fù)方在治療甲狀腺惡性腫瘤效果較好,如甲亢寧膠囊通過(guò)激活A(yù)MPK,降低mTOR/p70S6K的磷酸化程度,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡,抑制甲狀腺細(xì)胞的過(guò)度增殖,保護(hù)損傷的甲狀腺組織。

    3 小 結(jié)

    針對(duì)甲狀腺惡性腫瘤病機(jī)的活血養(yǎng)血、疏肝理氣、消癭散結(jié)和滋陰潤(rùn)燥之品,能夠調(diào)節(jié)mTOR通路上的分子磷酸化表達(dá),調(diào)節(jié)自噬和凋亡等途徑,改善甲狀腺惡性腫瘤的進(jìn)展。已有大量證據(jù)證實(shí)中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR/p70S6K信號(hào)通路在甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位。

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