中藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭研究進(jìn)展

尼苦王康，鄧 兵

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

心力衰竭是由多種原因引起心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能的異常改變，使心臟收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙而導(dǎo)致的一組復(fù)雜臨床綜合征。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)的不同，可將其分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰[1]。而2021年的ESC指南將射血分?jǐn)?shù)中間的心衰改稱為射血分?jǐn)?shù)輕度減低型心衰，并建議盡早啟動(dòng)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰藥物用于治療射血分?jǐn)?shù)輕度減低型心衰[2]。過去一度認(rèn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(Chronic heart failure present with preserved ejection fraction,HFpEF)是一種以心臟舒張功能不全為主要疾病，而目前認(rèn)為本病存在表型異質(zhì)性，其存在多種功能紊亂包括全身促炎狀態(tài)、心內(nèi)膜脂肪墊沉積、心臟收縮和舒張儲(chǔ)備不足、外周骨骼肌攝氧能力減退、內(nèi)皮功能紊亂、心房功能不全等。除了SGLT2抑制劑恩格列凈降低了心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，目前無西藥被證明能減少HFpEF患者的病死率。故探索中藥治療HFpEF的遠(yuǎn)期療效極具意義。

1 HFpEF的中醫(yī)治法

無論射血分?jǐn)?shù)如何，心力衰竭患者的癥狀是類似的，主要表現(xiàn)為呼吸困難和水腫。心衰在中醫(yī)主要?dú)w于“喘證”“水腫”“痰飲”等范疇[3]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中對喘證、水腫等心衰癥狀及體征進(jìn)行了詳細(xì)的描述，如《靈樞·水脹》：“水始其也，目窠上微腫……其頸脈動(dòng)，時(shí)咳……足脛腫”，該段描述了水腫伴咳嗽、頸靜脈怒張等特點(diǎn)?！端貑枴つ嬲{(diào)論篇》：“夫不得臥，臥之喘者，是水氣之客也”，該句描述了平臥則呼吸困難加重的特點(diǎn)，并指出其病機(jī)為水氣客也，《金匱要略》中也有類似描述：“心水者，其身重而少氣，不得臥”。以上的描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心衰的認(rèn)識(shí)相合。當(dāng)代中醫(yī)認(rèn)為心衰證候特征為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛常見，常兼陽虛、陰虛，標(biāo)實(shí)以水飲、痰濕、血瘀為主，治療以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、溫陽利水、活血化痰等治法為主[4]。一項(xiàng)基于前瞻性的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)降低和射血分?jǐn)?shù)保留心衰中醫(yī)主要證候要素均為氣虛和血瘀,但其陰虛、陽虛的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭多見陽虛，而射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭多見陰虛[5]。不同地區(qū)不同醫(yī)生的理法方藥有所不同，但基本辨證思想一致。

1.1 益氣養(yǎng)陰法 褚慶民等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與單純西藥標(biāo)準(zhǔn)治療比較，合用生脈注射液能明顯改善HFpEF氣陰兩虛證患者紐約心功能分級，并降低BNP、hsCRP水平及等容舒張期時(shí)間(IVRT)。生脈注射液的另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)其能夠改善患者中醫(yī)癥狀和E/A、IVRT 等心臟超聲檢查中舒張功能指標(biāo)[7]。張穎莉等[8]研究表明由生脈飲加減組成的益心舒膠囊能改善患者紐約心功能分級及中醫(yī)證候。另一項(xiàng)益心舒膠囊的研究則發(fā)現(xiàn)其除了改善HFpEF合并房顫患者的癥狀外，還能改善心臟舒張功能及促炎狀態(tài)，具體表現(xiàn)為舒張功能指標(biāo)改善及患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平的降低[9]。孫燕等[10]研究則發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療下加用益氣養(yǎng)陰方(由黃芪、人參、熟地、五味子組成)除了改善癥狀，能進(jìn)一步改善心臟舒張功能，心臟超聲結(jié)果表明，患者E/e’(左室快速充盈期跨二尖瓣血流速率峰值與舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)水平心肌速率峰值)及LAVI(左房容積指數(shù))均較標(biāo)準(zhǔn)治療組改善。既往多項(xiàng)研究表明E/e’比值與心室充盈壓升高相關(guān)性最高，其與左房容積指數(shù)是反映心臟舒張功能最重要的兩個(gè)指標(biāo)[11-15]。

1.2 益氣溫陽法 劉澤銀等[16]對鄧鐵濤暖心膠囊的隨機(jī)雙盲對照研究，將80例患者分為治療組和對照組，在標(biāo)準(zhǔn)西藥治療下給予由紅參、熟附子等組成的暖心膠囊治療9個(gè)月，對照組予安慰劑，隨訪12個(gè)月，結(jié)果表明暖心膠囊能改善心功能及中醫(yī)證候，同時(shí)治療組心衰復(fù)發(fā)入院9例較對照組的17例少，治療組死亡2例，少于對照組的7例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，該研究樣本量較少且為單中心研究，未來仍需更大規(guī)模的RCT研究去證實(shí)其對病死率及心衰入院率的療效。楊萍等[17-18]的研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)西藥治療基礎(chǔ)上加用參附注射液能進(jìn)一步改善HFpEF患者紐約心功能分級及中醫(yī)證候積分，同時(shí)降低NT-proBNP水平和左房內(nèi)徑(LA)、E/A比值等心臟舒張功能指標(biāo)，以及血清PⅢP、LN、ALD等心肌纖維化指標(biāo)。戴金等[19]的研究也表明參附注射液能改善中醫(yī)證候及BNP水平，同時(shí)心臟超聲中E/e’比值也明顯改善，說明其能改善心臟舒張功能。

1.3 溫陽利水法 吳力等[20]的研究表明真武湯聯(lián)合桂枝茯苓湯能改善高血壓合并HFpEF患者中醫(yī)證候，提高6 min步行距離，降低BNP水平。另一項(xiàng)五苓散的研究也表明其能改善HFpEF患者癥狀，降低BNP水平，并能改善心臟舒張功能，具體表現(xiàn)為E/e’比值較單純西藥治療組明顯改善[21]。芪藶強(qiáng)心膠囊由黑順片(附子)、葶藶子、澤瀉、黃芪等組成，一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示芪藶強(qiáng)心膠囊與其他治療慢性心衰的西藥聯(lián)合使用能夠進(jìn)一步降低心衰患者心血管復(fù)合事件(全因死亡、行心肺復(fù)蘇、因心衰入院、心衰惡化需要靜脈用藥、心衰惡化放棄治療)，但該研究入組病例EF平均值約為31%，故其對HFpEF療效并不明確[22]。在一項(xiàng)18個(gè)RCT共計(jì)1404例患者的Meta分析研究中，芪藶強(qiáng)心膠囊在改善HFpEF患者的癥狀，降低NT-proBNP水平及改善E/e’比值等心臟超聲舒張功能指標(biāo)方面具有一定優(yōu)勢，但缺乏以心衰入院率、病死率為終點(diǎn)事件的研究[23]。

1.4 活血化瘀法 楊林等[24]的研究表明由人參、丹參、三七等中藥組成的管通湯能改善HFpEF患者中醫(yī)證候及運(yùn)動(dòng)耐量，降低NT-proBNP水平，提高6 min步行距離。馬愛玲等[25]應(yīng)用由丹參、紅花、水蛭組成的舒心活血方治療HFpEF也得到類似結(jié)果。研究報(bào)道中有四項(xiàng)通心絡(luò)膠囊(人參、蟬蛻、蜈蚣、全蝎、水蛭等組成)的研究表明其能改善HFpEF患者心功能，提高生活質(zhì)量[26-29]。紀(jì)紅云[30]的研究表明由丹參、川芎、赤芍、三七等組成的丹苓活血化飲方能改善HFpEF患者臨床癥狀、6 min步行試驗(yàn)、NT-proBNP水平及E/e’等舒張功能指標(biāo)。

2 中藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭實(shí)驗(yàn)研究

已報(bào)道的研究證明冠脈微循環(huán)障礙(CMD)是HFpEF重要發(fā)病機(jī)制之一。在IL-6、TNF-α、sST2等炎癥因子刺激下，血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和E-選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞上大量表達(dá)，這兩者的表達(dá)促進(jìn)了白細(xì)胞的活化和內(nèi)皮下遷移。內(nèi)皮炎癥會(huì)導(dǎo)致活性氧ROS的產(chǎn)生，降低微血管附近心肌的NO生物利用度，從而導(dǎo)致NO-cGMP-PKG通路受損，進(jìn)而導(dǎo)致心肌舒張功能減弱、心肌僵化及心肌肥厚。基于此，有學(xué)者指出由黃芪、丹參、三七、降香油組成的中成藥能抑制小鼠微血管內(nèi)皮炎癥并激活NO-cGMP-PKG通路，試驗(yàn)組小鼠心肌中CD8+、CD4+T細(xì)胞和CD11b/c+單核細(xì)胞的浸潤明顯減輕，治療后TNF-α、MCP-1、 NF-κB和NLRP3等炎癥因子水平也明顯降低[31]。

暖心膠囊是鄧鐵濤創(chuàng)制方，能改善HFpEF患者癥狀，且有改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后的效果。后續(xù)的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明暖心膠囊通過直接降低細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生而改善氧化應(yīng)激損傷誘導(dǎo)的HFpEF小鼠心功能障礙、心肌細(xì)胞損傷和線粒體功能障礙[32]。暖心膠囊通過激活A(yù)MPK/PGC-1a信號通路提升H9c2心肌細(xì)胞線粒體葡萄糖氧化磷酸化能力從而增加ATP生成，且通過激活A(yù)MPK/GNK信號通路抑制線粒體凋亡。

一項(xiàng)大鼠研究顯示，用高鈉飲食飼養(yǎng)Aahl/SS鹽敏感大鼠構(gòu)建HFpEF大鼠模型，分為中藥組、對照組、諾欣妥組各飼養(yǎng)8周，用HE染色觀察大鼠心肌細(xì)胞及微血管形態(tài)，Masson染色觀察心肌周圍膠原纖維增生情況，Western blot檢測VEGF信號通路蛋白；結(jié)果表明參附芎澤湯能改善HFpEF大鼠心臟微血管損傷，改善心肌纖維化，減少心肌周圍纖維組織生成，其潛在機(jī)制可能是通過抑制心肌組織VEGF通路相關(guān)蛋白cdc42、p38、MAPKAPK和HSP27等蛋白的表達(dá)，改善大鼠心臟微血管障礙，改善心臟舒張功能[33]。

高血壓、糖脂代謝紊亂都是導(dǎo)致HFpEF的潛在病因。有研究將實(shí)驗(yàn)大鼠分為HFpEF模型組、諾欣妥組、苓桂氣化方低劑量、苓桂氣化方高劑量組，以及自發(fā)性高血壓正常對照組、空白對照組，并指出HFpEF模型為自發(fā)性高血壓大鼠經(jīng)高糖高脂飼養(yǎng)后腹腔注射胰島β細(xì)胞破壞劑鏈脲佐菌素(STZ)以形成合并糖脂代謝紊亂HFpEF大鼠模型，并發(fā)現(xiàn)諾欣妥組與苓桂氣化方組大鼠較正常飼養(yǎng)HFpEF模型組心超E/e’比值明顯改善，兩組心肌病理切片示心室壁厚度減輕，心肌細(xì)胞體積減小，細(xì)胞間隙減小，苓桂氣化方組ANP、BNP較正常飼養(yǎng)組降低，諾欣妥組僅BNP水平降低，同時(shí)指出苓桂氣化方能改善高糖高脂飼養(yǎng)HFpEF模型大鼠的糖脂代謝，表現(xiàn)為TC、LDL降低，血糖和血清胰島素相關(guān)指標(biāo)如 INS、PG、C-P、LEP、GSP水平降低[34]。

3 小結(jié)與展望

綜上，在標(biāo)準(zhǔn)西藥治療基礎(chǔ)上合用中藥治療能進(jìn)一步改善患者癥狀，提高心功能。并且能改善心臟超聲E/e’等舒張功能指標(biāo)，以及血清NT-proBNP水平。然而以上研究基本為單中心小樣本的隨機(jī)對照研究，極少有研究設(shè)置了盲法。其觀察指標(biāo)以中醫(yī)證候、心功能分級為主，除了其中一項(xiàng)研究，均無以病死率、因心衰入院為終點(diǎn)的研究。未來需要更大規(guī)模、更加規(guī)范的RCT研究去證實(shí)中藥治療HFpEF的長期療效。HFpEF研究中癥狀評分作為首要臨床觀察指標(biāo)缺乏客觀性，心超指標(biāo)中E/A比值為定性指標(biāo)，無法做定量對比，E/e’與左房容積指數(shù)更適合作為舒張功能評價(jià)的指標(biāo)。勞力性呼吸困難作為HFpEF患者的主要癥狀，可以通過心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對其運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)行客觀評估，未來可以將峰值攝氧量等客觀心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)作為臨床研究的觀察指標(biāo)。上述研究幾乎都是在標(biāo)準(zhǔn)西藥治療基礎(chǔ)上合用中藥，西藥如利尿劑的使用能緩解心衰癥狀，降低BNP水平，故會(huì)干擾研究結(jié)果，影響療效判定。中醫(yī)藥治療講究辨證論治，基于個(gè)體的癥狀及體征辨其病因病機(jī)，達(dá)到理法方藥的統(tǒng)一，處方因人而異。而目前的中藥臨床研究為了達(dá)到客觀統(tǒng)一，幾乎都是以固定方藥作為干預(yù)措施，故無法完全還原中藥治療的方法。未來應(yīng)推廣更多的真實(shí)世界研究。關(guān)于中藥治療HFpEF的基礎(chǔ)研究極少，上述三項(xiàng)動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示中藥可能通過改善代謝，改善促炎狀態(tài)從而提升了心臟功能。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，很難進(jìn)行嚴(yán)密的試驗(yàn)，應(yīng)聚焦于單體成分的研究。有學(xué)者指出，高脂飲食及一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME共同飼養(yǎng)15周就能出現(xiàn)典型的HFpEF模型，與標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)或單純高脂飲食/L-NAME飼養(yǎng)相比，該“雙重打擊”模型組小鼠的運(yùn)動(dòng)耐量下降更明顯(如跑步距離更短)，心超及侵入性檢查顯示左室充盈壓顯著升高，肺充血更顯著(離體濕、干肺重量更高)，且這些小鼠的射血分?jǐn)?shù)在12個(gè)月齡時(shí)保持正常；該研究還揭示在HFpEF的動(dòng)物模型及患者中，IRE1α-XBP1信號通路是減弱的，研究者進(jìn)一步對小鼠XBP1s進(jìn)行過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可以減輕HFpEF，表現(xiàn)為心臟充盈壓升高，運(yùn)動(dòng)耐量減退及肺充血得到改善，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶驅(qū)動(dòng)的IRE1α-XBP1通路失調(diào)是HFpEF中心肌細(xì)胞功能障礙的重要機(jī)制，若對此通路進(jìn)行中藥干預(yù)可能會(huì)為HFpEF的治療提供新思路[35]。