機(jī)器學(xué)習(xí)在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的應(yīng)用

羅憶，張丹丹

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是子宮內(nèi)膜樣組織存在于子宮以外部位，多見于卵巢、盆腔腹膜和韌帶，可引起進(jìn)行性痛經(jīng)加重和不孕等癥狀，影響著5%～10%的育齡期婦女，在不孕婦女中患病率高達(dá)50%[1-2]。2018年《EMs長期管理中國專家共識(shí)》提議將EMs作為慢性病進(jìn)行長期管理的診治新理念[3]，但由于缺乏有效的早期診斷方法及對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測，常導(dǎo)致診斷及治療延遲，故及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)疾病進(jìn)展對(duì)優(yōu)化三早原則、指導(dǎo)治療和提高診治效率有積極作用。傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)用于EMs數(shù)據(jù)分析已有諸多探索，但面對(duì)數(shù)據(jù)量不斷增大、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)日益復(fù)雜的現(xiàn)今社會(huì)，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)已顯現(xiàn)出不足。機(jī)器學(xué)習(xí)可將繁復(fù)的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可量化的深層次特征性信息，極大地提高了數(shù)據(jù)分析的精確度和效率，將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)處理已經(jīng)有了較多的成功試驗(yàn)。因此，利用機(jī)器學(xué)習(xí)挖掘EMs相關(guān)數(shù)據(jù)、構(gòu)建診斷及預(yù)測模型具有相當(dāng)?shù)目尚行?。本文主要是?duì)機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs診斷及預(yù)測中的應(yīng)用進(jìn)行梳理及評(píng)價(jià)，并對(duì)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的EMs診斷和相關(guān)預(yù)測模型與基于機(jī)器學(xué)習(xí)的EMs診斷和相關(guān)預(yù)測模型進(jìn)行歸納和比較。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)概述

機(jī)器學(xué)習(xí)是一種多學(xué)科交叉下產(chǎn)生的人工智能學(xué)科，其涵蓋了概率論、統(tǒng)計(jì)學(xué)和邏輯學(xué)等多種學(xué)科知識(shí)。機(jī)器學(xué)習(xí)在多學(xué)科理論的支撐下，在計(jì)算機(jī)上構(gòu)建了類似于人類的具有自我學(xué)習(xí)能力的算法[4]。目前的機(jī)器學(xué)習(xí)研究中，已經(jīng)形成了多種較為成熟的算法工具，如貝葉斯、邏輯回歸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。由于不同的算法工具適合不同的應(yīng)用場景，如遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擅長處理具有先后邏輯順序特點(diǎn)的文本數(shù)據(jù)，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于處理圖像識(shí)別[5]，一些回歸、聚類算法適用于數(shù)據(jù)擬合和分類問題。因此，應(yīng)用不同方法進(jìn)行EMs診斷及預(yù)測得到的效果不同也是正?，F(xiàn)象，選擇合適的機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于EMs診斷及預(yù)測十分重要。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)的比較

針對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)算法和傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)診斷和預(yù)測的性能優(yōu)劣問題，目前說法各異。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法已經(jīng)比較成熟，依靠其簡便靈活的特點(diǎn)，先篩選出相關(guān)指標(biāo)，然后構(gòu)建多元邏輯回歸或線性回歸模型等用于EMs的輔助診斷。然而，機(jī)器學(xué)習(xí)作為新興的集合了統(tǒng)計(jì)學(xué)及其他學(xué)科優(yōu)勢(shì)的科學(xué)方法，其應(yīng)對(duì)大數(shù)據(jù)、非線性、復(fù)雜問題的歸納和分析能力也已有所證實(shí)。所以，應(yīng)用場景對(duì)于機(jī)器學(xué)習(xí)與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)尤其關(guān)鍵。

在輸入信息體量較大、來源不同、高度復(fù)雜的情況下，大數(shù)據(jù)處理能力和數(shù)據(jù)關(guān)系的高維解析能力對(duì)于診斷模型十分重要。但目前機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于EMs的輔助診斷尚處于研究階段，尤其這兩種數(shù)據(jù)分析模式分析出來的診斷模型或診斷指標(biāo)對(duì)疾病的診斷價(jià)值的對(duì)比研究較少，這是由于機(jī)器學(xué)習(xí)還處于研究中，很少用于臨床，所以尚少評(píng)價(jià)，這是今后的研究方向。因此，本文通過參考其他相似婦科疾病中的應(yīng)用，分析兩種模型應(yīng)用效果對(duì)比。有研究在卵巢癌術(shù)前診斷和預(yù)后預(yù)測方面，基于血清標(biāo)志物對(duì)梯度增強(qiáng)機(jī)（GBM）、支持向量機(jī)（SVM）、隨機(jī)森林（RF）、條件隨機(jī)森林（CRF）、樸素貝葉斯（NB）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和彈性網(wǎng)絡(luò)（EN）7種機(jī)器學(xué)習(xí)模型與傳統(tǒng)的多元邏輯回歸分析（multiple logistic regression analysis）統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多元邏輯回歸分析模型的預(yù)測準(zhǔn)確度為86.7%，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.897，各機(jī)器學(xué)習(xí)模型的準(zhǔn)確度和AUC均高于該值，其中GBM、RF和CRF（預(yù)測準(zhǔn)確度分別為93.7%、92.4%和93.7%；AUC分別為0.976、0.968和0.978）表現(xiàn)最好，表明機(jī)器學(xué)習(xí)建模在卵巢癌相關(guān)預(yù)測方面的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)[6]。可見，在變量之間具有高度復(fù)雜性的大數(shù)據(jù)應(yīng)用場景中，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)在數(shù)據(jù)處理能力等方面顯示出了劣勢(shì)。

有研究構(gòu)建了多個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型來探索深部浸潤型EMs（deep infiltrating endometriosis，DIE）與持久性有機(jī)污染物混合物暴露之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)八氯二苯并呋喃、順式七氯環(huán)氧化物、多氯聯(lián)苯77和反式九氯是EMs最相關(guān)的持久性有機(jī)污染物[7]。由于化學(xué)混合物數(shù)量眾多、復(fù)雜、高度相關(guān)且不穩(wěn)定，線性和邏輯回歸模型等傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)無法用于模型的構(gòu)建，因此，該研究使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型展現(xiàn)出的高分類性能證實(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)可能是對(duì)這類復(fù)雜的有機(jī)污染物混合物與EMs之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行建模的一種有潛力的補(bǔ)充方法。

除EMs診斷外，也有研究對(duì)比了機(jī)器學(xué)習(xí)模型和傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)模型在宮頸癌預(yù)后預(yù)測、輔助生殖結(jié)果預(yù)測、產(chǎn)婦產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測等方面的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)的準(zhǔn)確度、AUC等均優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)[8-11]，在眾多研究文獻(xiàn)中都表明機(jī)器學(xué)習(xí)比傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)在處理大數(shù)據(jù)、復(fù)雜數(shù)據(jù)、非線性應(yīng)用場景和構(gòu)建多功能診斷模型方面更具優(yōu)勢(shì)，在未來應(yīng)用前景廣泛。

3 用于機(jī)器學(xué)習(xí)建模的EMs生物標(biāo)志物

近年EMs相關(guān)生物標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)主要集中于血清生物標(biāo)志物及高通量組學(xué)生物標(biāo)志物兩個(gè)方面。用于機(jī)器學(xué)習(xí)建模的EMs高敏感度及高特異度生物標(biāo)志物的探索也主要是圍繞這兩部分展開的。

3.1 血清標(biāo)志物血清標(biāo)志物具有非侵入性、采集簡便、結(jié)果易量化和性價(jià)比高的優(yōu)點(diǎn)，目前輔助診斷EMs常用的是糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA19-9[12-13]，但由于其具有特異度和敏感度不高的缺點(diǎn)，且指標(biāo)升高主要見于嚴(yán)重病例，其對(duì)早期診斷及獨(dú)立診斷的意義不大。因此，迫切需要利用大數(shù)據(jù)信息通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步挖掘更有意義的指標(biāo)。

有研究利用拉曼光譜獲取血清樣本化學(xué)鍵信息，用以構(gòu)建多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)EMs患者血清中β-胡蘿卜素相關(guān)化學(xué)鍵與健康女性相比有明顯減少，表明β-胡蘿卜素可能對(duì)診斷EMs具有一定的潛力，K最近鄰（k-nearest neighbor，KNN）表現(xiàn)最好，敏感度和特異度分別為80.5%和89.7%[14]。該研究正是應(yīng)用了機(jī)器學(xué)習(xí)建模的方式，實(shí)現(xiàn)了從單一生物標(biāo)志物分析到多分子角度分析，構(gòu)建血清樣本成分的化學(xué)鍵數(shù)據(jù)庫，完成非侵入性診斷模型的建立。通過機(jī)器學(xué)習(xí)建模，篩選EMs相關(guān)生物標(biāo)志物在許多研究中都有所應(yīng)用，例如，有研究利用支持向量機(jī)對(duì)CA125、水通道蛋白1（aquaporin-1，AQP1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-4、程序性死亡受體14（programmed cell death-14，PD-14）、人附睪蛋白4（human epididymisprotein 4，HE4）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（regulated on activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）和 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）這12種血清標(biāo)志物建立輔助診斷模型，模型的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度均較高[15]，表明特定的血清標(biāo)志物結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)EMs的輔助診斷具有較為理想的效果。同時(shí)，不恰當(dāng)?shù)难鍢?biāo)志物的選擇將使模型的輔助診斷作用下降，有研究利用細(xì)胞因子構(gòu)建多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)模型不能區(qū)分EMs患者與健康人群[16]。

上述研究表明，利用特定的血清標(biāo)志物構(gòu)建基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)分析模型在EMs診斷及預(yù)測方面能顯示出積極作用，故選擇合適的生物標(biāo)志物進(jìn)行建模十分重要。雖然目前尚未在臨床工作中幫助醫(yī)師進(jìn)行輔助診斷，但機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs中的應(yīng)用潛力是明確的。

3.2 高通量組學(xué)近年來，高通量組學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛、成熟，雖然目前在檢測EMs相關(guān)生物標(biāo)志物方面仍存在操作難度大、檢查費(fèi)用高和有創(chuàng)性的缺點(diǎn)，但其具有數(shù)據(jù)規(guī)模大、無需預(yù)選參考指標(biāo)和不偏倚的優(yōu)點(diǎn)，因此將該技術(shù)應(yīng)用于EMs同樣具有相當(dāng)?shù)目尚行浴?/p>

有研究利用表面增強(qiáng)激光解析/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtimeof-flight mass spectrometry，SELDI-TOF-MS）技術(shù)聯(lián)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)質(zhì)荷比（mass to charge ratios，m/z）峰主要集中于5 640～6 440[17-19]，這表明機(jī)器學(xué)習(xí)建模有助于尋找到診斷EMs可能的蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物區(qū)間，也可以利用其建模方式構(gòu)建以高通量組學(xué)因素為依據(jù)的EMs診斷模型。有研究利用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析篩選基因來構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型，發(fā)現(xiàn)SCAF11、KIF3A、KRAS和MDM2中樞基因影響EMs進(jìn)展，4個(gè)中樞基因診斷EMs的敏感度分別為83.80%、69.01%、86.62%和50.00%，特異度分別為71.83%、69.01%、50.70%和81.69%[20]，提示利用中樞基因構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)臨床診斷具有重要價(jià)值。有研究利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和甲基化組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建診斷EMs的集成機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組F1分?jǐn)?shù)（F1 Score）為0.968，甲基組F1分?jǐn)?shù)為0.918[21]，獲益良好。有研究表明在機(jī)器學(xué)習(xí)建模時(shí)，適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化輸入方式也會(huì)影響對(duì)EMs的診斷精準(zhǔn)度，其使用M值的加權(quán)截尾均值（trimmed mean of M-values，TMM）標(biāo)準(zhǔn)化處理轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，使用分位數(shù)或容積標(biāo)準(zhǔn)化處理甲基組數(shù)據(jù)，使用廣義線性模型來減少特征空間和最大化分類性能[22]，這些標(biāo)準(zhǔn)化處理更有助于構(gòu)建EMs診斷模型。增加輸入機(jī)器學(xué)習(xí)模型的有效高通量組學(xué)參數(shù)也同樣起到提高精準(zhǔn)度的作用，有研究顯示微小RNA（microRNA，miRNA）與EMs相關(guān)，其中單個(gè)miRNA的隨機(jī)森林分類器AUC為0.68～0.92，組合miRNAs的隨機(jī)森林分類器AUC為0.94[23]?？梢姡咄拷M學(xué)在基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型的EMs診斷中表現(xiàn)良好，但目前尚處于起步階段，未能獨(dú)立進(jìn)行診斷，且取材及技術(shù)操作困難，使其難以在早期診斷及臨床初步診斷中進(jìn)行，這將限制高通量組學(xué)技術(shù)在EMs早期診斷和預(yù)測中的應(yīng)用，需要進(jìn)一步的研究簡化技術(shù)性操作，將診斷模型理論轉(zhuǎn)化為兼具實(shí)用性、準(zhǔn)確性和易操作性的診斷工具，最終在臨床診治中應(yīng)用。

綜上，目前基于生物標(biāo)志物的EMs機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型的研究，在敏感度、特異度等方面表現(xiàn)良好，已初見成果，但尚處于科學(xué)研究階段，目前未能將EMs機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。但作為探索過程中必不可少的一個(gè)階段，我們有理由對(duì)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的生物標(biāo)志物在EMs早期診斷及指導(dǎo)治療中的潛力表示肯定。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs中的應(yīng)用

4.1 EMs的診斷機(jī)器學(xué)習(xí)在診斷EMs中的應(yīng)用已經(jīng)開始初步探索階段，相關(guān)研究、文獻(xiàn)嘗試應(yīng)用一些簡單的機(jī)器學(xué)習(xí)工具證明研究中的問題。前文在闡述可用于機(jī)器學(xué)習(xí)建模的生物標(biāo)志物和高通量組學(xué)因素時(shí)，已經(jīng)引用了較多較為成功的應(yīng)用，如用支持向量機(jī)對(duì)12種血清標(biāo)志物建立輔助診斷模型[15]，其準(zhǔn)確度、敏感度和特異度可達(dá)到91.67%、93.33%和90%；基于組合miRNAs的隨機(jī)森林分類器準(zhǔn)確度可達(dá)94%[23]。

機(jī)器學(xué)習(xí)建模診斷EMs的意義不僅局限于已發(fā)病例的鑒別，同時(shí)也有助于疾病易感性的挖掘與驗(yàn)證，這對(duì)于早期進(jìn)行預(yù)防性治療、阻止疾病惡化或減輕不良并發(fā)癥具有重大意義[24-27]。有研究通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)的文本挖掘功能，構(gòu)建了EMs基因數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)與EMs最相關(guān)的6個(gè)基因是CDKNB2、MAPK1、WNT4、ILA、AKT1和KRAS[28]，一方面這些與EMs高度相關(guān)的基因?qū)μ剿餍碌闹委煱悬c(diǎn)具有極大意義，另一方面，也提示著這些基因攜帶人群EMs患病易感性增加，這有助于對(duì)健康人群的EMs患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，從而采取預(yù)防性治療措施。

4.2 EMs的分期疾病的分期是繼診斷之后的進(jìn)一步細(xì)化，有利于對(duì)不同人群采取適合的治療方案。有研究對(duì)EMs患者建立了卵泡期和月經(jīng)期微生物群隨機(jī)森林分類模型，表明陰道微生物組可以預(yù)測EMs所處的修訂后的美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)分期系統(tǒng)（rASRM分期）中的1、2期和3、4期[29]。另有研究利用超聲圖像構(gòu)建了識(shí)別腸道DIE病灶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，準(zhǔn)確度為73%[30]。以上研究表明機(jī)器學(xué)習(xí)能夠做到深一層次的分期工作，對(duì)于優(yōu)化治療方案和針對(duì)性治療有積極作用。

4.3 EMs的術(shù)后評(píng)估有研究利用無線傳感設(shè)備捕獲EMs患者手術(shù)前后5周在家中運(yùn)動(dòng)和睡眠的客觀數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從開始睡眠到深度睡眠的時(shí)間，與受試者次日疼痛評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.01），這種對(duì)患者手術(shù)前后獨(dú)特客觀數(shù)據(jù)的采集分析，可以解決患者回顧病情時(shí)出現(xiàn)的記憶偏差，有助于幫助患者更清楚地向醫(yī)生傳達(dá)對(duì)于疾病的感受，從而有利于更好地制定術(shù)后管理決策[31]。

5 結(jié)語

綜上，一方面，機(jī)器學(xué)習(xí)模型若僅依靠單一的生物標(biāo)志物或影響因素，在構(gòu)建EMs模型上難以表現(xiàn)出預(yù)測多樣性，想要獲得更多方面的預(yù)測多樣性，更主要是利用人口學(xué)、病史信息和手術(shù)信息等綜合信息進(jìn)行模型構(gòu)建。其次，目前關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs中的應(yīng)用還處于初步探索階段，在診斷模型構(gòu)建方面雖有一定成果，但準(zhǔn)確度還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，并且將理論研究轉(zhuǎn)化為實(shí)用性更高的臨床診斷工具還有難度。另一方面，對(duì)于機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs相關(guān)預(yù)測模型的構(gòu)建，選取的研究角度也比較單一，許多有價(jià)值的預(yù)后結(jié)局都值得進(jìn)一步研究，如EMs的不孕風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、妊娠情況預(yù)測和惡變率預(yù)測等。此外，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在數(shù)據(jù)處理方面表現(xiàn)良好，但通過傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)模型的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在大數(shù)據(jù)時(shí)代處理數(shù)據(jù)時(shí)，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)的適用性有限，表明機(jī)器學(xué)習(xí)在EMs中的未來發(fā)展是大勢(shì)所趨。同時(shí)生物標(biāo)志物、影響因素探索與數(shù)據(jù)分析并不是完全割裂的，統(tǒng)計(jì)學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)也并不是完全割裂的，它們相互聯(lián)系，彼此借鑒，以此探索EMs早期診斷及預(yù)測模型的構(gòu)建。

目前機(jī)器學(xué)習(xí)在數(shù)據(jù)處理和結(jié)局預(yù)測方面都展現(xiàn)出強(qiáng)大的性能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的諸多應(yīng)用也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。后續(xù)應(yīng)順應(yīng)時(shí)代趨勢(shì)作出改變，構(gòu)建基于機(jī)器學(xué)習(xí)的EMs診斷和預(yù)測模型是必然的發(fā)展。現(xiàn)階段，基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型的EMs診斷方法完全代替臨床醫(yī)師診斷是難以實(shí)現(xiàn)的，但是應(yīng)用其診斷能力進(jìn)行患者自測、預(yù)檢分診等方面是具有一定可行性的，這也可能將是未來研究方向之一。