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    卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔化療的研究進(jìn)展

    2023-01-05 15:57:20安亞麗張廷鳳許麗楊永秀
    國際生殖健康/計劃生育雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:研究

    安亞麗,張廷鳳,許麗,楊永秀

    卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤,其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占卵巢惡性腫瘤的95%以上[1]。因其發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型及目前仍缺乏早期篩查和診斷方法,絕大多數(shù)EOC在確診時已達(dá)晚期[2]。晚期EOC常伴有腹膜轉(zhuǎn)移及不同程度的癌性腹腔積液[3],約75%的患者有廣泛腹膜種植轉(zhuǎn)移[4]。研究發(fā)現(xiàn),早期卵巢癌患者的5年總生存率可達(dá)93%,而晚期卵巢癌僅為30%[1],其致死率高居婦科惡性腫瘤首位[5]。盡管接受了比較規(guī)范的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)及化療等綜合治療,仍有大多數(shù)卵巢癌患者以轉(zhuǎn)移性腹膜癌(peritoneal neoplasms)的方式復(fù)發(fā),嚴(yán)重影響女性健康。腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy,IPC)是在治療腹膜癌及惡性腹水過程中出現(xiàn)的化療新方式,在卵巢癌的治療中發(fā)揮著重要作用,相較于單純?nèi)盱o脈化療可明顯改善卵巢癌預(yù)后[6]。現(xiàn)就卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的IPC新進(jìn)展及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

    1 IPC類型概述

    手術(shù)、全身化療和IPC是治療卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的可用手段[7]。2016年美國婦科腫瘤學(xué)會(Society of Gynecologic Oncology,SGO)和美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)聯(lián)合發(fā)布的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)用于治療新診斷晚期EOC患者的臨床實踐指南建議:任何初始治療前的EOC,特別是可疑國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)分期(2014)ⅢC或Ⅳ期患者,必須經(jīng)過婦科腫瘤專家評估,以決定選擇初次CRS(primary cytoreductive surgery,PCS)還是NACT聯(lián)合間歇性CRS(interval cytoreductive surgery,ICS)[8]。對于手術(shù)無法切除的卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者,IPC治療可能是一種能使患者獲益的選擇。

    IPC包括靜脈/腹腔聯(lián)合化療、腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)、加壓腹腔氣溶膠化療(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC)和 電 子 沉 淀PIPAC(ePIPAC)等。IPC可加強(qiáng)局部藥物輸送到腹膜表面,增加腹腔內(nèi)化療藥物濃度,延長作用時間,并且能比靜脈給藥化療更有效地消除殘留的微小腹膜病灶,增強(qiáng)治療效果[9]。因此,IPC在婦科惡性腫瘤的治療中逐漸引起重視。

    2 靜脈/腹腔聯(lián)合化療

    近幾十年以來,在婦科惡性腫瘤藥物治療中,IPC主要應(yīng)用于晚期卵巢癌。目前,有充足的證據(jù)表明IPC能夠改善卵巢癌患者的預(yù)后(Ⅰ級證據(jù))[10-11]。在美國婦科腫瘤組(Gynecologic Oncology Group,GOG)172試驗中,研究者發(fā)現(xiàn)IPC為卵巢癌患者帶來的生存獲益可持續(xù)10年甚至更久;且每增加1個IPC周期,卵巢癌患者的死亡風(fēng)險可下降12%;IPC治療還能提高CRS后有殘留病灶患者的存活率(aHR=0.75,95%CI:0.62~0.92,P=0.006),當(dāng)然,接受了滿意CRS的患者的生存獲益更明顯[11]。但靜脈化療聯(lián)合IPC的毒性大于單純靜脈化療,如骨髓抑制、腎臟毒性等不良事件的發(fā)生率更高和(或)嚴(yán)重程度更甚[12]。因此,IPC前患者腎功能必須正常,否則對治療的耐受性較差,影響正常的IPC治療過程,達(dá)不到預(yù)期效果。

    近期Kim等[13]研究回顧了2001—2015年接受PCS繼以IPC(n=91)或靜脈化療(n=180)的271例ⅢC或Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)2組間化療相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(63%vs.56%,P=0.704)。與靜脈化療組相比,IPC組的腹膜外復(fù)發(fā)更常見(70%vs.23%,P<0.001)。IPC組和靜脈化療組的5年無進(jìn)展生存率分別為19%和18%(P=0.63),總生存率分別為73%和44%(P<0.01),表明IPC在延長總生存期(overall survival,OS)方面有一定優(yōu)勢。

    靜脈/腹腔聯(lián)合化療方式較單一靜脈化療能為卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者帶來更多的生存獲益。IPC可以使化療藥物直接接觸腹膜腫瘤病灶,腹腔局部藥物濃度高、血藥濃度相對較低,避免了大劑量靜脈化療藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但兩者聯(lián)合的毒性大于單純靜脈化療,操作復(fù)雜,在一定程度上限制了該治療方式的應(yīng)用。

    3 HIPEC

    3.1 HIPEC的作用機(jī)制HIPEC是一種治療腹膜腫瘤的方法,尤其在控制惡性腹水方面有良好效果[14]。借鑒HIPEC在治療消化道腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移方面的經(jīng)驗,目前已逐漸應(yīng)用于婦科惡性腫瘤,特別是晚期卵巢癌的輔助治療中。熱療通過以下途徑發(fā)揮作用:增加化療藥物在腹膜表面的滲透;通過阻止DNA修復(fù)來增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[15];誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并激活自然殺傷細(xì)胞受體——熱休克蛋白;抑制血管生成;通過促進(jìn)蛋白質(zhì)變性直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用[16]。研究表明,對于經(jīng)過CT或全身彌散加權(quán)磁共振成像(MRI)評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和(或)體能狀況良好以及無嚴(yán)重合并癥的卵巢癌患者,CRS聯(lián)合HIPEC治療可以改善其生存結(jié)局[17]。

    3.2 研究進(jìn)展2018年van Driel等[9]關(guān)于荷蘭的一項Ⅲ期臨床研究納入245例Ⅲ期初始治療卵巢癌患者,接受3個療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后隨機(jī)分為ICS組和ICS+HIPEC組,ICS+HIPEC組患者接受ICS和腹腔注射順鉑100 mg/m2,在40℃下開放灌注90 min。隨訪4.7年后,ICS組和ICS+HIPEC組的死亡率分別為62%(76/123)和50%(61/122)(HR=0.67,95%CI:0.48~0.94,P=0.02),提示ICS聯(lián)合HIPEC較單純手術(shù)能提高患者5年生存率。ICS+HIPEC組的無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)和中位OS比ICS組分別延長3.5個月(14.2個月vs.10.7個月)和11.8個月(45.7個月vs.33.9個月)。2組3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(25%vs.27%,P=0.76)。提示在局部晚期卵巢癌患者手術(shù)同時增加1次HIPEC治療可延長RFS及OS,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。Spiliotis等[18]開展的隨機(jī)對照研究(Ⅱ級證據(jù))報道對于初始治療后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者,HIPEC組(CRS+HIPEC+靜脈化療)和非HIPEC組(CRS+靜脈化療)的OS分別為26.7個月和13.4個月(P=0.006)。表明與靜脈化療相比,HIPEC可顯著延長卵巢癌患者的OS。

    2019年Kim等[19]的薈萃分析共納入13項病例對照研究和2項隨機(jī)對照研究,分析HIPEC對卵巢癌患者無病生存期(disease-free survival,DFS)和OS的影響,結(jié)果顯示HIPEC可以改善原發(fā)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的DFS(HR=0.603,95%CI:0.513~0.709)和OS(HR=0.640,95%CI:0.519~0.789)。但亞組分析顯示,在原發(fā)性卵巢癌患者中,HIPEC可以改善接受滿意CRS患者的DFS(HR=0.488,95%CI:0.389~0.612),但OS無明顯改善;在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中,HIPEC可以改善OS(HR=0.566,95%CI:0.379~0.844),而DFS無明顯改善。另有系統(tǒng)評價也表明復(fù)發(fā)性卵巢癌患者僅OS得 到 改 善(HR=0.45,95%CI:0.24~0.83)[20]。Carboni等[21]一項為期20年的單中心研究認(rèn)為,在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)多模式治療中加入HIPEC可能會改善原發(fā)性和復(fù)發(fā)性EOC的生存結(jié)局,同時認(rèn)為在任何情況下,如果無法實現(xiàn)滿意的CRS,則不應(yīng)行HIPEC。

    另外,在HIPEC毒性方面,愛爾蘭的一項回顧性病例對照研究在基于順鉑的HIPEC中添加硫代硫酸鈉,結(jié)果提示該方案可明顯降低腎毒性且安全有效,建議將硫代硫酸鈉添加到任何基于順鉑的HIPEC方案中[22]。

    HIPEC的特點是精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔,通過熱效應(yīng)及局灶性用藥增強(qiáng)療效,但不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,顯著改善患者的預(yù)后。該方法要求選擇經(jīng)過影像評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和(或)體能狀況良好以及無嚴(yán)重合并癥的卵巢癌患者。若不能實現(xiàn)滿意的CRS,則不推薦進(jìn)行HIPEC。然而HIPEC的藥物種類、給藥劑量、給藥時間、給藥時溫度及持續(xù)時間等不統(tǒng)一,在灌注的技術(shù)方法等方面也存在很大差異,尚未制定出規(guī)范化并統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。

    4 PIPAC

    對于復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌腹膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腹膜癌,完全切除腫瘤或通過靜脈化療獲得完全緩解具有挑戰(zhàn)性,許多患者最終對靜脈化療的各種化療藥物表現(xiàn)出耐藥性[23]。2011年11月,PIPAC被引入作為轉(zhuǎn)移性腹膜癌患者的一種新療法[24]。PIPAC在腹腔鏡系統(tǒng)產(chǎn)生的高腹壓下,以氣霧劑形式將低劑量的化療藥物分布到腹腔中,增加腫瘤組織間液壓力,從而提高藥物穿透深度及分布濃度,對肝臟和腎臟的毒性較小。目前用于PIPAC的主要藥物有奧沙利鉑、順鉑和多柔比星[25]。PIPAC可單獨使用或聯(lián)合全身化療[26]。大多數(shù)研究中心建議在PIPAC前2周和后1周內(nèi)不進(jìn)行系統(tǒng)治療。

    根據(jù)有關(guān)臨床前研究,與常規(guī)IPC相比,PIPAC的藥物滲透深度更深、腹膜分布更均勻。由于使用的化療藥物劑量較低,大多數(shù)行PIPAC治療的患者都可以耐受化療藥物毒性[27]。Oh等[23]對9項研究中使用多柔比星和順鉑進(jìn)行2個或多個周期PIPAC治療的患者進(jìn)行了療效評估,結(jié)果顯示,該治療方案的總體緩解率(包括完全緩解和部分緩解)為3.2%~66.7%,疾病控制率(包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)為51.6%~100%;與治療相關(guān)的死亡風(fēng)險高達(dá)6.8%,3、4和5級毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為17.2%、33.3%和2.3%。在終末期腹膜癌患者中,PIPAC可顯著提高患者的生活質(zhì)量,主要表現(xiàn)為胃腸功能、疼痛、營養(yǎng)狀況有所改善,情緒和認(rèn)知功能障礙未進(jìn)一步惡化[28]。

    為了進(jìn)一步加強(qiáng)藥物作用,Shariati等[29]開發(fā)了負(fù)載順鉑的聚精氨酸-透明質(zhì)酸納米顆粒(Cis-pARGHA NPs),Cis-pARG-HA NPs具有高膠體穩(wěn)定性、高載藥效率、高生物活性和腫瘤靶向能力。與腹腔注射游離順鉑相比,注射Cis-pARG-HA NPs在腹膜癌大鼠模型中的抗腫瘤活性更強(qiáng)。當(dāng)通過PIPAC霧化給藥時,Cis-pARG-HA NPs的抗腫瘤活性可進(jìn)一步提高。PIPAC可確保藥物更均勻、更深地滲透到腹腔內(nèi)的腹膜腫瘤結(jié)節(jié)。與游離順鉑腹腔注射或以PIPAC方式給藥相比,使用Cis-pARG-HA NPs行PIPAC后可在腹膜腫瘤表面觀察到更多的化療藥物沉積,表明攜帶化療藥物的納米顆??梢耘cPIPAC技術(shù)聯(lián)合用于播散性晚期卵巢癌患者的IPC,但仍需更多大型臨床研究證據(jù)確定其治療效果及安全性。

    另有學(xué)者利用PIPAC的原型,通過增加一個錐形擺錘運動裝置來旋轉(zhuǎn)給藥的噴嘴,開發(fā)出旋轉(zhuǎn)腹腔內(nèi)加壓氣溶膠化療(rotational intraperitoneal pressurized aerosol chemotherapy,RIPAC)。研究表明RIPAC表現(xiàn)出比PIPAC更廣泛、均勻的藥物分布和更深的藥物滲透深度[30]。Bachmann等[31]計劃在PIPAC的基礎(chǔ)上探索高溫PIPAC是否在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中提供藥理學(xué)或生物學(xué)益處。

    PIPAC能增加化療藥物的吸收和藥物在腹膜的覆蓋范圍,提高抗腫瘤效能,減輕化療相關(guān)不良反應(yīng),改善患者生活質(zhì)量。對于不能實現(xiàn)滿意CRS的患者,經(jīng)過反復(fù)的PIPAC和全身化療或可增加行二次CRS的機(jī)會。但該方法不適用于腸梗阻或患有進(jìn)行性疾病的患者,且技術(shù)要求高,臨床療效和安全性仍有待進(jìn)一步評估。

    5 ePIPAC

    ePIPAC是一種新技術(shù),其利用帶電治療氣溶膠來增加腫瘤組織對藥物的吸收。據(jù)報道,與需要30 min的傳統(tǒng)PIPAC相比,ePIPAC只需要1 min[32]。Willaert等[33]研究中共有48例腹膜癌患者采用ePIPAC方案,其中20例(41.7%)未完成3個周期的ePIPAC治療,主要是由于疾病進(jìn)展;其余28例完成3個周期ePIPAC治療的患者總體緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展的分別為11例(39.3%)、2例(7.1%)和15例(53.6%),相關(guān)毒性反應(yīng)可接受,無4級或5級不良事件,表明ePIPAC可能是安全且可耐受的。

    2021年Taibi等[34]的回顧性隊列研究納入在3個研究中心接受ePIPAC治療的69例患者(包括直腸癌25例、卵巢癌14例、胃癌13例、胰腺癌5例、腹膜間皮瘤4例、膽管癌4例、小腸癌1例、食管癌1例、肺癌1例及原發(fā)灶不明癌1例),這些患者接受了使用奧沙利鉑(n=34)或順鉑/多柔比星(n=35)的147次ePIPAC,其中54例患者全身化療與ePIPAC交替進(jìn)行。中位靜電治療時間為12 min(6~30 min)。69例患者無住院期間死亡,總體和主要毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為24.6%和15.9%,術(shù)后并發(fā)癥(主要為惡心、乏力、腹痛、腸梗阻和出血)發(fā)生率為4.7%。接受3次或更多ePIPAC治療的患者反應(yīng)良好,總體生活質(zhì)量穩(wěn)定。提示對于不可切除的卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者,重復(fù)ePIPAC可能是安全且耐受良好的治療方案。然而,由于缺乏充足證據(jù),還需要進(jìn)一步的相關(guān)研究來評估ePIPAC與傳統(tǒng)PIPAC的治療效果。

    現(xiàn)有的臨床試驗證明,與PIPAC相比,ePIPAC進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的組織滲透深度,降低環(huán)境暴露于殘留氣溶膠的風(fēng)險,縮短手術(shù)時間,不增加死亡率和藥物毒性,安全且耐受性好。但選擇最佳適應(yīng)證的患者和技術(shù)方面(如靜電裝置激活的時間及持續(xù)時間等)尚不明確,仍需在更多的臨床試驗中進(jìn)行探索。

    6 結(jié)語與展望

    腹膜轉(zhuǎn)移在晚期卵巢惡性腫瘤中較常見,在缺乏積極治療方法的情況下,預(yù)后較差。對于無法切除的轉(zhuǎn)移性腹膜癌,全身化療仍然是治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而,由于低血流量、間質(zhì)纖維化和血漿-腹膜屏障等因素導(dǎo)致的腹膜對藥物的滲透性較弱、持續(xù)的化療耐藥性和不可忽視的毒性等均會降低療效[35]。IPC可通過增強(qiáng)局部藥物輸送到腹膜表面、增加腹腔內(nèi)化療藥物濃度以及延長藥物作用時間來改善上述問題。不同的IPC方案均可為原發(fā)或復(fù)發(fā)性晚期EOC患者帶來生存獲益,靜脈/腹腔聯(lián)合化療和HIPEC在實現(xiàn)滿意CRS的患者中改善生存結(jié)局的優(yōu)勢更明顯,HIPEC可用于晚期卵巢癌的二線治療或靜脈化療后的鞏固或維持治療;對于術(shù)后有肉眼殘留病灶或無法行CRS的EOC腹膜轉(zhuǎn)移患者,PIPAC和ePIPAC可作為選擇。然而,目前的文獻(xiàn)資料在患者的選擇、治療方案和藥物劑量等方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),還需更多高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)來統(tǒng)一并確定治療的標(biāo)準(zhǔn)。隨著臨床研究的增多,HIPEC和PIPAC等IPC或可成為卵巢癌綜合治療中不可取代的重要方式,期待更多的晚期卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者能夠獲益。

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