卵巢癌腹膜轉移腹腔化療的研究進展

安亞麗，張廷鳳，許麗，楊永秀

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，其中上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢惡性腫瘤的95%以上[1]。因其發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型及目前仍缺乏早期篩查和診斷方法，絕大多數EOC在確診時已達晚期[2]。晚期EOC常伴有腹膜轉移及不同程度的癌性腹腔積液[3]，約75%的患者有廣泛腹膜種植轉移[4]。研究發(fā)現，早期卵巢癌患者的5年總生存率可達93%，而晚期卵巢癌僅為30%[1]，其致死率高居婦科惡性腫瘤首位[5]。盡管接受了比較規(guī)范的腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）及化療等綜合治療，仍有大多數卵巢癌患者以轉移性腹膜癌（peritoneal neoplasms）的方式復發(fā)，嚴重影響女性健康。腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）是在治療腹膜癌及惡性腹水過程中出現的化療新方式，在卵巢癌的治療中發(fā)揮著重要作用，相較于單純全身靜脈化療可明顯改善卵巢癌預后[6]。現就卵巢癌腹膜轉移的IPC新進展及相關臨床研究進行綜述。

1 IPC類型概述

手術、全身化療和IPC是治療卵巢癌腹膜轉移的可用手段[7]。2016年美國婦科腫瘤學會（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）聯合發(fā)布的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）用于治療新診斷晚期EOC患者的臨床實踐指南建議：任何初始治療前的EOC，特別是可疑國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期（2014）ⅢC或Ⅳ期患者，必須經過婦科腫瘤專家評估，以決定選擇初次CRS（primary cytoreductive surgery，PCS）還是NACT聯合間歇性CRS（interval cytoreductive surgery，ICS）[8]。對于手術無法切除的卵巢癌腹膜轉移患者，IPC治療可能是一種能使患者獲益的選擇。

IPC包括靜脈/腹腔聯合化療、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、加壓腹腔氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）和 電 子 沉 淀PIPAC（ePIPAC）等。IPC可加強局部藥物輸送到腹膜表面，增加腹腔內化療藥物濃度，延長作用時間，并且能比靜脈給藥化療更有效地消除殘留的微小腹膜病灶，增強治療效果[9]。因此，IPC在婦科惡性腫瘤的治療中逐漸引起重視。

2 靜脈/腹腔聯合化療

近幾十年以來，在婦科惡性腫瘤藥物治療中，IPC主要應用于晚期卵巢癌。目前，有充足的證據表明IPC能夠改善卵巢癌患者的預后（Ⅰ級證據）[10-11]。在美國婦科腫瘤組（Gynecologic Oncology Group，GOG）172試驗中，研究者發(fā)現IPC為卵巢癌患者帶來的生存獲益可持續(xù)10年甚至更久；且每增加1個IPC周期，卵巢癌患者的死亡風險可下降12%；IPC治療還能提高CRS后有殘留病灶患者的存活率（aHR=0.75，95%CI：0.62～0.92，P=0.006），當然，接受了滿意CRS的患者的生存獲益更明顯[11]。但靜脈化療聯合IPC的毒性大于單純靜脈化療，如骨髓抑制、腎臟毒性等不良事件的發(fā)生率更高和（或）嚴重程度更甚[12]。因此，IPC前患者腎功能必須正常，否則對治療的耐受性較差，影響正常的IPC治療過程，達不到預期效果。

近期Kim等[13]研究回顧了2001—2015年接受PCS繼以IPC（n=91）或靜脈化療（n=180）的271例ⅢC或Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌患者的臨床資料，發(fā)現2組間化療相關毒性反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（63%vs.56%，P=0.704）。與靜脈化療組相比，IPC組的腹膜外復發(fā)更常見（70%vs.23%，P＜0.001）。IPC組和靜脈化療組的5年無進展生存率分別為19%和18%（P=0.63），總生存率分別為73%和44%（P＜0.01），表明IPC在延長總生存期（overall survival，OS）方面有一定優(yōu)勢。

靜脈/腹腔聯合化療方式較單一靜脈化療能為卵巢癌腹膜轉移患者帶來更多的生存獲益。IPC可以使化療藥物直接接觸腹膜腫瘤病灶，腹腔局部藥物濃度高、血藥濃度相對較低，避免了大劑量靜脈化療藥物帶來的嚴重不良反應。但兩者聯合的毒性大于單純靜脈化療，操作復雜，在一定程度上限制了該治療方式的應用。

3 HIPEC

3.1 HIPEC的作用機制HIPEC是一種治療腹膜腫瘤的方法，尤其在控制惡性腹水方面有良好效果[14]。借鑒HIPEC在治療消化道腫瘤腹腔轉移方面的經驗，目前已逐漸應用于婦科惡性腫瘤，特別是晚期卵巢癌的輔助治療中。熱療通過以下途徑發(fā)揮作用：增加化療藥物在腹膜表面的滲透；通過阻止DNA修復來增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[15]；誘導細胞凋亡并激活自然殺傷細胞受體——熱休克蛋白；抑制血管生成；通過促進蛋白質變性直接發(fā)揮細胞毒作用[16]。研究表明，對于經過CT或全身彌散加權磁共振成像（MRI）評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和（或）體能狀況良好以及無嚴重合并癥的卵巢癌患者，CRS聯合HIPEC治療可以改善其生存結局[17]。

3.2 研究進展2018年van Driel等[9]關于荷蘭的一項Ⅲ期臨床研究納入245例Ⅲ期初始治療卵巢癌患者，接受3個療程紫杉醇聯合卡鉑化療后隨機分為ICS組和ICS+HIPEC組，ICS+HIPEC組患者接受ICS和腹腔注射順鉑100 mg/m2，在40℃下開放灌注90 min。隨訪4.7年后，ICS組和ICS+HIPEC組的死亡率分別為62%（76/123）和50%（61/122）（HR=0.67，95%CI：0.48～0.94，P=0.02），提示ICS聯合HIPEC較單純手術能提高患者5年生存率。ICS+HIPEC組的無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和中位OS比ICS組分別延長3.5個月（14.2個月vs.10.7個月）和11.8個月（45.7個月vs.33.9個月）。2組3～4級不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（25%vs.27%，P=0.76）。提示在局部晚期卵巢癌患者手術同時增加1次HIPEC治療可延長RFS及OS，且不增加不良反應發(fā)生風險。Spiliotis等[18]開展的隨機對照研究（Ⅱ級證據）報道對于初始治療后復發(fā)的晚期卵巢癌患者，HIPEC組（CRS+HIPEC+靜脈化療）和非HIPEC組（CRS+靜脈化療）的OS分別為26.7個月和13.4個月（P=0.006）。表明與靜脈化療相比，HIPEC可顯著延長卵巢癌患者的OS。

2019年Kim等[19]的薈萃分析共納入13項病例對照研究和2項隨機對照研究，分析HIPEC對卵巢癌患者無病生存期（disease-free survival，DFS）和OS的影響，結果顯示HIPEC可以改善原發(fā)性或復發(fā)性卵巢癌患者的DFS（HR=0.603，95%CI：0.513～0.709）和OS（HR=0.640，95%CI：0.519～0.789）。但亞組分析顯示，在原發(fā)性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善接受滿意CRS患者的DFS（HR=0.488，95%CI：0.389～0.612），但OS無明顯改善；在復發(fā)性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善OS（HR=0.566，95%CI：0.379～0.844），而DFS無明顯改善。另有系統(tǒng)評價也表明復發(fā)性卵巢癌患者僅OS得 到 改 善（HR=0.45，95%CI：0.24～0.83）[20]。Carboni等[21]一項為期20年的單中心研究認為，在卵巢癌腹膜轉移的標準多模式治療中加入HIPEC可能會改善原發(fā)性和復發(fā)性EOC的生存結局，同時認為在任何情況下，如果無法實現滿意的CRS，則不應行HIPEC。

另外，在HIPEC毒性方面，愛爾蘭的一項回顧性病例對照研究在基于順鉑的HIPEC中添加硫代硫酸鈉，結果提示該方案可明顯降低腎毒性且安全有效，建議將硫代硫酸鈉添加到任何基于順鉑的HIPEC方案中[22]。

HIPEC的特點是精準恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，通過熱效應及局灶性用藥增強療效，但不增加不良反應發(fā)生風險，顯著改善患者的預后。該方法要求選擇經過影像評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和（或）體能狀況良好以及無嚴重合并癥的卵巢癌患者。若不能實現滿意的CRS，則不推薦進行HIPEC。然而HIPEC的藥物種類、給藥劑量、給藥時間、給藥時溫度及持續(xù)時間等不統(tǒng)一，在灌注的技術方法等方面也存在很大差異，尚未制定出規(guī)范化并統(tǒng)一的治療標準。

4 PIPAC

對于復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌腹膜轉移或原發(fā)性腹膜癌，完全切除腫瘤或通過靜脈化療獲得完全緩解具有挑戰(zhàn)性，許多患者最終對靜脈化療的各種化療藥物表現出耐藥性[23]。2011年11月，PIPAC被引入作為轉移性腹膜癌患者的一種新療法[24]。PIPAC在腹腔鏡系統(tǒng)產生的高腹壓下，以氣霧劑形式將低劑量的化療藥物分布到腹腔中，增加腫瘤組織間液壓力，從而提高藥物穿透深度及分布濃度，對肝臟和腎臟的毒性較小。目前用于PIPAC的主要藥物有奧沙利鉑、順鉑和多柔比星[25]。PIPAC可單獨使用或聯合全身化療[26]。大多數研究中心建議在PIPAC前2周和后1周內不進行系統(tǒng)治療。

根據有關臨床前研究，與常規(guī)IPC相比，PIPAC的藥物滲透深度更深、腹膜分布更均勻。由于使用的化療藥物劑量較低，大多數行PIPAC治療的患者都可以耐受化療藥物毒性[27]。Oh等[23]對9項研究中使用多柔比星和順鉑進行2個或多個周期PIPAC治療的患者進行了療效評估，結果顯示，該治療方案的總體緩解率（包括完全緩解和部分緩解）為3.2%～66.7%，疾病控制率（包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）為51.6%～100%；與治療相關的死亡風險高達6.8%，3、4和5級毒性反應發(fā)生率分別為17.2%、33.3%和2.3%。在終末期腹膜癌患者中，PIPAC可顯著提高患者的生活質量，主要表現為胃腸功能、疼痛、營養(yǎng)狀況有所改善，情緒和認知功能障礙未進一步惡化[28]。

為了進一步加強藥物作用，Shariati等[29]開發(fā)了負載順鉑的聚精氨酸-透明質酸納米顆粒（Cis-pARGHA NPs），Cis-pARG-HA NPs具有高膠體穩(wěn)定性、高載藥效率、高生物活性和腫瘤靶向能力。與腹腔注射游離順鉑相比，注射Cis-pARG-HA NPs在腹膜癌大鼠模型中的抗腫瘤活性更強。當通過PIPAC霧化給藥時，Cis-pARG-HA NPs的抗腫瘤活性可進一步提高。PIPAC可確保藥物更均勻、更深地滲透到腹腔內的腹膜腫瘤結節(jié)。與游離順鉑腹腔注射或以PIPAC方式給藥相比，使用Cis-pARG-HA NPs行PIPAC后可在腹膜腫瘤表面觀察到更多的化療藥物沉積，表明攜帶化療藥物的納米顆?？梢耘cPIPAC技術聯合用于播散性晚期卵巢癌患者的IPC，但仍需更多大型臨床研究證據確定其治療效果及安全性。

另有學者利用PIPAC的原型，通過增加一個錐形擺錘運動裝置來旋轉給藥的噴嘴，開發(fā)出旋轉腹腔內加壓氣溶膠化療（rotational intraperitoneal pressurized aerosol chemotherapy，RIPAC）。研究表明RIPAC表現出比PIPAC更廣泛、均勻的藥物分布和更深的藥物滲透深度[30]。Bachmann等[31]計劃在PIPAC的基礎上探索高溫PIPAC是否在卵巢癌腹膜轉移治療中提供藥理學或生物學益處。

PIPAC能增加化療藥物的吸收和藥物在腹膜的覆蓋范圍，提高抗腫瘤效能，減輕化療相關不良反應，改善患者生活質量。對于不能實現滿意CRS的患者，經過反復的PIPAC和全身化療或可增加行二次CRS的機會。但該方法不適用于腸梗阻或患有進行性疾病的患者，且技術要求高，臨床療效和安全性仍有待進一步評估。

5 ePIPAC

ePIPAC是一種新技術，其利用帶電治療氣溶膠來增加腫瘤組織對藥物的吸收。據報道，與需要30 min的傳統(tǒng)PIPAC相比，ePIPAC只需要1 min[32]。Willaert等[33]研究中共有48例腹膜癌患者采用ePIPAC方案，其中20例（41.7%）未完成3個周期的ePIPAC治療，主要是由于疾病進展；其余28例完成3個周期ePIPAC治療的患者總體緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展的分別為11例（39.3%）、2例（7.1%）和15例（53.6%），相關毒性反應可接受，無4級或5級不良事件，表明ePIPAC可能是安全且可耐受的。

2021年Taibi等[34]的回顧性隊列研究納入在3個研究中心接受ePIPAC治療的69例患者（包括直腸癌25例、卵巢癌14例、胃癌13例、胰腺癌5例、腹膜間皮瘤4例、膽管癌4例、小腸癌1例、食管癌1例、肺癌1例及原發(fā)灶不明癌1例），這些患者接受了使用奧沙利鉑（n=34）或順鉑/多柔比星（n=35）的147次ePIPAC，其中54例患者全身化療與ePIPAC交替進行。中位靜電治療時間為12 min（6～30 min）。69例患者無住院期間死亡，總體和主要毒性反應發(fā)生率分別為24.6%和15.9%，術后并發(fā)癥（主要為惡心、乏力、腹痛、腸梗阻和出血）發(fā)生率為4.7%。接受3次或更多ePIPAC治療的患者反應良好，總體生活質量穩(wěn)定。提示對于不可切除的卵巢癌腹膜轉移患者，重復ePIPAC可能是安全且耐受良好的治療方案。然而，由于缺乏充足證據，還需要進一步的相關研究來評估ePIPAC與傳統(tǒng)PIPAC的治療效果。

現有的臨床試驗證明，與PIPAC相比，ePIPAC進一步增強藥物的組織滲透深度，降低環(huán)境暴露于殘留氣溶膠的風險，縮短手術時間，不增加死亡率和藥物毒性，安全且耐受性好。但選擇最佳適應證的患者和技術方面（如靜電裝置激活的時間及持續(xù)時間等）尚不明確，仍需在更多的臨床試驗中進行探索。

6 結語與展望

腹膜轉移在晚期卵巢惡性腫瘤中較常見，在缺乏積極治療方法的情況下，預后較差。對于無法切除的轉移性腹膜癌，全身化療仍然是治療的標準方案。然而，由于低血流量、間質纖維化和血漿-腹膜屏障等因素導致的腹膜對藥物的滲透性較弱、持續(xù)的化療耐藥性和不可忽視的毒性等均會降低療效[35]。IPC可通過增強局部藥物輸送到腹膜表面、增加腹腔內化療藥物濃度以及延長藥物作用時間來改善上述問題。不同的IPC方案均可為原發(fā)或復發(fā)性晚期EOC患者帶來生存獲益，靜脈/腹腔聯合化療和HIPEC在實現滿意CRS的患者中改善生存結局的優(yōu)勢更明顯，HIPEC可用于晚期卵巢癌的二線治療或靜脈化療后的鞏固或維持治療；對于術后有肉眼殘留病灶或無法行CRS的EOC腹膜轉移患者，PIPAC和ePIPAC可作為選擇。然而，目前的文獻資料在患者的選擇、治療方案和藥物劑量等方面尚無統(tǒng)一標準，還需更多高質量的臨床研究數據來統(tǒng)一并確定治療的標準。隨著臨床研究的增多，HIPEC和PIPAC等IPC或可成為卵巢癌綜合治療中不可取代的重要方式，期待更多的晚期卵巢癌腹膜轉移患者能夠獲益。