卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔化療的研究進(jìn)展

安亞麗，張廷鳳，許麗，楊永秀

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，其中上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢惡性腫瘤的95%以上[1]。因其發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型及目前仍缺乏早期篩查和診斷方法，絕大多數(shù)EOC在確診時已達(dá)晚期[2]。晚期EOC常伴有腹膜轉(zhuǎn)移及不同程度的癌性腹腔積液[3]，約75%的患者有廣泛腹膜種植轉(zhuǎn)移[4]。研究發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌患者的5年總生存率可達(dá)93%，而晚期卵巢癌僅為30%[1]，其致死率高居婦科惡性腫瘤首位[5]。盡管接受了比較規(guī)范的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）及化療等綜合治療，仍有大多數(shù)卵巢癌患者以轉(zhuǎn)移性腹膜癌（peritoneal neoplasms）的方式復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響女性健康。腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）是在治療腹膜癌及惡性腹水過程中出現(xiàn)的化療新方式，在卵巢癌的治療中發(fā)揮著重要作用，相較于單純?nèi)盱o脈化療可明顯改善卵巢癌預(yù)后[6]。現(xiàn)就卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的IPC新進(jìn)展及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1 IPC類型概述

手術(shù)、全身化療和IPC是治療卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的可用手段[7]。2016年美國婦科腫瘤學(xué)會（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）聯(lián)合發(fā)布的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）用于治療新診斷晚期EOC患者的臨床實踐指南建議：任何初始治療前的EOC，特別是可疑國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期（2014）ⅢC或Ⅳ期患者，必須經(jīng)過婦科腫瘤專家評估，以決定選擇初次CRS（primary cytoreductive surgery，PCS）還是NACT聯(lián)合間歇性CRS（interval cytoreductive surgery，ICS）[8]。對于手術(shù)無法切除的卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，IPC治療可能是一種能使患者獲益的選擇。

IPC包括靜脈/腹腔聯(lián)合化療、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、加壓腹腔氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）和 電 子 沉 淀PIPAC（ePIPAC）等。IPC可加強(qiáng)局部藥物輸送到腹膜表面，增加腹腔內(nèi)化療藥物濃度，延長作用時間，并且能比靜脈給藥化療更有效地消除殘留的微小腹膜病灶，增強(qiáng)治療效果[9]。因此，IPC在婦科惡性腫瘤的治療中逐漸引起重視。

2 靜脈/腹腔聯(lián)合化療

近幾十年以來，在婦科惡性腫瘤藥物治療中，IPC主要應(yīng)用于晚期卵巢癌。目前，有充足的證據(jù)表明IPC能夠改善卵巢癌患者的預(yù)后（Ⅰ級證據(jù)）[10-11]。在美國婦科腫瘤組（Gynecologic Oncology Group，GOG）172試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)IPC為卵巢癌患者帶來的生存獲益可持續(xù)10年甚至更久；且每增加1個IPC周期，卵巢癌患者的死亡風(fēng)險可下降12%；IPC治療還能提高CRS后有殘留病灶患者的存活率（aHR=0.75，95%CI：0.62～0.92，P=0.006），當(dāng)然，接受了滿意CRS的患者的生存獲益更明顯[11]。但靜脈化療聯(lián)合IPC的毒性大于單純靜脈化療，如骨髓抑制、腎臟毒性等不良事件的發(fā)生率更高和（或）嚴(yán)重程度更甚[12]。因此，IPC前患者腎功能必須正常，否則對治療的耐受性較差，影響正常的IPC治療過程，達(dá)不到預(yù)期效果。

近期Kim等[13]研究回顧了2001—2015年接受PCS繼以IPC（n=91）或靜脈化療（n=180）的271例ⅢC或Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)2組間化療相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（63%vs.56%，P=0.704）。與靜脈化療組相比，IPC組的腹膜外復(fù)發(fā)更常見（70%vs.23%，P＜0.001）。IPC組和靜脈化療組的5年無進(jìn)展生存率分別為19%和18%（P=0.63），總生存率分別為73%和44%（P＜0.01），表明IPC在延長總生存期（overall survival，OS）方面有一定優(yōu)勢。

靜脈/腹腔聯(lián)合化療方式較單一靜脈化療能為卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者帶來更多的生存獲益。IPC可以使化療藥物直接接觸腹膜腫瘤病灶，腹腔局部藥物濃度高、血藥濃度相對較低，避免了大劑量靜脈化療藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但兩者聯(lián)合的毒性大于單純靜脈化療，操作復(fù)雜，在一定程度上限制了該治療方式的應(yīng)用。

3 HIPEC

3.1 HIPEC的作用機(jī)制HIPEC是一種治療腹膜腫瘤的方法，尤其在控制惡性腹水方面有良好效果[14]。借鑒HIPEC在治療消化道腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移方面的經(jīng)驗，目前已逐漸應(yīng)用于婦科惡性腫瘤，特別是晚期卵巢癌的輔助治療中。熱療通過以下途徑發(fā)揮作用：增加化療藥物在腹膜表面的滲透；通過阻止DNA修復(fù)來增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[15]；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并激活自然殺傷細(xì)胞受體——熱休克蛋白；抑制血管生成；通過促進(jìn)蛋白質(zhì)變性直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用[16]。研究表明，對于經(jīng)過CT或全身彌散加權(quán)磁共振成像（MRI）評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和（或）體能狀況良好以及無嚴(yán)重合并癥的卵巢癌患者，CRS聯(lián)合HIPEC治療可以改善其生存結(jié)局[17]。

3.2 研究進(jìn)展2018年van Driel等[9]關(guān)于荷蘭的一項Ⅲ期臨床研究納入245例Ⅲ期初始治療卵巢癌患者，接受3個療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后隨機(jī)分為ICS組和ICS+HIPEC組，ICS+HIPEC組患者接受ICS和腹腔注射順鉑100 mg/m2，在40℃下開放灌注90 min。隨訪4.7年后，ICS組和ICS+HIPEC組的死亡率分別為62%（76/123）和50%（61/122）（HR=0.67，95%CI：0.48～0.94，P=0.02），提示ICS聯(lián)合HIPEC較單純手術(shù)能提高患者5年生存率。ICS+HIPEC組的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和中位OS比ICS組分別延長3.5個月（14.2個月vs.10.7個月）和11.8個月（45.7個月vs.33.9個月）。2組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（25%vs.27%，P=0.76）。提示在局部晚期卵巢癌患者手術(shù)同時增加1次HIPEC治療可延長RFS及OS，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。Spiliotis等[18]開展的隨機(jī)對照研究（Ⅱ級證據(jù)）報道對于初始治療后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者，HIPEC組（CRS+HIPEC+靜脈化療）和非HIPEC組（CRS+靜脈化療）的OS分別為26.7個月和13.4個月（P=0.006）。表明與靜脈化療相比，HIPEC可顯著延長卵巢癌患者的OS。

2019年Kim等[19]的薈萃分析共納入13項病例對照研究和2項隨機(jī)對照研究，分析HIPEC對卵巢癌患者無病生存期（disease-free survival，DFS）和OS的影響，結(jié)果顯示HIPEC可以改善原發(fā)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的DFS（HR=0.603，95%CI：0.513～0.709）和OS（HR=0.640，95%CI：0.519～0.789）。但亞組分析顯示，在原發(fā)性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善接受滿意CRS患者的DFS（HR=0.488，95%CI：0.389～0.612），但OS無明顯改善；在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善OS（HR=0.566，95%CI：0.379～0.844），而DFS無明顯改善。另有系統(tǒng)評價也表明復(fù)發(fā)性卵巢癌患者僅OS得 到 改 善（HR=0.45，95%CI：0.24～0.83）[20]。Carboni等[21]一項為期20年的單中心研究認(rèn)為，在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)多模式治療中加入HIPEC可能會改善原發(fā)性和復(fù)發(fā)性EOC的生存結(jié)局，同時認(rèn)為在任何情況下，如果無法實現(xiàn)滿意的CRS，則不應(yīng)行HIPEC。

另外，在HIPEC毒性方面，愛爾蘭的一項回顧性病例對照研究在基于順鉑的HIPEC中添加硫代硫酸鈉，結(jié)果提示該方案可明顯降低腎毒性且安全有效，建議將硫代硫酸鈉添加到任何基于順鉑的HIPEC方案中[22]。

HIPEC的特點是精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，通過熱效應(yīng)及局灶性用藥增強(qiáng)療效，但不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，顯著改善患者的預(yù)后。該方法要求選擇經(jīng)過影像評估可切除所有肉眼可見癌灶、營養(yǎng)和（或）體能狀況良好以及無嚴(yán)重合并癥的卵巢癌患者。若不能實現(xiàn)滿意的CRS，則不推薦進(jìn)行HIPEC。然而HIPEC的藥物種類、給藥劑量、給藥時間、給藥時溫度及持續(xù)時間等不統(tǒng)一，在灌注的技術(shù)方法等方面也存在很大差異，尚未制定出規(guī)范化并統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。

4 PIPAC

對于復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌腹膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腹膜癌，完全切除腫瘤或通過靜脈化療獲得完全緩解具有挑戰(zhàn)性，許多患者最終對靜脈化療的各種化療藥物表現(xiàn)出耐藥性[23]。2011年11月，PIPAC被引入作為轉(zhuǎn)移性腹膜癌患者的一種新療法[24]。PIPAC在腹腔鏡系統(tǒng)產(chǎn)生的高腹壓下，以氣霧劑形式將低劑量的化療藥物分布到腹腔中，增加腫瘤組織間液壓力，從而提高藥物穿透深度及分布濃度，對肝臟和腎臟的毒性較小。目前用于PIPAC的主要藥物有奧沙利鉑、順鉑和多柔比星[25]。PIPAC可單獨使用或聯(lián)合全身化療[26]。大多數(shù)研究中心建議在PIPAC前2周和后1周內(nèi)不進(jìn)行系統(tǒng)治療。

根據(jù)有關(guān)臨床前研究，與常規(guī)IPC相比，PIPAC的藥物滲透深度更深、腹膜分布更均勻。由于使用的化療藥物劑量較低，大多數(shù)行PIPAC治療的患者都可以耐受化療藥物毒性[27]。Oh等[23]對9項研究中使用多柔比星和順鉑進(jìn)行2個或多個周期PIPAC治療的患者進(jìn)行了療效評估，結(jié)果顯示，該治療方案的總體緩解率（包括完全緩解和部分緩解）為3.2%～66.7%，疾病控制率（包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）為51.6%～100%；與治療相關(guān)的死亡風(fēng)險高達(dá)6.8%，3、4和5級毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為17.2%、33.3%和2.3%。在終末期腹膜癌患者中，PIPAC可顯著提高患者的生活質(zhì)量，主要表現(xiàn)為胃腸功能、疼痛、營養(yǎng)狀況有所改善，情緒和認(rèn)知功能障礙未進(jìn)一步惡化[28]。

為了進(jìn)一步加強(qiáng)藥物作用，Shariati等[29]開發(fā)了負(fù)載順鉑的聚精氨酸-透明質(zhì)酸納米顆粒（Cis-pARGHA NPs），Cis-pARG-HA NPs具有高膠體穩(wěn)定性、高載藥效率、高生物活性和腫瘤靶向能力。與腹腔注射游離順鉑相比，注射Cis-pARG-HA NPs在腹膜癌大鼠模型中的抗腫瘤活性更強(qiáng)。當(dāng)通過PIPAC霧化給藥時，Cis-pARG-HA NPs的抗腫瘤活性可進(jìn)一步提高。PIPAC可確保藥物更均勻、更深地滲透到腹腔內(nèi)的腹膜腫瘤結(jié)節(jié)。與游離順鉑腹腔注射或以PIPAC方式給藥相比，使用Cis-pARG-HA NPs行PIPAC后可在腹膜腫瘤表面觀察到更多的化療藥物沉積，表明攜帶化療藥物的納米顆?？梢耘cPIPAC技術(shù)聯(lián)合用于播散性晚期卵巢癌患者的IPC，但仍需更多大型臨床研究證據(jù)確定其治療效果及安全性。

另有學(xué)者利用PIPAC的原型，通過增加一個錐形擺錘運動裝置來旋轉(zhuǎn)給藥的噴嘴，開發(fā)出旋轉(zhuǎn)腹腔內(nèi)加壓氣溶膠化療（rotational intraperitoneal pressurized aerosol chemotherapy，RIPAC）。研究表明RIPAC表現(xiàn)出比PIPAC更廣泛、均勻的藥物分布和更深的藥物滲透深度[30]。Bachmann等[31]計劃在PIPAC的基礎(chǔ)上探索高溫PIPAC是否在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中提供藥理學(xué)或生物學(xué)益處。

PIPAC能增加化療藥物的吸收和藥物在腹膜的覆蓋范圍，提高抗腫瘤效能，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量。對于不能實現(xiàn)滿意CRS的患者，經(jīng)過反復(fù)的PIPAC和全身化療或可增加行二次CRS的機(jī)會。但該方法不適用于腸梗阻或患有進(jìn)行性疾病的患者，且技術(shù)要求高，臨床療效和安全性仍有待進(jìn)一步評估。

5 ePIPAC

ePIPAC是一種新技術(shù)，其利用帶電治療氣溶膠來增加腫瘤組織對藥物的吸收。據(jù)報道，與需要30 min的傳統(tǒng)PIPAC相比，ePIPAC只需要1 min[32]。Willaert等[33]研究中共有48例腹膜癌患者采用ePIPAC方案，其中20例（41.7%）未完成3個周期的ePIPAC治療，主要是由于疾病進(jìn)展；其余28例完成3個周期ePIPAC治療的患者總體緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展的分別為11例（39.3%）、2例（7.1%）和15例（53.6%），相關(guān)毒性反應(yīng)可接受，無4級或5級不良事件，表明ePIPAC可能是安全且可耐受的。

2021年Taibi等[34]的回顧性隊列研究納入在3個研究中心接受ePIPAC治療的69例患者（包括直腸癌25例、卵巢癌14例、胃癌13例、胰腺癌5例、腹膜間皮瘤4例、膽管癌4例、小腸癌1例、食管癌1例、肺癌1例及原發(fā)灶不明癌1例），這些患者接受了使用奧沙利鉑（n=34）或順鉑/多柔比星（n=35）的147次ePIPAC，其中54例患者全身化療與ePIPAC交替進(jìn)行。中位靜電治療時間為12 min（6～30 min）。69例患者無住院期間死亡，總體和主要毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為24.6%和15.9%，術(shù)后并發(fā)癥（主要為惡心、乏力、腹痛、腸梗阻和出血）發(fā)生率為4.7%。接受3次或更多ePIPAC治療的患者反應(yīng)良好，總體生活質(zhì)量穩(wěn)定。提示對于不可切除的卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，重復(fù)ePIPAC可能是安全且耐受良好的治療方案。然而，由于缺乏充足證據(jù)，還需要進(jìn)一步的相關(guān)研究來評估ePIPAC與傳統(tǒng)PIPAC的治療效果。

現(xiàn)有的臨床試驗證明，與PIPAC相比，ePIPAC進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的組織滲透深度，降低環(huán)境暴露于殘留氣溶膠的風(fēng)險，縮短手術(shù)時間，不增加死亡率和藥物毒性，安全且耐受性好。但選擇最佳適應(yīng)證的患者和技術(shù)方面（如靜電裝置激活的時間及持續(xù)時間等）尚不明確，仍需在更多的臨床試驗中進(jìn)行探索。

6 結(jié)語與展望

腹膜轉(zhuǎn)移在晚期卵巢惡性腫瘤中較常見，在缺乏積極治療方法的情況下，預(yù)后較差。對于無法切除的轉(zhuǎn)移性腹膜癌，全身化療仍然是治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，由于低血流量、間質(zhì)纖維化和血漿-腹膜屏障等因素導(dǎo)致的腹膜對藥物的滲透性較弱、持續(xù)的化療耐藥性和不可忽視的毒性等均會降低療效[35]。IPC可通過增強(qiáng)局部藥物輸送到腹膜表面、增加腹腔內(nèi)化療藥物濃度以及延長藥物作用時間來改善上述問題。不同的IPC方案均可為原發(fā)或復(fù)發(fā)性晚期EOC患者帶來生存獲益，靜脈/腹腔聯(lián)合化療和HIPEC在實現(xiàn)滿意CRS的患者中改善生存結(jié)局的優(yōu)勢更明顯，HIPEC可用于晚期卵巢癌的二線治療或靜脈化療后的鞏固或維持治療；對于術(shù)后有肉眼殘留病灶或無法行CRS的EOC腹膜轉(zhuǎn)移患者，PIPAC和ePIPAC可作為選擇。然而，目前的文獻(xiàn)資料在患者的選擇、治療方案和藥物劑量等方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需更多高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)來統(tǒng)一并確定治療的標(biāo)準(zhǔn)。隨著臨床研究的增多，HIPEC和PIPAC等IPC或可成為卵巢癌綜合治療中不可取代的重要方式，期待更多的晚期卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者能夠獲益。