抗氧化劑改善卵母細(xì)胞線粒體功能和不孕女性生育結(jié)局的研究進(jìn)展

武碩，焦立媛，侯海燕

線粒體是細(xì)胞的能量工廠，通過氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），通過5種酶復(fù)合物形成電子傳遞鏈（electron transfer chain，ETC），并在ATP合酶的控制下產(chǎn)生電化學(xué)質(zhì)子梯度，將二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化為ATP[1]。線粒體呼吸是有氧代謝的一種形式，氧是線粒體ETC的最終電子受體。單電子與氧或其他電子受體反應(yīng)產(chǎn)生的自由基稱為活性氧（reactive oxygen species，ROS），生理水平的ROS是細(xì)胞正常功能所必需的。然而ROS產(chǎn)生過多會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，破壞細(xì)胞的基本功能。線粒體是機(jī)體抗氧化的第一道防線，其在維持氧化和抗氧化的平衡中發(fā)揮重要作用[2]。線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）可能影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量、胚胎發(fā)育和妊娠結(jié)局，甚至增加子代遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1 線粒體與細(xì)胞氧化損傷

氧化應(yīng)激可以由線粒體功能障礙引起，也可以是導(dǎo)致線粒體功能障礙的原因。首先，氧化應(yīng)激可影響細(xì)胞膜的完整性。其次，氧化應(yīng)激可促進(jìn)線粒體ETC酶的失活，增加線粒體DNA的突變，干擾細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能。由于線粒體DNA缺乏組蛋白的保護(hù)，且非常接近線粒體內(nèi)膜，因此很容易發(fā)生突變。最后，氧化應(yīng)激也與端粒的縮短和衰老有關(guān)。

氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙都是由內(nèi)在和外在因素共同作用導(dǎo)致的。內(nèi)在因素包括年齡、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）和早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）。外在因素包括誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的環(huán)境暴露，如飲食、職業(yè)暴露和輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療。研究表明ART過程中體外干預(yù)引起氧化應(yīng)激的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于體內(nèi)受孕過程。盡管ART技術(shù)不斷取得新進(jìn)展，但是體外受精（in vitro fertilization，IVF）仍然無法重建自然受精的環(huán)境條件。氧濃度、溫度變化、高光照、培養(yǎng)基的成分和冷凍保存介質(zhì)是IVF實(shí)驗(yàn)室氧化應(yīng)激的環(huán)境來源，這意味著IVF過程中需要補(bǔ)充抗氧化劑。

2 抗氧化劑與生殖

目前已有研究表明抗氧化劑治療對不孕癥門診患者的活產(chǎn)率和臨床妊娠率有積極影響，但為低質(zhì)量的證據(jù)[4]?？寡趸瘎┛稍贏RT治療前口服補(bǔ)充或在ART過程中加入培養(yǎng)基中?？诜寡趸瘎┛赡軙?huì)提高配子的質(zhì)量，在培養(yǎng)基中加入抗氧化劑可以改善體外成熟（in vitro maturation，IVM）的過程，減少IVF過程中ROS的產(chǎn)生。改善線粒體功能是抗氧化劑提高配子質(zhì)量的重要機(jī)制，雖然在許多其他疾病中，應(yīng)用抗氧化劑可以顯著改善線粒體的功能，但是其對人類卵母細(xì)胞的作用仍未得到證實(shí)。

2.1 輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）CoQ10在線粒體呼吸鏈中參與ATP的合成，其還原形式泛醌通過回收維生素E保護(hù)生物膜免受脂質(zhì)過氧化。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，排卵前補(bǔ)充CoQ10可提高老齡小鼠的線粒體功能[5]。此外，在培養(yǎng)基中加入CoQ10可以逆轉(zhuǎn)小鼠和豬模型中年齡相關(guān)的卵母細(xì)胞質(zhì)量減退[6]。將CoQ10注射到老齡小鼠體內(nèi)，可以增加卵丘細(xì)胞中線粒體的呼吸活動(dòng)和葡萄糖攝取，從而提高其生育力[7]。這些發(fā)現(xiàn)均表明，補(bǔ)充CoQ10不僅對卵母細(xì)胞有益，而且對卵丘細(xì)胞也有益。

人體研究表明，血漿CoQ10水平隨著年齡的增長而下降，補(bǔ)充CoQ10可能通過改善線粒體功能從而改善不孕癥患者的妊娠結(jié)局。衰老會(huì)導(dǎo)致人類卵丘細(xì)胞中CoQ10合成基因的表達(dá)減少，因此補(bǔ)充CoQ10可能緩解衰老[7]。卵泡液中CoQ10的水平與胚胎質(zhì)量和妊娠率有關(guān)。補(bǔ)充CoQ10可提高不孕癥患者卵泡液中CoQ10的水平[8]，但對臨床結(jié)局的改善尚無定論。高齡（35～43歲）不孕女性補(bǔ)充CoQ10（600 mg/d，持續(xù)2個(gè)月，直至取卵當(dāng)天）后胚胎非整倍體率沒有顯著變化（CoQ10組46.5%vs.對照組62.8%），這表明補(bǔ)充CoQ10并不能減少ROS長期暴露對減數(shù)分裂的影響[9]。該研究中CoQ10的干預(yù)劑量和持續(xù)時(shí)間是參考小鼠的研究，而人類也許需要更長的治療時(shí)間或更高的劑量才能得到顯著的效果。有研究表明，補(bǔ)充CoQ10（卵巢刺激前2個(gè)月600 mg/d）可以提高卵巢儲(chǔ)備功能減退的年輕女性的卵巢反應(yīng)性，并提高受精率，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量，但是在臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率方面未見明顯改善[10]。2020年Florou等[11]的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析顯示，與安慰劑或空白對照組相比，干預(yù)組（IVF前口服CoQ10）的臨床妊娠率顯著增加（干預(yù)組28.8% vs.對照組14.1%，OR=2.44，95%CI：1.30～4.59，P=0.006），但是2組的活產(chǎn)率（干預(yù)組28% vs.對照組17.4%，OR=1.67，95%CI：0.66～4.25，P=0.28）和流產(chǎn)率（干預(yù)組10%vs.對照組13.6%，OR=0.61，95%CI：0.13～2.81，P=0.52）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與納入研究的人群基本特征、CoQ10的治療劑量和療程存在高度的異質(zhì)性有關(guān)。此外，補(bǔ)充CoQ10對排卵障礙和PCOS患者也有益處。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，對枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）耐藥的PCOS患者在CC治療過程中加入CoQ10作為輔助用藥后，直徑≥14 mm的卵泡數(shù)量顯著增多[12]。

IVM過程中，CoQ10通過改善未成熟卵母細(xì)胞線粒體的功能而改善IVM結(jié)局。2020年Ma等[13]研究指出，高齡女性補(bǔ)充CoQ10后，其IVM過程中卵母細(xì)胞的成熟度顯著提高（82.6%vs.63.0%，P=0.035），而減數(shù)分裂后非整倍體率顯著下降（36.8%vs.65.5%，P=0.020），然而在年輕女性中沒有發(fā)現(xiàn)相似效果。但是，從卵母細(xì)胞受精到胚胎發(fā)育至囊胚期，在培養(yǎng)基中加入米托喹啉（CoQ10類似物）并不能改善高齡女性的胚胎質(zhì)量。與空白對照組相比，培養(yǎng)基中添加米托喹啉組第5天高質(zhì)量囊胚率（18%vs.20%）、總體高質(zhì)量囊胚率（48%vs.45%）、總體囊胚形成率（63%vs.62%）和整倍體率（33%vs.30%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。盡管CoQ10是非處方藥物、廉價(jià)且安全，但是由于其對人類生育力的影響仍需要更好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入更多的患者來全面衡量和證實(shí)，因此目前在臨床上并沒有得到廣泛應(yīng)用。

2.2 白藜蘆醇白黎蘆醇是一種天然的多酚化合物，來源于葡萄、紅酒、花生和幾種藥用植物。因其抗衰老、抗氧化、抗炎、胰島素增敏、心臟保護(hù)、血管擴(kuò)張和抗腫瘤等特性成為許多疾病的輔助用藥。

在大鼠實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)充白藜蘆醇可抑制卵泡閉鎖，增加卵泡儲(chǔ)備，延長卵巢壽命[15]。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)白藜蘆醇治療12個(gè)月后，治療組與對照組相比有更多的卵泡，結(jié)合紡錘體形態(tài)和染色體的排列證實(shí)了卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量都得到了改善；補(bǔ)充白藜蘆醇的小鼠卵巢中端粒酶的活性、端粒酶的長度和年齡相關(guān)的基因表達(dá)與年輕小鼠相似[16]。白藜蘆醇可通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路改善POI患者的卵巢功能障礙，通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)抑制顆粒細(xì)胞凋亡。有研究表明，白藜蘆醇可抑制POI大鼠氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[17]，通過抗凋亡作用防止POI小鼠卵原干細(xì)胞丟失[18]。

在生殖領(lǐng)域，白藜蘆醇可能對卵巢儲(chǔ)備功能減退、PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤的患者有益。白藜蘆醇可通過激活Sirtuin1（SIRT1）調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和自噬之間的平衡，從而增強(qiáng)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，刺激線粒體生物合成，改善高齡女性的卵巢儲(chǔ)備功能。與未添加白藜蘆醇組相比，在IVM培養(yǎng)基中加入白藜蘆醇后24 h（55.26%vs.37.84%）和36 h（71.05%vs.51.35%），高齡女性未成熟卵母細(xì)胞的成熟率顯著提高（P＜0.05）；與未添加白藜蘆醇組相比，添加白藜蘆醇36 h后紡錘體形態(tài)異常率（68.5%vs.89.3%）和染色體排列不規(guī)則的卵母細(xì)胞比例（69.1%vs.88.0%）顯著降低（P＜0.05），線粒體免疫熒光強(qiáng)度顯著提高（53.0% vs.31.1%，P＜0.05），這均證明了白藜蘆醇可以提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量[19]。無論是IVM還是傳統(tǒng)的IVF，補(bǔ)充白藜蘆醇可以減少ROS的產(chǎn)生，增加ATP的含量，從而改善卵母細(xì)胞的成熟度和胚胎的發(fā)育潛能。

但是，白藜蘆醇對不同細(xì)胞產(chǎn)生的作用也不同，與顆粒細(xì)胞相反，白藜蘆醇對卵泡膜細(xì)胞具有促凋亡作用，通過抑制雄激素生物合成途徑中的限速酶來減少卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞中雄激素的產(chǎn)生。臨床研究表明，PCOS患者口服白藜蘆醇（1 500 mg/d）后雄激素水平顯著降低[20]。一項(xiàng)隨機(jī)三盲對照試驗(yàn)顯示，與未服用白藜蘆醇的PCOS患者相比，每日服用800 mg白藜蘆醇的PCOS患者高質(zhì)量卵母細(xì)胞率（81.9%vs.69.1%，P=0.002）和受精率均顯著增加（89.8% vs.78.8%，P=0.024）[21]。白藜蘆醇還能降低血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而改善卵巢過度刺激綜合征的癥狀，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，但是其抗炎特性可能會(huì)抑制蛻膜化的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，對著床和子宮內(nèi)膜蛻膜化產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)回顧性研究評估了白藜蘆醇（200 mg/d）對新鮮和凍融胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響，校正可能的混雜因素后，多元Logistic回歸分析顯示，與未服用白藜蘆醇的患者相比，服用白藜蘆醇的患者臨床妊娠率降低且流產(chǎn)率升高，即使移植了高質(zhì)量的胚胎妊娠結(jié)局也很差，這可能與白藜蘆醇對子宮內(nèi)膜蛻膜化的抑制作用有關(guān)[22]。白藜蘆醇的半衰期為3～9 h，如果在排卵當(dāng)日停止攝入白藜蘆醇或行全胚冷凍，則很可能不會(huì)影響胚胎著床或妊娠。過量服用白藜蘆醇可能會(huì)產(chǎn)生頭痛、惡心、腹瀉、頭暈和肝功能不全等不良反應(yīng)，且目前尚缺乏胚胎-胎兒毒性的數(shù)據(jù)，因此不建議大劑量服用，妊娠期應(yīng)停止補(bǔ)充。

2.3 褪黑素褪黑素是在松果體內(nèi)由色氨酸合成的，其僅在夜間分泌，并以晝夜節(jié)律的方式被釋放入血，具有抗氧化、抗凋亡、抗炎和抗雄激素的特性[23]。褪黑素可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，減少卵泡內(nèi)的氧化應(yīng)激。在動(dòng)物研究中，無論是IVM還是IVF，在培養(yǎng)基中添加褪黑素均可改善生育結(jié)局。褪黑素治療12個(gè)月后，老齡小鼠卵母細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量均增加且產(chǎn)仔數(shù)增加，提示褪黑素可能延緩卵巢衰老。褪黑素可以顯著增加IVF周期的獲卵數(shù)（11.5±6.3 vs.6.9±3.8，P=0.000 1）、成熟卵母細(xì)胞數(shù)（9.0±5.6 vs.4.4±3.3，P=0.000 1）[24]和MⅡ卵率（81.9%vs.75.8%，P=0.034）[25]。對于前次IVF受精率較低（＜50%）的不孕女性，經(jīng)褪黑素治療后的IVF周期受精率較前一周期顯著增加（褪黑素組增加29.8%vs.未使用褪黑素組增加1.9%，P＜0.01）[26]。

臨床研究表明，褪黑素可以改善PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥和其他婦科疾病患者的生育結(jié)局，且有助于糾正月經(jīng)紊亂及痛經(jīng)等。褪黑素可以通過胎盤屏障，因此妊娠期間補(bǔ)充褪黑素可保護(hù)胎兒免受氧化應(yīng)激。在IVM過程中，PCOS患者的未成熟卵母細(xì)胞經(jīng)褪黑素處理后體外成熟率有所提高。然而，另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，褪黑素對獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精率、胚胎質(zhì)量、臨床妊娠率和活產(chǎn)率并沒有改善作用[27]。卵巢中褪黑素的分泌隨著年齡的增加而減少，卵泡液中褪黑素的水平可以作為IVF結(jié)局和卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測因子[28]。Espino等[29]發(fā)現(xiàn)，與生育力正常的女性相比，不明原因性不孕患者卵泡液中褪黑素水平相對較低，在卵巢刺激期間補(bǔ)充褪黑素至取卵日（其中一組劑量為3 mg/d，另一組為6 mg/d）較對照組有更多的MⅡ卵和可移植胚胎。Takasaki等[30]發(fā)現(xiàn)從上一個(gè)月經(jīng)周期開始服用褪黑素3 mg/d直到扳機(jī)日，卵泡液中的褪黑素水平升高，而脂質(zhì)過氧化物水平降低，提示褪黑素對卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞具有抗氧化作用，可以提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，增加可移植胚胎數(shù)和ART的成功率。目前臨床上褪黑素經(jīng)常被用于睡眠的輔助治療，而且相對安全。但是迄今為止關(guān)于褪黑素與生育力方面的研究均為短期療效，長期的臨床研究還有待進(jìn)一步開展。

2.4 維生素目前尚無臨床試驗(yàn)從抗氧化方面評估維生素在改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量中的作用。

2.4.1 維生素A在生殖領(lǐng)域，維生素A及其代謝物在卵泡生長、類固醇合成、卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育中起重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，在IVM培養(yǎng)基中添加維生素A可增強(qiáng)線粒體膜電位，降低ROS水平，減少細(xì)胞凋亡，從而提高卵母細(xì)胞成熟率[31]。但是尚不清楚其抗氧化特性是否也在這些過程中發(fā)揮作用。

2.4.2 葉酸在細(xì)胞水平上，葉酸作為甲基供體，將同型半胱氨酸甲基化合成甲硫氨酸。甲硫氨酸是產(chǎn)生谷胱甘肽（細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑）的關(guān)鍵介質(zhì)，葉酸缺乏將導(dǎo)致同型半胱氨酸蓄積或高同型半胱氨酸血癥，從而造成氧化應(yīng)激和細(xì)胞抗氧化能力降低，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。卵泡液中同型半胱氨酸水平與卵母細(xì)胞成熟度及IVF第3天胚胎的質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，而葉酸攝入量與種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率呈正相關(guān)。動(dòng)物模型中，孕前葉酸缺乏將影響雌性的生育力及胎兒的生存能力，例如可能抑制大鼠的排卵[32]以及增加恒河猴退化卵泡的數(shù)量[33]，而排卵前補(bǔ)充葉酸可降低小鼠胚胎發(fā)育遲緩的比例[34]，增加大鼠卵母細(xì)胞中谷胱甘肽的合成，這表明葉酸在卵泡發(fā)生中發(fā)揮重要作用。臨床上葉酸缺乏的女性在IVF過程中常出現(xiàn)卵巢反應(yīng)不良、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降和妊娠率降低。葉酸對卵泡發(fā)育和早期胚胎發(fā)育有重要影響，但是尚缺乏臨床試驗(yàn)來證實(shí)其作為抗氧化劑在不孕癥治療和提高卵母細(xì)胞線粒體功能中的優(yōu)勢。

2.4.3 維生素C也稱抗壞血酸，是一種強(qiáng)抗氧化劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將維生素C加入培養(yǎng)基中可以調(diào)節(jié)與線粒體氧化還原有關(guān)的一些關(guān)鍵基因，如提高豬冷凍胚胎的質(zhì)量和存活率[35]。但是臨床研究尚未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素C對人卵母細(xì)胞成熟、受精和胚胎發(fā)育參數(shù)有顯著影響[36]。

2.4.4 維生素D維生素D缺乏可能會(huì)影響生殖功能，但仍缺乏證據(jù)。一項(xiàng)評估補(bǔ)充維生素D對卵母細(xì)胞質(zhì)量影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該研究收集了IVF助孕患者的卵泡液和卵丘細(xì)胞樣本，研究的主要結(jié)局指標(biāo)是臨床妊娠率[37]。由于維生素D具有抗氧化特性和改善其他組織線粒體功能的作用，因此其可能會(huì)改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，未來仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2.4.5 維生素E維生素E的主要作用是在脂質(zhì)過氧化反應(yīng)中保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化損傷。添加了維生素E的培養(yǎng)基可以提高牛的囊胚形成率[38]。在小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，補(bǔ)充維生素C和E可以延緩小鼠卵巢老化。Bahadori等[39]發(fā)現(xiàn)卵泡液中的維生素E水平為0.35～1 mg/dL（1 mg/dL=23.2 μmol/L）、1～1.5 mg/dL、1.5～2 mg/dL和2～7.4 mg/dL時(shí)，卵母細(xì)胞的成熟率分別為89.2%、69.6%、84.9%和76.7%（P=0.002），其中0.35～1 mg/dL和1.5～2 mg/dL 2種濃度卵母細(xì)胞的成熟率較高；血清維生素E水平為5 mg/dL、5～10 mg/dL、10～15 mg/dL和15～20 mg/dL時(shí)優(yōu)質(zhì)胚胎率分別為46.2%、54.9%、87.5%和42.9%（P=0.007），其中血清維生素E水平為10～15 mg/dL時(shí)優(yōu)質(zhì)胚胎率較高。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，與未補(bǔ)充任何維生素的PCOS患者相比，同時(shí)服用維生素E和維生素D的PCOS患者有較高的種植率（35.1% vs.8.6%，P＜0.001）、妊娠率（69.0% vs.25.8%，P＜0.001）和臨床妊娠率（62.1%vs.22.6%，P=0.002）[40]。然而，這些結(jié)果與抗氧化機(jī)制無關(guān)。

2.5 其他抗氧化劑還有許多分子具有抗氧化特性，如生長激素、孕酮和姜黃素，但是只有生長激素的作用機(jī)制與線粒體活性的改善有關(guān)[41]。此外，高齡女性顆粒細(xì)胞在圍排卵期腐胺缺乏，補(bǔ)充腐胺可改善老齡小鼠的卵母細(xì)胞質(zhì)量，并與線粒體功能的改善有關(guān)[42]。因此腐胺可能是一種恢復(fù)卵巢功能的新療法。另一種抗氧化方法是熱量限制（caloric restriction，CR），即將日常飲食限制在正常飲食的25%～50%。CR可以延長嚙齒動(dòng)物的壽命，延緩卵巢衰老，提高生育力并延長生殖壽命[43]。然而，在實(shí)際生活中CR的實(shí)施并不容易，但有可替代的物質(zhì)產(chǎn)生同樣的效果[44]，如二甲雙胍，它可抑制線粒體ETC復(fù)合物Ⅰ而減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，這一過程模擬了CR的效應(yīng)，減少了ROS的產(chǎn)生。

3 結(jié)語與展望

線粒體在卵母細(xì)胞成熟、受精和胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。外源性天然抗氧化劑，如白黎蘆醇、CoQ10、褪黑素、葉酸和維生素等，可通過增強(qiáng)線粒體功能或直接清除ROS來保護(hù)卵母細(xì)胞和胚胎免受氧化應(yīng)激損傷。在ART治療中，通過口服或在IVF培養(yǎng)基中添加抗氧化劑可提高卵母細(xì)胞質(zhì)量并改善助孕結(jié)局。未來應(yīng)探討抗氧化劑對特定線粒體參數(shù)的影響，如線粒體膜電位、形態(tài)和分布等?？寡趸煼ㄊ且环N很有前途且安全的治療方法，未來需要更高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來明確適用人群、作用機(jī)制和給藥方案，并評估其近期和遠(yuǎn)期的安全性。