三氟甲基化反應(yīng)及在藥物合成中的應(yīng)用

何建鵬(浙江東亞藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 317108)

0 引言

含氟化合物為氟化學(xué)提供重要條件，也促使氟化合物的廣泛應(yīng)用。隨著含氟化合物在生物化學(xué)、農(nóng)藥等行業(yè)的逐漸應(yīng)用，多方面化學(xué)專家也引起關(guān)注。因為氟原子存在的電負性較大，在氫原子后分子立體結(jié)構(gòu)、電荷分布發(fā)生一定變化后，也會給整個分析的穩(wěn)定性帶來影響。氟原子還具有一定的強電負性特征，也能積極融合到氫鍵形成中。從調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在農(nóng)藥中大約存在30%～40%的氟原子，在藥物中大約存在20%～30%的氟原子。三氟甲基化合物為這種化合物中的主要部分，利用有效方法將三氟甲基化合物滲透到醫(yī)學(xué)、農(nóng)藥中具備重要意義，如三氟甲基化合物中，含有三氟甲基的農(nóng)藥、醫(yī)藥等實用價值更高。在農(nóng)藥中應(yīng)用三氟甲基化合物會發(fā)揮一定的內(nèi)吸性特點，基于三氟甲基與氟原子，藥物具備的生物活性也會不斷增加。

氟原子和氫原子的大小是較為相似的，如果利用氟代替氫，在不會影響藥物效果的情況下，也會使代謝體系能力逐漸增強。其原因主要是氟原子的電負性較強，整體上相對穩(wěn)定，很大程度上也會使藥物更穩(wěn)定，藥物效果更好，能使用量減少，減少藥物副作用，比如：甲氟哇、氟蔡普生等藥物，都是通過引入三氟甲基使分子活性增強。還有一些治療抑郁癥、治療關(guān)節(jié)炎疾病以及治療Ⅱ型糖尿病的藥物，都含有三氟甲基。

1 含氟基團

氟作為一種非金屬元素，氟在地殼中含量為第13位，其形式是基于聚硅藻土、鈣氟石、氟磷灰石存在的。雖然在自然界中的氟含量非常豐富，但是僅僅能從13種天然有機化合物中分析出來。氟和溴、碘有很大不同，在自然條件下，氟自身具備的親核性較弱，還無法基于親核取代反應(yīng)增加氟。氟還具備特殊性的化學(xué)性質(zhì)，存在較大的電負性，原子半徑比較小。同時，氟的引入也能使含氟化合物的穩(wěn)定性增強，其化合物的滲透性、脂溶性逐漸提高。基于其特點的分析，將氟原子應(yīng)用到藥物開發(fā)設(shè)計與合成中十分重要。但是，從傳統(tǒng)的藥物分析，一般都是基于天然產(chǎn)物基礎(chǔ)逐漸形成的衍生物。在一氟乙酸乙酯合成中為有機氟化學(xué)提供重要條件，首次的含氟原子藥物為5-氟尿嘧啶合成，形成主要抑制了胸腺嘧啶核苷合成酶，也控制了細胞中胸腺嘧啶的合成，其發(fā)揮的抗癌活性更高。從此，在化合物中的氟原子被廣泛應(yīng)用。尤其是在有機化學(xué)方法逐漸研究中，將氟原子引入藥物設(shè)計中，能夠?qū)λ幬锝Y(jié)構(gòu)進行優(yōu)化與改。現(xiàn)代藥物化學(xué)中，在引入氟原子后會使原有的藥物分子物理、化學(xué)性質(zhì)逐漸改變，保證藥物分子具備較高的穩(wěn)定性，且在靶組織中的藥物分布逐漸增強，保證生物利用度的提升。同時，當(dāng)給藥物分子空間構(gòu)象影響后，化合物對靶標(biāo)蛋白的選擇性也會逐漸改善，這種情況下的蛋白質(zhì)-配體相互合能力提高[1]。

2 三氟甲基化反應(yīng)的研究進展

因為氟原子是非?；顫姷?，反應(yīng)中不容易控制。所以，利用常規(guī)的合成方法還無法實現(xiàn)含氟有機物的制備，在對藥物分子進行合成與優(yōu)化期間可以引入含氟基因方式。三氟甲基的性能十分突出，一般應(yīng)用含氟基團方法。三氟甲基具有的吸電子性、親脂性更強，當(dāng)引入到化合物中會將化合物的酸性、極性、親脂性以及穩(wěn)定性逐漸改善。所以，醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等行業(yè)中應(yīng)用含三氟甲基化合物具備更高價值。近幾年，我國研究了不同類型有機分子在三氟甲基反應(yīng)中，但是一些方法都存在問題。隨著對金屬有機化學(xué)的研究，三氟甲基化反應(yīng)獲得進步。后期，三氟甲基化將藥物分子作為基礎(chǔ)逐漸改造，形成一種含三氟甲基類藥物分子，給含氟藥物的使用提供重要方法[2]。

第一，三氟甲基化試劑。從目前實際情況看，三氟甲基化試劑類型主要為，基于非碳原子為中心的三氟甲基化親核試劑，該類型是將硫作為中心，如產(chǎn)生的半胱氨酸、硫醇等，還存在以磷為中心的親核試劑以及以氧、氮等為中心的親核試劑。在這些試劑中，如果在化合物中引入三氟甲基基團，一般需要的條件更嚴(yán)格。所以，基于非碳原子為中心的三氟甲基代替復(fù)合有機化合物受到很大限制。不僅如此，另外一種則是基于碳原子為基礎(chǔ)的親電三氟甲基化試劑，一般是經(jīng)常使用的Togni試劑、Langlois試劑。傳統(tǒng)應(yīng)用的合成方法中，存在的三氟甲基化源有很多不足，例如：使用的Togni試劑，需要合成的步驟很多，受到的限制更嚴(yán)格，這些不足都給生產(chǎn)工藝的使用帶來較大問題。如常見的三氟甲基化試劑、固體試劑三氟甲烷亞磺酸鈉等，因為其存在的反應(yīng)性和操作性良好得到應(yīng)用。前期應(yīng)用是在單電子氧化的時候作為三氟甲基化的來源，近幾年開始將三氟甲烷亞磺酸鈉直接應(yīng)用到三氟甲基化反應(yīng)中[3]。

第二，自由基取代反應(yīng)。獲得的三氟甲基化自由基是通過化學(xué)、電化學(xué)以及熱化學(xué)反應(yīng)獲得的，形成的三氟甲基化自由基取代反應(yīng)一直得到廣泛認可[4]。早期，三氟甲基化反應(yīng)是對三氟甲基自由基的研究，且三氟甲基自由基存在較多的前體化合物，因為光引起的自由基反應(yīng)則正是該領(lǐng)域研究的話題[5]。目前，應(yīng)用比較多的為碘代三氟甲烷、N-三氟甲基-N-亞硝基磺酰胺等化合物，都能促使三氟甲基化自由基的生成。例如三氯碘甲烷化，在光照、加熱的情況下能生成三氟甲基化自由基，其反應(yīng)會與苯、芳環(huán)形成[6]。如果在該反應(yīng)中增加汞，則有利于總體生產(chǎn)率的提升，通過汞將碘自由基去除后，也將促使三氟甲基自由基和底物的相互反應(yīng)，如三氟甲基磺?；?。有研究發(fā)現(xiàn)，將CF3SO2Na作為三氟甲基源，通過自由基機理能保證芳香雜環(huán)三氟甲基化反應(yīng)的產(chǎn)生。這種反應(yīng)需要在室溫下，不會應(yīng)用催化劑就能獲得一定的官能團兼容性。將其應(yīng)用到Caffeine或者Varenicline藥物中實現(xiàn)三氟甲基化反應(yīng)[7]。

第三，鹵素置換法。該方法一般是對取代的化合物CX3進行制備，其中將X作為鹵素，后期通過HF氟化的應(yīng)用獲得三氟甲基化合物。實際上該方法非常簡單，只要應(yīng)用比較活潑的非金屬置換為不活潑的非金屬就能實現(xiàn)[8]。如鹵化氟化法，該方法需要在底物上甲基存在，當(dāng)發(fā)現(xiàn)底物分子存在甲基的時候，首先對其進行鹵化反應(yīng)，隨后和HF反應(yīng)后發(fā)生三氟甲基。其中，第一步是非常熟悉的，鹵化過程能在光照、加熱的情況下實現(xiàn)。其反應(yīng)條件為120 ℃，壓力1.5 MPa，其中使用的引發(fā)劑會緩慢向下對氯甲苯的燒瓶注入氯氣，當(dāng)反應(yīng)完全發(fā)生后，再增加HF氣體，以保證獲得氯三氟甲基苯[9]。

國外有研究發(fā)現(xiàn)，形成方便、高效以及快捷的C-CF3鍵構(gòu)建十分重要。三氟甲基酮存在很多的化合物成分，這些化合物成分具有生物活性，適合應(yīng)用到引入氟原子的一種結(jié)構(gòu)單元中。三氟甲基存在較強的吸電子能力，通過吸入能使候選藥物的化學(xué)、代謝穩(wěn)定性增加，也能使親脂性、生物利用度逐漸改善。所以說，適合應(yīng)用到藥物、農(nóng)藥、有機材料中。在當(dāng)前藥物中增加三氟甲基，經(jīng)常應(yīng)用到CF3來源為CF3I、CF3SO2CI，其中CF3I為氣體，整體操作十分復(fù)雜，且后期處理十分困難。對CF3SO2CI，其存在的理化性質(zhì)不夠穩(wěn)定，對其他的三氟甲基試劑存在的反應(yīng)溫度較高，存在過度金屬催化的問題。還有相關(guān)報道分析發(fā)現(xiàn)，三氟甲基化反應(yīng)存在較多問題。特別是在三氟甲基試劑操作期間比較復(fù)雜、實驗條件嚴(yán)格，且整個性質(zhì)不穩(wěn)定等。如果應(yīng)用當(dāng)前方法還無法對其放大后大規(guī)模使用，還需要探索一種經(jīng)濟環(huán)保、容易操作的三氟甲基化方法。對有機含氟化物化合物，尤其是三氟甲基結(jié)構(gòu)化合物被廣泛應(yīng)用到醫(yī)藥行業(yè)、農(nóng)化化學(xué)、材料科學(xué)中，因為三氟甲基基團能對原有的藥物分子物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)進行改善，特別是溶解性、親脂性或者分解代謝穩(wěn)定性等，適合應(yīng)用到工業(yè)化開發(fā)中。三氟甲基存在較高的選擇性、底物適用性，雖然基于該方法對各個分子具備明顯的反應(yīng)性、廣泛適用性，但應(yīng)用方法涉及較高價格的三氟甲基化試劑，其中的缺點限制在有機合成中的應(yīng)用。

3 結(jié)語

我國在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建一種C-CF3鍵，充分發(fā)揮其高效化、快捷化特別非常重要。在生物活性的化合物中，三氟甲基酮為其中的主要部分，已經(jīng)在氟原子結(jié)構(gòu)單元中廣泛應(yīng)用。三氟甲基具備一定的吸電子能力，隨其引入后，會使候選藥物具備的化學(xué)、代謝穩(wěn)定性逐漸增加，也會使親脂性、生物利用度逐漸改善，所以在現(xiàn)有藥物中應(yīng)用。三氟甲基開始形成了舊藥新用的效果。經(jīng)常使用的三氟甲基主要來源為CF3I和CF3SO2Cl，整體操作難度較大，后期處理復(fù)雜。特別是CF3SO2Cl，因為其存在不穩(wěn)定的理化性質(zhì)，且反應(yīng)溫度比較高，還面對一些過度金屬催化的作用。有研究報告發(fā)現(xiàn)，三氟甲基化反應(yīng)問題也比較多，比如三氟甲基化試劑整體操作是比較復(fù)雜的，且試驗條件困難，具備不穩(wěn)定性質(zhì)，還無法實現(xiàn)放大后的大規(guī)模生產(chǎn)[10-12]。

含氟有機化合物是非常典型的，其具備精細化學(xué)品，且種類豐富、功能多。所以加強對三氟甲基化合物的分析是非常必要的?；谟袡C氟化學(xué)的發(fā)展情況分析，在和其他的學(xué)科進行對比中，發(fā)現(xiàn)有機氟化學(xué)發(fā)展對現(xiàn)代社會需求作用更大。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥、農(nóng)藥以及一些新功能材料的不斷產(chǎn)生，氟化學(xué)在期間也面對一些挑戰(zhàn)。三氟甲基化反應(yīng)受到廣泛重視。一些生物活性物質(zhì)中含有的氟基因較少，如：一氟甲基、二氟亞甲基等，如果將這些少氟基因引入到有機分子中，也將發(fā)揮一定的三氟甲基化反應(yīng)。但是，因為新型氟化試劑或者含有少氟基團合成子，在藥物研究中作用明顯，所以，研究不對稱形成C-F鍵、X-CFXY方法都是將來研究有機氟化學(xué)的主要方向，特別是將有機分子不對稱引入到三氟甲基。并且，還需要思考環(huán)境污染問題，當(dāng)給大氣上空臭氧層造成破壞后，會發(fā)生氣候變暖，這種情況下給氟化學(xué)研究帶來更高要求，還需要對合成工藝逐漸優(yōu)化，創(chuàng)建一種新型的化學(xué)發(fā)展模式，保證具備一定的無毒、無污染等[13-16]。