熱射病相關(guān)肺損傷機制及治療研究進展

易昱昊，陳 峰，趙貴鋒

熱射?。℉eat Stroke，HS）是最嚴重的中暑類型，以核心體溫高（40～47℃），中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，以及進行性多器官功能損害為主要特征[1]。根據(jù)勞力因素的有無，可將熱射病分為勞力型熱射?。‥xertional Heatstroke，EHS）和經(jīng)典型熱射?。捶莿诹π蜔嵘洳。琋onexertional/Classic Heatstroke，CHS）兩種類型[2]。熱射病臨床表現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主，包括急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、橫紋肌溶解等，嚴重者可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、彌漫性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）等，其病理生理類似于膿毒癥，診治難度大，死亡率極高[3-5]。

肺作為氣體交換和散熱的重要器官，是熱射病發(fā)展進程中最早受到損害的器官之一，其損害在臨床上通常表現(xiàn)為ALI、急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）等[6]。在熱射病造成的器官損傷中，ALI/ARDS出現(xiàn)最早，且發(fā)生率最高，同時熱射病導致的肺損傷會進一步加重機體缺氧，加劇其他組織及臟器損傷。如在熱射病的肺損傷階段沒有及時進行救治，則極易導致病患的死亡[7]。Varghese等研究證實，85.7%的熱射病患者并發(fā)MODS前發(fā)生呼吸衰竭，其中超過3/4的患者需要機械通氣輔助呼吸[8]，同樣說明了肺損傷是熱射病發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)。

由于肺損傷在熱射病發(fā)生發(fā)展中的重要意義，深入了解熱暴露后肺損傷的機制，有助于明確針對熱射病導致肺損傷的治療靶點，進一步為熱射病的治療提供新策略和新方法，提高熱射病患者生存率。本文通過對近年來熱射病肺損傷相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究進行匯總整理，對其致病機制和治療予以綜述，為后續(xù)針對熱射病治療的深入研究提供參考與借鑒。

1 熱射病相關(guān)肺損傷機制

ALI/ARDS是熱射病相關(guān)肺損傷的主要表現(xiàn)，目前認為其并非單純肺部的病變，而是全身炎癥反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)，即全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）的一部分。其損傷的主要機制為：炎癥細胞活化產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導致肺泡上皮和肺毛細血管內(nèi)皮細胞受損；氣血屏障功能破壞，蛋白滲出、肺泡性和間質(zhì)性水腫形成、透明膜形成，導致氣體交換障礙、肺容積減少、順應(yīng)性下降、通氣/血流比例失調(diào)，最終導致呼吸衰竭[9-10]。與單純ALI/ARDS相比，熱射病相關(guān)肺損傷在病理表現(xiàn)上并無較大差異，但在病因及發(fā)病機制上存在顯著不同。目前研究認為，熱射病相關(guān)肺損傷主要致病因素包括直接與間接兩個方面，即直接熱損傷，以及內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)等因素導致的間接肺損傷[11]。熱射病誘發(fā)SIRS，導致肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性增高及微血栓形成[12]。有學者認為，熱射病致ALI/ARDS是由熱暴露引發(fā)，但由內(nèi)毒素血癥驅(qū)動[13]。本部分中，筆者將分別對熱射病相關(guān)肺損傷的直接和間接損傷因素進行闡述。

1.1直接損傷因素肺是人體氣體交換和重要的散熱器官，在熱暴露下是聚集熱量最集中的器官，因此往往最易受到損傷。熱暴露可直接損傷肺泡上皮細胞結(jié)構(gòu)，進一步損傷肺泡內(nèi)皮細胞，引起氣血屏障功能破壞，導致滲出增加，誘發(fā)肺水腫、呼吸衰竭，最終進展為ARDS。熱休克蛋白家族（Heat Shock Proteins，HSP）廣泛存在于生物體中，機體受到熱暴露等刺激后可產(chǎn)生HSP清除熱暴露中受損變性的蛋白質(zhì)，保護蛋白質(zhì)的正確合成，維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)間的相互作用，以達到提高細胞耐熱性的目的，是細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)者[14]。Villar J等學者發(fā)現(xiàn)HSP在熱射病致ARDS中起重要作用，能抑制肺部炎癥反應(yīng)，保護組織細胞免受損傷[15]。多項研究指出：在熱射病致ARDS中，過高的體溫會引起細胞直接損傷，導致HSP變性，引起細胞離子通道和脂膜的損傷，細胞通透性增加，細胞凋亡[16]。

在HSP家族中，熱休克蛋白70（HSP70）對熱暴露最為敏感。在熱暴露開始前，機體中HSP70的過度表達能夠顯著阻止熱射病所致的炎性因子的過度產(chǎn)生，從而降低熱射病致ARDS的發(fā)生率。誘導HSP70過度表達可使機體對內(nèi)毒素產(chǎn)生較好的耐受性，炎性因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素的產(chǎn)生減少，最終顯著減輕熱射病所致的肺水腫等，進而減緩ARDS[17]。耿焱等研究指出[18]，上調(diào)HSP70的表達可緩解肺損傷，阻止呼吸衰竭的發(fā)生，進而延長熱射病致ALI/ARDS的生存時間，而抑制HSP70則會加重病情，表明HSP70對于熱射病致ALI/ARDS保護效應(yīng)顯著。實驗顯示，HSP70的過度表達能夠顯著緩解熱暴露引起的急性肺水腫、炎癥以及缺血性和氧化性肺損傷[19]。臨床研究也證實熱射病患者血中的HSP70水平較低[20]，提示HSP70的損傷和減少可能是熱射病發(fā)展的重要促進因素。

1.2間接損傷因素相對于直接損傷，熱射病相關(guān)肺損傷的間接因素主要是機體在熱暴露后出現(xiàn)的一系列炎癥反應(yīng)，從而引起肺部血管內(nèi)皮損傷、通透性增加等損傷，該類因素主要包括內(nèi)毒素血癥以及全身炎癥反應(yīng)。

1.2.1內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），是革蘭陰性菌細胞壁的重要組分之一。目前研究認為：在熱暴露直接作用下，體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)使得血流向體表再分配以增加散熱，造成腸道缺血、缺氧，腸道細胞組織結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞，進而導致腸黏膜通透性增加，內(nèi)毒素大量入血，形成內(nèi)毒素血癥[16]。研究顯示[21-22]，靜脈注射內(nèi)毒素可誘導大鼠肺臟嚴重的炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)ALI和ARDS，甚至導致死亡，提示內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是肺損傷發(fā)生的重要促進因素。同時，研究者發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠的肺部病理表現(xiàn)與內(nèi)毒素注射肺損傷類似，表現(xiàn)為以下特點：（1）肺內(nèi)髓過氧化物酶增加（多形核細胞浸潤的指標）；（2）滲出液增多，中性粒細胞數(shù)量增加（急性胸膜炎指標）；（3）支氣管肺泡灌洗液中促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和白細胞介素1β（Interleukin1β，IL-1β）以及抗炎細胞因子IL-10的水平升高；（4）支氣管肺泡灌洗液中谷氨酸和乳酸-丙酮酸比（細胞缺血標志物）、有毒氧化自由基一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）和2，3-二羥基苯甲酸升高；（5）急性肺水腫、多形核細胞浸潤、出血評分增加。

以上結(jié)果表明，熱射病相關(guān)肺損傷和內(nèi)毒素血癥所致的肺損傷在病理表現(xiàn)上有極大的相似性，提示熱射病導致的內(nèi)毒素血癥是熱射病相關(guān)肺損傷中不可或缺的因素。此外，有研究指出：熱暴露和內(nèi)毒素均會導致肺細胞中的酶活性升高，細胞活力下降，相關(guān)緊密連接蛋白表達降低，通透性增加，引發(fā)肺內(nèi)皮細胞受損，最終導致ARDS的發(fā)生；熱射病作用下機體血液中內(nèi)毒素的升高不僅可以直接增加肺毛細血管內(nèi)皮細胞的通透性，還通過誘導內(nèi)皮細胞、肺泡巨噬細胞及中性粒細胞產(chǎn)生其他炎性因子，如IL-1β、TNF-α和花生四烯酸衍生物等，加重ARDS[23]。而通過抑制內(nèi)毒素血癥所致的肺臟炎癥反應(yīng)可以顯著緩解熱射病模型大鼠的急性肺損傷，進而改善熱射病預后[24]。以上結(jié)果證實熱射病相關(guān)肺損傷的致病機制與內(nèi)毒素所致的肺損傷類似，可以將抑制內(nèi)毒素作用下的炎癥反應(yīng)作為改善熱射病相關(guān)肺損傷的重要治療策略。

1.2.2全身炎癥反應(yīng)SIRS常見于多種疾病，包括熱射病、膿毒癥、燒傷和創(chuàng)傷等，可進一步導致MODS和死亡。目前研究發(fā)現(xiàn)，熱射病所致ARDS時，肺組織中可檢測到濃度明顯升高的內(nèi)毒素以及炎性細胞因子，同時炎性細胞浸潤、肺泡腔巨噬細胞增多，表明熱射病患者肺部出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng)[25]。有研究指出，熱射病致ARDS的肺組織病理表現(xiàn)為間質(zhì)增厚、肺泡出血、肺泡上皮細胞脫落以及炎癥細胞大量浸潤，而肺泡毛細血管屏障嚴重受損引起的肺水腫是ARDS發(fā)展的病理特征，亦證實了此類炎性損傷效應(yīng)[26-27]。一項研究顯示，在熱射病動物模型的血液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的含量顯著升高，其中IL-6在SIRS早期即出現(xiàn)顯著的升高。由此可知，熱射病患者體內(nèi)不僅是肺部局部發(fā)生炎癥，而是全身性的炎癥反應(yīng)，肺部炎癥既受到全身炎癥的影響，也參與推動了全身炎癥反應(yīng)的病理過程[28]。隨著中暑程度的加重，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的濃度也明顯升高，ARDS的癥狀亦逐漸加重。同時，熱射病狀態(tài)下，機體免疫反應(yīng)失調(diào)，免疫細胞、炎癥因子通過級聯(lián)放大反應(yīng)，可誘發(fā)細胞因子風暴，導致更嚴重的器官和組織損傷[7,29]。并且，通過抑制全身炎癥反應(yīng)，能夠減輕熱射病導致的肺損傷，改善預后。研究表明，使用激素治療熱射病動物模型，能夠顯著改善其循環(huán)功能障礙、系統(tǒng)性炎癥、多臟器缺血和損傷[30]。某些蛋白酶抑制劑能夠抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少肺內(nèi)炎癥細胞聚集，從而減少蛋白酶對肺內(nèi)皮細胞的破壞，同時還可修復肺泡上皮屏障，保護肺毛細血管通透性，最終減輕熱射病導致的肺損傷[31]。這也反證了全身炎癥反應(yīng)在熱射病肺損傷發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。

熱射病相關(guān)ALI/ARDS的機制復雜，既包含熱暴露的直接損傷，也有熱射病作用下的內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)對肺組織的間接損傷。上述原因相互促進、相互影響，共同導致熱射病下ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展。總體來說，高熱、高濕環(huán)境下，熱暴露直接損傷肺部組織和細胞的結(jié)構(gòu)和功能，破壞氣血屏障，導致肺水腫；同時腸道屏障功能紊亂，內(nèi)毒素進入循環(huán)系統(tǒng)形成內(nèi)毒素血癥，對肺臟組織造成損害；隨著熱射病的加重，炎性細胞過度活化，釋放大量炎性細胞因子，破壞促炎-抗炎平衡，造成免疫功能紊亂，介導全身炎癥反應(yīng)，引發(fā)SIRS，促進肺部病變。

2 熱射病致肺損傷的治療

熱射病患者ALI/ARDS發(fā)病急，可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼑乐氐腗ODS?？焖?、有效的降溫措施、呼吸支持和維持器官功能是治療的關(guān)鍵。我國指南提出“九早一禁”的治療措施，即早降溫、早擴容、早血液凈化、早鎮(zhèn)靜、早氣管插管、早糾正凝血功能紊亂、早抗感染、早腸內(nèi)營養(yǎng)、早免疫調(diào)理，在凝血功能紊亂期禁止手術(shù)[32]。其中的降溫、呼吸支持與血液凈化對于熱射病所致ALI/ARDS患者尤為重要：熱暴露后呼吸加深加快，降溫可減輕熱暴露引起的肺損傷；肺損傷后常出現(xiàn)低氧血癥，可給予有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣支持，改善缺氧；血液凈化一方面清除炎癥介質(zhì)，同時也能起到降溫的作用。

2.1降溫目前主流觀點認為，中心體溫升高是中暑的核心，輕、重癥中暑救治的關(guān)鍵是迅速降低中心體溫，但尚未明確熱射病患者的降溫目標體溫。這一點在不同種類的動物模型上均得到證實，臨床上也發(fā)現(xiàn)中暑患者中心體溫的高低程度與疾病預后顯著相關(guān)?，F(xiàn)多采用冰水浸泡、蒸發(fā)冷卻和對流冷卻等主要降溫措施。有文獻指出：冰水浸泡對年輕、無其他基礎(chǔ)疾病的勞力性熱射病患者非常有效；但在患有非勞力性熱射病的老年患者中，更提倡蒸發(fā)冷卻、對流冷卻來進行降溫[33]。目前針對熱射病患者降溫的降溫措施存在以下幾個問題：（1）熱射病作用下體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙的機制尚不清楚，常規(guī)降溫措施效果有限，普及性的降溫措施不能確保有效達標；（2）經(jīng)早期降溫處理且體溫達標的患者仍有部分病情惡化甚至死亡，降溫措施有效性仍需進一步研究；（3）部分患者起病兇險，直接進入臟器功能損害期，無論降溫效果如何都與預后無關(guān)。

2.2呼吸支持通常急性肺損傷的治療以通氣和非通氣策略為基礎(chǔ)。迄今為止，肺損傷患者支持治療方面最顯著的進展是呼吸機使用策略的改進。一些臨床試驗表明，大量的藥理學策略并不能有效地降低死亡率。在一項美國國家心肺血液研究所（NHLBI）對861例ALI/ARDS患者進行的多中心、隨機對照試驗中[34]，患者被隨機分為6 ml/kg潮氣量和12 ml/kg潮氣量呼吸支持，結(jié)果顯示低潮氣量組的死亡率明顯低于高潮氣量組（31%與40%，P=0.007）。而敗血癥、誤吸、肺炎和創(chuàng)傷等臨床危險因素并不影響低潮氣量策略的療效[35]。這一定程度上說明通氣管理在ALI患者治療中的價值。低潮氣量的治療策略甚至能減輕急性肺損傷帶來的炎癥反應(yīng)[36]。以上結(jié)果提示在熱射病相關(guān)肺損傷的呼吸支持治療中，低潮氣量的治療策略十分必要。

2.3血液凈化 血液凈化治療（Blood purification treatment，CBP）在熱射病患者的治療中具有重要意義：（1）可以實現(xiàn)有效的血管內(nèi)冷卻；（2）幫助熱射病合并急性腎損傷患者實現(xiàn)精確的容量管理；（3）糾正電解質(zhì)和酸堿失衡，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；（4）清除致病介質(zhì)，減輕繼發(fā)性的臟器損傷。已有研究發(fā)現(xiàn)，CBP可顯著減少熱射病相關(guān)的炎性細胞因子，改善熱射病致ALI/ARDS患者病情[37]。

2.4其他研究進展

2.4.1臨床藥物研究 針對熱射病致ARDS尚無特效藥物。上文中提到，全身炎癥反應(yīng)是熱射病相關(guān)肺損傷的重要促進環(huán)節(jié)，針對該疾病的藥物研究主要以調(diào)控炎癥因子及免疫抑制治療為主。研究表明，地塞米松可減輕熱射病期間的凝血障礙、全身炎癥和肺的缺血和損傷；烏司他丁通過抑制炎癥反應(yīng)，可抑制熱射病誘導的ALI/ARDS的致病變化，對熱射病所致ALI/ARDS具有保護作用，同時減少熱射病患者的機械通氣及住院時間，降低死亡率[30,38]。此外姜黃素[25]、血必凈[12]等藥物均對熱射病所致的ARDS具有保護作用。

2.4.2實驗室藥物研究 間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）在熱射病相關(guān)肺損傷的治療中有廣闊的應(yīng)用前景。MSCs通過分化為血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞實現(xiàn)對肺臟組織的保護作用，也可通過分泌包括生長因子、調(diào)節(jié)屏障通透性的因子和抗炎細胞因子等在內(nèi)的旁分泌因子來降低ALI的嚴重程度[39]。在大腸桿菌內(nèi)毒素注入肺遠端間隙的急性肺損傷小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)MSCs可降低肺泡-毛細血管通透性和死亡率，這一特性提示了MSCs的旁分泌機制在ALI治療中的作用。在MSCs的旁分泌作用下，肺組織內(nèi)促炎反應(yīng)下調(diào)，而抗炎反應(yīng)上調(diào)[40]。

3 總 結(jié)

在本文中筆者總結(jié)了熱射病相關(guān)肺損傷的主要發(fā)病機制，即在高熱、高濕環(huán)境下，熱暴露對肺部組織和細胞的結(jié)構(gòu)的直接損傷；內(nèi)毒素通過進入循環(huán)系統(tǒng)形成內(nèi)毒素血癥，對肺臟組織造成損害；以及熱射病狀態(tài)下炎性細胞過度活化，機體促炎-抗炎平衡被打破造成全身炎癥反應(yīng)。三者共同作用下，導致了熱射病相關(guān)肺損傷的發(fā)生和進展。同時，筆者回顧了針對熱射病相關(guān)肺損傷的治療策略，重點突出了降溫、呼吸支持和血液凈化三種措施在該疾病治療中的進展。了解其發(fā)病機制有助于臨床治療和為進一步的研究奠定基礎(chǔ)。