慢性阻塞性肺疾病頻繁加重表型的研究進(jìn)展

鄒盼盼，周建榮

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，環(huán)球倡議（GOLD2021）[1]定義慢阻肺：一種慢性呼吸系統(tǒng)疾?。ǔＲ姴⑶铱煞揽芍危渲饕卣髟谟冢孩懦掷m(xù)的呼吸道癥狀（慢性咳嗽、咳痰以及呼吸困難等）；⑵持續(xù)的氣流受限（FEV1/FVC＜70%），其發(fā)病率高，致死率高。頻繁急性加重表型是一個特殊的表型，如何識別這一表型，了解這一表型的研究現(xiàn)狀，以及進(jìn)一步探討此表型患者頻繁發(fā)生急性加重的機(jī)制，探討可能的危險因素，將有助于更好地指導(dǎo)治療，更好地降低急性加重頻率、死亡率。

1 慢阻肺急性加重的定義

GOLD2021[1]定義慢阻肺急性加重：患者的呼吸系統(tǒng)癥狀在原有基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性惡化，超出日常變動范圍，并且導(dǎo)致患者需要變動治療方案。其主要表現(xiàn)為呼吸困難加重、咳嗽加劇、咳痰增多，可伴有胸悶、喘息，可有痰的顏色或黏度發(fā)生改變，還可伴有一些其他非呼吸系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、全身不適、嗜睡或意識障礙等。慢阻肺急性加重的癥狀是非特異性的，需除外其他如心律失常、心源性肺水腫、肺栓塞、肺炎、氣胸、胸腔積液等心肺疾病。

2 慢阻肺頻繁急性加重表型的識別

國外有研究[2]規(guī)定以下幾種情況為慢阻肺頻繁急性加重：⑴急性加重≥3次/年；⑵需要住院的急性加重≥2次/年；⑶需要口服抗生素和/或糖皮質(zhì)激素治療1個過程的急性加重≥2次/年。SOLER-CATALUNA J J等[3]研究以及GOLD2019規(guī)定[4]：急性加重≥2次/年為頻繁急性加重，急性加重≤1次/年為非頻繁急性加重，并且以下情況才可以判定為2次急性加重：⑴如果患者被治療，則應(yīng)與治療結(jié)束時間相差4周以上；⑵如果患者未被治療，則應(yīng)與病情加重的始發(fā)時間相差6周以上。當(dāng)前使用比較多的分型是后一種。

慢阻肺頻繁急性加重表型的提出歷經(jīng)多年。首先是近年來，臨床醫(yī)師逐漸認(rèn)識到慢阻肺是一種復(fù)雜的、具有異質(zhì)性（臨床癥狀、治療反應(yīng)性、疾病預(yù)后、加重頻率、影像學(xué)等方面）的疾病，有多種肺內(nèi)和肺外臨床表現(xiàn)。2010年HAN M K等[2]首次提出表型（一個生物體的任何可觀察到的特征）以及慢阻肺臨床表型（一種或者數(shù)種疾病特征，這些疾病特征能夠描述慢阻肺患者之間的個體差異，而且與治療反應(yīng)、癥狀惡化、疾病進(jìn)展率或死亡率有關(guān)）的概念。臨床表型的提出讓臨床醫(yī)師可根據(jù)慢阻肺患者的個體差異而實施不同的治療。2013年西班牙提出4個主要的臨床表型[5]。Ⅰ型或A型：典型的慢阻肺表型（以慢性支氣管炎為主的非頻繁急性加重者或以肺氣腫為主的非頻繁急性加重者）；Ⅱ型或B型：哮喘-慢阻肺重疊表型；Ⅲ型或C型：頻繁急性加重表型但以肺氣腫為主；Ⅳ型或D型：頻繁急性加重表型但以慢性支氣管炎為主。雖然當(dāng)前慢阻肺的分型標(biāo)準(zhǔn)仍不一，但以上4個分型被普遍接受。其次過去認(rèn)為肺功能是評估慢阻肺患者病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的客觀指標(biāo)，也是診斷慢阻肺的唯一標(biāo)準(zhǔn)。但一項針對肺功能2～4級的慢阻肺患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肺功能2級的患者也有1/5的人出現(xiàn)頻繁加重[6]，說明急性加重風(fēng)險與肺功能并不是絕對一致，不是肺功能損害不嚴(yán)重就不會出現(xiàn)頻繁加重，不能單純依靠肺功能評估患者的病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后。因此，GOLD指南逐漸開始將慢阻肺的評估方式調(diào)整為ABCD分組，根據(jù)患者的急性加重病史、癥狀（mMRC分級、CAT評分）、氣流受限程度進(jìn)行綜合性評估。而為了強(qiáng)調(diào)急性加重在預(yù)測疾病惡化風(fēng)險方面的重要性，GOLD2015[7]建議將每年發(fā)生≥2次急性加重或1次需要住院的患者歸類為高風(fēng)險。GOLD2017[8]指出過去1年的急性加重病史與未來急性加重風(fēng)險有關(guān)，可作為預(yù)測因子，而頻繁出現(xiàn)急性加重的這一類慢阻肺患者，有著明顯的異質(zhì)性，識別此型患者對管理病情和實現(xiàn)臨床醫(yī)師根據(jù)慢阻肺患者的個體差異而實施精準(zhǔn)化治療有重要意義，應(yīng)該重視。至此“慢阻肺頻繁急性加重表型”被獨(dú)立列為一種重要的臨床表型。當(dāng)前慢阻肺除了以上4個比較典型的臨床表型外，還有一些其他分型，如全身炎癥反應(yīng)表型、影像學(xué)表型、合并癥表型、病原學(xué)表型、惡病質(zhì)表型等。

3 慢阻肺頻繁急性加重表型的研究現(xiàn)狀

3.1 缺乏識別慢阻肺急性加重的生物標(biāo)志物或預(yù)測因素要識別慢阻肺頻繁急性加重表型，首先要識別急性加重，而當(dāng)前慢阻肺急性加重的診斷完全基于患者對臨床癥狀的感知，缺乏特異性，缺乏識別慢阻肺急性加重的可靠生物標(biāo)志物，尋找敏感、特異的預(yù)測因素或者生物標(biāo)志物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[9]。GOLD2020[10]就明確提出，我們需要開發(fā)對診斷早期慢阻肺、識別慢阻肺加重表型、識別其他特定臨床表型、預(yù)測藥物治療效果有意義的生物標(biāo)志物。雖然當(dāng)前有很多研究已證明一些血清標(biāo)志物在慢阻肺急性加重中的價值，如血嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）不僅可以預(yù)測急性加重風(fēng)險，還可以用來指導(dǎo)是否應(yīng)使用含糖皮質(zhì)激素（ICS）的治療方案[4，11]；而諸如白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1、6、8（IL-1、IL-6、IL-8）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Clara細(xì)胞分泌蛋白（CC-16）、肺表面活性蛋白A、D（SPA、SPD）、纖維蛋白原（Fib）、可溶性糖原產(chǎn)物受體（sRAGE）等預(yù)測急性加重風(fēng)險和預(yù)后的意義以及其預(yù)測界值卻眾說紛紜，其應(yīng)用價值仍有待商榷。例如SUMMIT的一項事后分析研究發(fā)現(xiàn)Fib和CRP水平與慢阻肺患者的死亡風(fēng)險增加相關(guān)，而全身CC-16、CRP、sRAGE、SPD和Fib水平與FEV1下降、病情惡化或住院天數(shù)增加無關(guān)，只有CC-16在經(jīng)過一段時間的治療后下降（意義不明）[12]，這些結(jié)果讓人們懷疑是否可以用這些血清標(biāo)志物來預(yù)測慢阻肺的結(jié)局?？傊迳飿?biāo)志物類型很多，卻始終缺乏敏感、特異的指標(biāo)。既然當(dāng)前還無法依靠生物標(biāo)志物來識別急性加重，那診斷方面是否可以更精準(zhǔn)？就有學(xué)者提出慢阻肺急性加重的三步診斷策略：⑴確認(rèn)肺部或全身炎癥的暴發(fā)（慢阻肺急性加重的病理核心）；⑵排除（或適當(dāng)治療）可能加重病情惡化或/和病情惡化相混淆的伴隨疾病；⑶確定急性加重的起因[13]?？傊?，未來慢阻肺急性加重的診斷還需更精準(zhǔn)。

3.2 慢阻肺頻繁急性加重的機(jī)制尚不十分清楚導(dǎo)致慢阻肺頻繁急性加重的生物學(xué)機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚不十分清楚，了解此型患者因何原因而頻繁發(fā)生急性加重以及其臨床特征等方面有何異質(zhì)性，這有助于更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師對不同個體實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療，而國內(nèi)關(guān)于這方面的研究偏少。慢阻肺頻繁急性加重，一方面嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，引起患者焦慮、抑郁，導(dǎo)致患者身心俱疲，增加家庭、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；另一方面導(dǎo)致肺功能不斷損壞，進(jìn)而引起缺氧和二氧化碳潴留，需要使用機(jī)械通氣輔助治療甚至入住ICU，增加治療的失敗率，并最終發(fā)展為肺源性心臟病，導(dǎo)致多臟器功能衰竭，增加死亡風(fēng)險。CELLI B R等[14]的一項TORCH研究發(fā)現(xiàn)，和既往無急性加重病史的患者相比，中重度急性加重病史0～1次（每年率）的患者肺功能下降速度更快，加快了37%，而中重度急性加重病史＞1次（每年率）的患者肺功能下降速度更是明顯增快，加快了65%。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)指出[15]，由于高水平PaCO2導(dǎo)致病情急性惡化而需要住院的患者，住院期間的死亡風(fēng)險明顯增高（死亡率達(dá)10%），而那些通過常規(guī)治療無法降低PaCO2而需要依靠機(jī)械通氣輔助治療的患者，一年后死亡風(fēng)險也明顯增高（死亡率達(dá)40%）。頻繁急性加重型較非頻繁急性加重型住院率高、肺功能下降快、病情進(jìn)展快、治療更為棘手，我們需要深入了解此型患者頻繁發(fā)生急性加重的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制，以便早期識別和管理。

3.3 缺乏針對慢阻肺頻繁急性加重的干預(yù)研究目前對慢阻肺頻繁急性加重表型研究較多的是其發(fā)病機(jī)制，以及通過臨床分析找出可能預(yù)測頻繁急性加重的生物標(biāo)志物或危險因素，然后建議根據(jù)危險因素做出相應(yīng)的臨床干預(yù)。關(guān)于給予干預(yù)措施減少頻繁急性加重的研究較少，缺乏效果明顯、更優(yōu)化的干預(yù)措施，缺乏針對已提出的頻繁急性加重機(jī)制的干預(yù)研究，當(dāng)然這可能是由于頻繁加重的機(jī)制尚不十分明確，也可能雖已提出的一部分機(jī)制，但尚未研究出有效、可操作的干預(yù)措施，無法做出相應(yīng)的干預(yù)，未來我們希望能有更多針對慢阻肺頻繁急性加重的干預(yù)研究。

4 慢阻肺頻繁急性加重的機(jī)制

4.1 氣道炎癥及系統(tǒng)炎癥暴露于有害顆?；驓怏w（如吸煙、大氣污染）以及長期接觸變應(yīng)原等，可反復(fù)刺激氣道，刺激先天性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集于肺部，并激活氣道上皮細(xì)胞，從而釋放各種炎性細(xì)胞介質(zhì)，使氣道長期處于炎癥狀態(tài)。至于系統(tǒng)炎癥的機(jī)制，目前還不是很清楚，有研究表明，系統(tǒng)炎癥與氣道中IL-1β的升高相關(guān)，且氣道-系統(tǒng)炎癥軸可預(yù)測慢阻肺病情惡化[16]，還有文獻(xiàn)指出肺部的炎癥介質(zhì)“溢出”到血液循環(huán)，如α1-抗胰蛋白酶等蛋白質(zhì)可以從肺表面向體循環(huán)的方向移動，如來自空氣的污染物和香煙煙霧等吸入物質(zhì)，在被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后，肺泡巨噬細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子作用于骨髓，動員血小板和白細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥[17]。雖然慢阻肺存在系統(tǒng)炎癥的機(jī)制不是很清楚，但是當(dāng)前越來越多的研究表明，頻繁急性加重的患者不僅氣道炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，系統(tǒng)炎癥也增強(qiáng)[16-17]。AGUSTí A等[18]對慢阻肺患者隨訪，研究多種炎癥標(biāo)志物（WBC、IL-6、IL-8、CRP、TNF-α）的血清學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)30%的慢阻肺患者未出現(xiàn)系統(tǒng)炎癥，16%的患者存在系統(tǒng)炎癥，且炎癥是一直存在的，相對于無系統(tǒng)炎癥的患者，存在系統(tǒng)炎癥的患者病死率明顯增高，急性加重次數(shù)明顯增多。PERERA W R等[19]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺急性加重時氣道炎癥的持續(xù)增加與癥狀恢復(fù)時間延長有關(guān)，在50天內(nèi)再次加重的患者中，共有1/5的患者第14天的血清CRP水平明顯高于未加重的患者，因而血清CRP的升高（急性加重2周后）與患者50天內(nèi)病情會再次加重相關(guān)，可作為預(yù)測因子。IL-1β是一種先天免疫細(xì)胞因子，參與炎癥的起始和持續(xù)存在，F(xiàn)U J等[16]的一項前瞻性隊列研究顯示頻繁加重者較非頻繁加重者血清IL-6水平和痰中IL-1β水平均更高，表明氣道IL-1β水平以及系統(tǒng)炎癥均與慢阻肺患者頻繁發(fā)生病情惡化有關(guān)，并且先前的急性加重可通過激活氣道IL-1β-全身炎癥軸導(dǎo)致慢阻肺患者未來的急性加重，而未來的急性加重又可繼續(xù)通過此炎癥軸使慢阻肺患者發(fā)生病情惡化，形成惡性循環(huán)。Eos被認(rèn)為是免疫應(yīng)答中引起炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞，參與哮喘患者的氣道炎癥，BAFADHEL M等[20]研究認(rèn)為，慢阻肺穩(wěn)定期Eos的升高將導(dǎo)致患者病情反復(fù)急性加重。以上研究均表明，高水平的氣道炎癥及系統(tǒng)炎癥可能與頻繁急性加重有關(guān)。

4.2 呼吸道細(xì)菌定植負(fù)荷呼吸道的微生物群組成主要是由微生物的遷移和清除的動態(tài)平衡決定，炎癥、抗生素和激素的使用都會影響肺部微生物的組成，而在慢性疾病中，條件變得更有利于常駐細(xì)菌的繁殖。諸多研究顯示，呼吸道細(xì)菌定植負(fù)荷增多可能是慢阻肺患者頻繁加重的另一重要因素，AYDEMIR Y等[21]通過分析114例急性加重慢阻肺患者的FEV1值、CAT評分以及急性加重次數(shù)，并分離潛在的致病菌，發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重次數(shù)與細(xì)菌分離量存在顯著相關(guān)性（P=0.002），細(xì)菌病原學(xué)反應(yīng)急性加重的能力優(yōu)于CAT評分及肺功能，呼吸道的細(xì)菌定植量降低，急性加重的次數(shù)相應(yīng)減少。MILLARES L等[22]對慢阻肺患者痰病原微生物研究發(fā)現(xiàn)，前1年急性加重≥2次的患者與前1年無加重的患者相比，細(xì)菌群落存在顯著差異（P=0.014），共有13個菌屬發(fā)生了變化，其中10個菌屬減少，3個菌屬（假單胞菌屬、月形單胞菌屬、厭氧菌屬）增加。WANG Z等[23]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺穩(wěn)定期患者與健康受試者相比、慢阻肺急性加重患者與穩(wěn)定期患者相比，莫氏桿菌屬都顯著增加，與莫拉氏菌相關(guān)的宿主反應(yīng)主要與病情惡化有關(guān)。以上研究均表明，與非頻繁加重者相比，頻繁加重者其氣道細(xì)菌定值負(fù)荷增多，使他們?nèi)菀追磸?fù)發(fā)生惡化。

4.3 病毒易感性病毒感染是慢阻肺急性加重的另一常見因素，關(guān)于病毒與頻繁急性加重的關(guān)系，不同的研究有不同的結(jié)果。GEORGE S N等[24]研究表明，對病毒易感性升高可能是慢阻肺患者頻繁發(fā)生急性加重的另一重要因素，在他的研究中，急性加重期病毒檢測為陽性患者，隨后1年內(nèi)急性加重頻率明顯高于病毒檢測為陰性患者，并且頻繁惡化的患者在病毒相關(guān)惡化發(fā)作2周后，容易繼發(fā)細(xì)菌感染，而且有更高的細(xì)菌負(fù)荷[25]。這為開發(fā)抗病毒免疫增強(qiáng)療法提供了進(jìn)一步理由，可以減少繼發(fā)性細(xì)菌感染。但支持慢阻肺患者對病毒易感性增加的機(jī)制尚不清楚，HSU A C等[26]研究表明，與抗病毒免疫缺陷有關(guān)，抗病毒應(yīng)激顆粒形成受損和IFN-β增強(qiáng)小體的誘導(dǎo)受損增加了慢阻肺患者支氣管上皮細(xì)胞對病毒的易感性，導(dǎo)致病毒感染后病毒復(fù)制增強(qiáng)。GEORGE S N等[24]的一項縱向研究也發(fā)現(xiàn)，慢阻肺頻繁加重患者具有先天性抗病毒免疫功能障礙，干擾素產(chǎn)生減少可能是病毒易感性增加的基礎(chǔ)。而KHERAD O等[27]研究則認(rèn)為，病毒感染所導(dǎo)致的急性加重與未來病情頻繁發(fā)生惡化無明顯聯(lián)系，即不會增加慢阻肺患者對病毒的易感性。

4.4 遺傳易感性在一項為期3年的多中心縱向研究中，SINGH D等[28]發(fā)現(xiàn)，頻繁急性加重患者對比非頻繁急性加重患者，痰中有6個基因表達(dá)有差異，血清中則有150個基因表達(dá)有差異，其中有4個基因（分別是B3GNT1、LAF4、ARHGEF10以及PLCL2）在頻繁加重患者和零加重患者之間有顯著差異，有3個基因（分別是B3GNT1、LAF4、ARHGEF10）預(yù)測頻繁急性加重的敏感性為88%，特異性為33%，如果加上前1年急性加重病史這一條件，敏感性和特異性分別提高到91%和81%。維生素D缺乏一直被認(rèn)為容易導(dǎo)致肺部感染，補(bǔ)充維生素D可以減少對肺部感染的易感性，血型特異成分（Group specific component，GC）是血漿中維生素D的載體蛋白，是一種具有遺傳多態(tài)性的球蛋白，GC的遺傳變異影響血清維生素D濃度。ISHII T等[29]研究了GC遺傳變異與慢阻肺加重頻率之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，GC基因多態(tài)性不僅對慢阻肺急性加重頻率有影響，對肺功能下降速度也有影響。ISHII T等[30]的另一項研究發(fā)現(xiàn)，SIGLEC9（識別細(xì)菌并觸發(fā)炎癥反應(yīng)的髓系細(xì)胞蛋白）基因的多態(tài)性可影響慢阻肺的急性加重頻率以及肺氣腫程度。BAINES K J等[31]研究發(fā)現(xiàn)，頻繁急性加重患者痰中與IL-1通路介質(zhì)有關(guān)的基因（IRAK2、IRAK3、PELI1和IL1R1）表達(dá)明顯升高，與前一年頻繁的病情加重有關(guān)，并且與病情頻繁加重及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。以上研究均表明，頻繁急性加重患者的基因具有多態(tài)性，頻繁急性加重患者具有遺傳易感性。

4.5 氣流受限與肺過度通氣氣流受限和肺過度通氣是慢阻肺患者頻繁加重的重要因素。持續(xù)性的不可逆性氣流受限（FEV1/FVC＜70%）是慢阻肺的主要特征之一，一項多中心研究（ECLIPSE）發(fā)現(xiàn)，雖然氣流受限的程度和加重次數(shù)之間有不一致性，即肺功能2級的患者也會頻繁發(fā)生急性加重，但相對于肺功能3級或4級的患者來說，其急性加重次數(shù)明顯減少，說明隨著氣流受限嚴(yán)重程度的增加，急性加重的次數(shù)更加頻繁[6]。另外一項研究也發(fā)現(xiàn)，過去一年中≥2次急性加重的獨(dú)立危險因素最顯著相關(guān)的是mMRC分級為4級，其次是肺功能FEV1%≤30%[32]。還有研究表明，慢阻肺氣流受限的嚴(yán)重程度與急性加重之間存在惡性循環(huán)，即急性加重會使氣流受限更為嚴(yán)重，氣流受限更嚴(yán)重之后又會增加患者的急性加重頻率[33]。我們知道肺過度通氣是慢阻肺患者的病理生理改變之一，慢阻肺急性加重常伴支氣管黏膜水腫以及氣道黏液高分泌，而且常有遠(yuǎn)端氣道塌陷和空氣滯留，導(dǎo)致殘余氣體增加和肺過度通氣，進(jìn)而導(dǎo)致吸氣容量/總肺容量（IC/TLC）比率降低。有研究表明，低吸氣分?jǐn)?shù)（IC/TLC比值＜25%）的患者平均病情加重次數(shù)為3.5次，高吸氣分?jǐn)?shù)（IC/TLC比值＞25%）的患者平均病情加重次數(shù)為2.2次，說明肺過度通氣可能導(dǎo)致患者病情頻繁加重[34]。

4.6 其他因素CHENG Y S等[35]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺頻繁急性加重的患者年齡更大，吸煙指數(shù)更高，疾病史更長，肺功能更差，PaCO2更高，mMRC、CAT、支氣管增厚評分更高，更多的基礎(chǔ)疾?。ü谛牟?、糖尿?。?，從而推測這些因素可能導(dǎo)致患者頻繁發(fā)生急性加重。近期的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)[36]，合并癥、首次住院天數(shù)增加、既往急性加重住院史是急性加重患者出院1月以及3月后再入院的主要危險因素，其中心力衰竭、腎衰竭、抑郁癥以及飲酒等合并癥或危險因素與1月后再入院風(fēng)險增加有關(guān)。研究表明，心血管疾病、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥[32]以及胃食管反流病[6]是引起慢阻肺患者發(fā)生頻繁急性加重的重要因素，其他常見的因素還有性別[36]、體重指數(shù)（BMI）[35]、不定期門診隨訪、吸入治療依從性差等。

5 小結(jié)

慢阻肺頻繁加重表型的識別還有待進(jìn)一步精準(zhǔn)化，其頻繁加重的生物學(xué)機(jī)制也較復(fù)雜，雖然目前尚不十分清楚，但是有眾多研究表明，高水平的氣道炎癥及系統(tǒng)炎癥、呼吸道細(xì)菌定植負(fù)荷增多、對病毒易感性增加、遺傳易感性增加、氣流受限與肺過度通氣以及年齡更大、吸煙指數(shù)更高、體重指數(shù)更低、存在合并癥、治療依從性差等因素可能與慢阻肺頻繁加重有關(guān)。因這些研究中有些是回顧性研究，有些是前瞻性研究，但樣本量比較小，所以我們希望未來能夠開展多中心、大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步明確慢阻肺頻繁加重的生物學(xué)機(jī)制，從而根據(jù)其生物學(xué)機(jī)制找出能夠早期識別慢阻肺頻繁加重的生物學(xué)標(biāo)志物或預(yù)測因素，早期發(fā)現(xiàn)并診斷那些將來可能會頻繁發(fā)生加重的慢阻肺患者，根據(jù)其生物學(xué)機(jī)制發(fā)明出能夠精準(zhǔn)化治療頻繁加重患者的藥物或者找出更優(yōu)化的治療方案，從而對他們實施精準(zhǔn)化或者優(yōu)化治療；也希望通過研究能夠發(fā)現(xiàn)與頻繁加重有確切相關(guān)的危險因素，從而早期對那些將來可能會頻繁發(fā)生加重的慢阻肺患者進(jìn)行健康教育，避免這些危險因素，進(jìn)而減少急性加重次數(shù)，提高患者的生活質(zhì)量、減輕家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。