右美托咪定預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄的研究進展

鐘 濤，李慶玲，葉軍明，王力峰，張云夢

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科；4.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生，江西 贛州 341000）

譫妄（Delirium）是一種快速發(fā)作且病程極短的腦功能障礙狀態(tài)，是一種腦病的表現(xiàn)，故亦可被稱為急性腦衰竭或精神錯亂[1-3]。大多數(shù)譫妄發(fā)作持續(xù)幾天，但高達20%的患者發(fā)作持續(xù)數(shù)周或數(shù)月[1]。術(shù)后譫妄（Postoperative delirium，POD）指接受外科手術(shù)后的患者發(fā)生的譫妄，是一種手術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其多發(fā)于老年人，高發(fā)期是在術(shù)后1天至術(shù)后3天[4]。

POD的發(fā)生率因年齡（高齡和低齡）、手術(shù)類型、手術(shù)時機（擇期或急診）等圍手術(shù)期危險因素的不同而差異很大。就手術(shù)類型而言，日間手術(shù)和小手術(shù)POD的發(fā)生率極低，大手術(shù)POD發(fā)生率則較高。老年患者因各器官系統(tǒng)功能退化，此年齡段POD發(fā)生率遠高于其他年齡段，老年患者POD的發(fā)生率為5%～50%[5]。

POD極大影響患者的術(shù)后恢復(fù)，甚至威脅患者的生命財產(chǎn)安全。POD不僅讓患者術(shù)后非譫妄并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率增加2～3倍[6-7]，而且與患者住院時間、住院費用的增加及遠期認知功能下降之間存在顯著相關(guān)性[8]。目前，POD預(yù)防措施主要是去除和減少POD的危險因素，一般不推薦使用抗精神病藥物作為常規(guī)手段預(yù)防POD。

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）是一種常見的新型短效鎮(zhèn)靜藥物，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉和ICU鎮(zhèn)靜，其主要通過作用于大腦藍斑核和脊髓的α2-腎上腺素受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用[9]。本文歸納總結(jié)相關(guān)資料，對Dex預(yù)防老年患者POD的研究進展進行綜述，旨在為老年患者圍術(shù)期用藥提供一定參考。

1 POD概述

1.1 危險因素POD的發(fā)生受多種危險因素的影響，危險因素可分為易發(fā)因素和誘發(fā)因素[1]。常見的易發(fā)因素包括：年齡、認知功能改變、多器官功能障礙、貧血、長期服用影響精神活動的藥物等[1-2，10]。其中，年齡是影響POD的獨立因素[11]，對于65歲以上的老年患者，年齡每增大1歲，POD風險上升約1.2 倍[8，12]。常見的誘發(fā)因素包括：苯二氮卓類藥物、抗膽堿類藥物、手術(shù)類型、麻醉深度、疼痛、水電解質(zhì)失衡、酸堿代謝紊亂等[1，13-14]。

1.2 臨床表現(xiàn)POD的主要特點包括急性發(fā)病、病情的波動性變化、注意力不集中、思維混亂和意識水平改變[1，10，15]。POD 常分為 3 型：高活動型、低活動型和混合型[3]。高活動型：占比約25%，癥狀為易激怒、急躁不安、突發(fā)襲擊行為、可產(chǎn)生幻象或妄想，一般容易發(fā)現(xiàn)，得到及時的診治；低活動型：占比約50%，癥狀為嗜睡、沉默寡言、安靜少動，癥狀常被忽視，故預(yù)后很差；混合型：約占25%，上述兩種類型的臨床表現(xiàn)均有[16-18]。

1.3 診斷《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（DSM-5）和《國際疾病及相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類（第10版）》（ICD-10）是國際公認POD診斷的金標準[10，19-21]。但上述兩種評估方法過于復(fù)雜，不適合臨床使用。意識模糊評估法（Confusion assessment method，CAM）是目前全世界使用最普遍的譫妄診斷工具[22]，具有很高的敏感性（94%～100%）和特異性（90%～95%）[23]，適合非精神專業(yè)醫(yī)師和護理人員評估POD，而CAM-ICU則適用于喪失溝通能力的患者[24]。

1.4 治療對于低活動型POD患者，去除或減少POD的誘發(fā)因素后，其癥狀將明顯減輕。POD的藥物治療僅推薦用于高活動型的患者，常見的POD治療藥物主要包括第一代抗精神病藥物（如氟哌啶苯）、第二代抗精神病藥物（如利培酮）和Dex。但使用藥物治療POD是否真實有效，仍然缺乏大型的隨機對照試驗來證明[5，21]。

2 Dex預(yù)防老年患者POD的影響

2.1 Dex與常用鎮(zhèn)靜藥對POD影響的比較

2.1.1 Dex與咪達唑侖對POD影響的比較黃紅鈺等[25]對86例接受胸科手術(shù)的老年患者進行了一項隨機對照研究，該研究在術(shù)中分別泵注咪達唑侖（0.03～0.08 mg·kg-1·h-1）或Dex（0.3～0.7 μg·kg-1·h-1）維持麻醉，觀察兩種麻醉方案對患者POD的影響；結(jié)果顯示，Dex組患者POD發(fā)生率明顯低于咪達唑侖組（25.58% vs 65.12%）。AZEEM T M A等[26]將60例擇期接受心臟手術(shù)的老年患者隨機分為Dex組和咪達唑侖組，術(shù)后分別使用Dex或咪達唑侖鎮(zhèn)靜，觀察兩種鎮(zhèn)靜方案對POD的影響；研究表明，與咪達唑侖組相比，心臟手術(shù)后使用Dex鎮(zhèn)靜能明顯縮短患者機械通氣和ICU住院時間，但不能減少POD的發(fā)生率。

目前，咪達唑侖能顯著增加POD的發(fā)生率已被證實[1]，對于老年患者等POD高危人群，應(yīng)盡量避免咪達唑侖的使用，而Dex則是預(yù)防POD更好的選擇。

2.1.2 Dex與異丙酚對POD影響的比較MEI B

等[27]對366例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者進行了一項前瞻性隨機對照試驗，研究結(jié)果顯示，相比于異丙酚組，術(shù)中使用Dex鎮(zhèn)靜能明顯減少POD發(fā)生率（14% vs 23%），其機制可能跟Dex能降低患者術(shù)后血漿S100β的濃度有關(guān)。SHEN Q H等[28]Meta分析結(jié)果表明，對于接受非心臟手術(shù)的老年患者，預(yù)防性使用Dex在減少POD發(fā)生方面的作用優(yōu)于異丙酚，但會增加患者低血壓和心動過緩的風險。DJAIANI G等[29]將183例接受心臟手術(shù)的老年患者隨機分為Dex組和異丙酚組，在ICU中分別使用Dex或異丙酚鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示術(shù)后ICU中使用Dex鎮(zhèn)靜不僅能明顯減少POD的發(fā)生率（17.5% vs 31.5%），還能延遲POD的發(fā)生（第2天vs第1天），縮短POD的持續(xù)時間（2天vs 3天）。

總之，在圍術(shù)期使用Dex預(yù)防POD的效果均優(yōu)于異丙酚，但在應(yīng)用Dex預(yù)防POD的同時，應(yīng)警惕Dex引起的不良反應(yīng)。

2.2 不同劑量Dex對POD的影響金震等[30]將250例接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者隨機分為5組：A組為對照組，泵注等量的生理鹽水；B組泵注1 μg·kg-1負荷劑量Dex；C、D、E組在泵注1 μg·kg-1負荷劑量Dex后，術(shù)中分別以0.3、0.5、0.7 μg·kg-1·h-1的劑量維持麻醉。結(jié)果顯示，術(shù)中以0.3 μg·kg-1·h-1的劑量泵注Dex能有效減少POD發(fā)生率，且不良反應(yīng)少。戴中亮等[31]將150例髖關(guān)節(jié)骨折老年患者隨機分為3組：A、B組在接受0.5 μg·kg-1負荷劑量Dex后，分別以0.7或0.33 μg·kg-1·h-1的劑量泵注Dex；C組為對照組，泵注等量生理鹽水。研究數(shù)據(jù)表明，增加Dex的維持劑量，并不能增強其預(yù)防POD的效果，反而增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率；而術(shù)中以0.33 μg·kg-1·h-1的劑量輸注Dex不但能預(yù)防POD的發(fā)生，且不良反應(yīng)較少。黃曉歡等[32]將60例行胃癌根治術(shù)的老年患者隨機分為對照組、低Dex組和高Dex組，觀察不同劑量Dex對患者POD的影響。對照組泵注等量生理鹽水；低Dex組在接受0.5 μg·kg-1負荷劑量 Dex后，持續(xù)以 0.3 μg·kg-1·h-1的劑量泵注Dex；高 Dex組在接受1 μg·kg-1負荷劑量 Dex后，持續(xù)以 0.5 μg·kg-1·h-1的劑量泵注 Dex。研究結(jié)果顯示，低Dex組和高Dex組POD發(fā)生率均低于生理鹽水組（5% vs 0% vs 30%），而低、高Dex組之間POD發(fā)生率無差異。

由以上研究可得，在給予負荷劑量后，術(shù)中以0.3 μg·kg-1·h-1的速度泵注 Dex可能是預(yù)防老年患者POD的合適劑量。但上述研究，樣本量普遍較小，手術(shù)類型較單一，Dex預(yù)防POD的最佳劑量仍有待大樣本、多中心的隨機對照研究來證明。

2.3 不同時機使用Dex對POD的影響LI C J等[33]對619例擇期接受重大非心臟手術(shù)的患者進行了隨機對照試驗，其研究結(jié)果顯示術(shù)中持續(xù)輸注Dex能減少老年患者POD發(fā)生率。Dex組在接受0.6 μg·kg-1負荷劑量 Dex后，持續(xù)以 0.5 μg·kg-1·h-1的劑量靜脈輸注Dex到手術(shù)結(jié)束前1 h，該組患者POD發(fā)生率明顯低于生理鹽水組（5.5% vs 10.3%）。DEINER S等[34]對390例擇期接受重大非心臟手術(shù)的老年患者進行了隨機對照試驗，研究顯示術(shù)中持續(xù)輸注Dex不能減少老年患者POD的發(fā)生率，也不能改善術(shù)后認知功能。Dex組患者從進入手術(shù)室開始到手術(shù)結(jié)束送入恢復(fù)室后2 h的時間內(nèi)，持續(xù)以0.5 μg·kg-1·h-1的劑量靜脈輸注Dex，其POD發(fā)生率與生理鹽水組未有明顯差異（12.2% vs 11.4%）。

SU X等[35]對700例擇期接受重大非心臟手術(shù)的老年患者進行了隨機對照試驗，實驗結(jié)果表明對術(shù)后進入ICU的老年患者，預(yù)防性小劑量、長期輸注Dex可明顯降低術(shù)后7天內(nèi)POD的風險。Dex組患者從入ICU開始到第2天早上8∶00，持續(xù)以0.1 μg·kg-1·h-1的劑量靜脈輸注Dex，其POD發(fā)生率較生理鹽水組明顯降低（9% vs 23%）。除此之外，患者的主觀睡眠質(zhì)量和早期出院率有較大提升，非譫妄并發(fā)癥的發(fā)生率和ICU住院時間明顯減少，且術(shù)后輸注Dex并未顯著增加不良事件。SUN Y等[36]對557例擇期接受重大非心臟手術(shù)的老年患者進行了隨機對照試驗，其研究顯示術(shù)后PCA中低劑量輸注Dex不能減少老年患者POD的發(fā)生率，但可以顯著改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和睡眠質(zhì)量，且不會增加不良事件。Dex組患者從手術(shù)結(jié)束開始，PCA中以0.1 μg·kg-1·h-1的劑量靜脈輸注Dex，其POD發(fā)生率較常規(guī)PCA組無明顯改善（11.7% vs 13.8%）。

目前，關(guān)于Dex預(yù)防POD的最佳給藥時機仍存在一定爭議，但我們有理由認為盡早使用Dex對老年患者進行干預(yù)治療，可能在POD的預(yù)防中有更好的效果。

3 小 結(jié)

POD是一種老年患者術(shù)后的常見并發(fā)癥，其產(chǎn)生的不良后果嚴重威脅患者的健康與生命安全，臨床上迫切需要找到有效的防治方法。然而，目前POD的發(fā)生機制尚不明確，醫(yī)學(xué)界雖有提出合理的假說，但無有力的支撐依據(jù)。Dex作為一種臨床上常見的鎮(zhèn)靜藥物，對POD的潛在防治作用正逐步為人所知，有著很好的臨床應(yīng)用前景?，F(xiàn)有Dex防治POD的研究中，由于樣本量、給藥劑量、給藥時機和對照組的不同，導(dǎo)致各學(xué)者得出的結(jié)論不盡相同。在未來的研究中，還需要廣大科研工作者進行更加深入的研究，明確POD的發(fā)生機制和Dex在防治POD中的作用。