顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療的現(xiàn)狀及最新進展

曹先志，谷震

（云南大學附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

0 引言

CVST是發(fā)病率低、治療難度高的神經(jīng)疾病之一，手術、創(chuàng)傷、產(chǎn)褥期、口服避孕藥、惡病質、感染等多種因素可導致靜脈竇內(nèi)血栓形成[1]。值得一提的是，自新冠肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來，越來越多的報道指出感染新冠病毒（2019-nCoV）或注射相關疫苗的人群CVST發(fā)病率高于普通人群[2-4]。CVST的病理生理基礎是血栓形成阻礙了腦靜脈的回流，造成腦靜脈系統(tǒng)的壓力升高而出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的一系列癥狀，嚴重者出現(xiàn)靜脈破裂出血及靜脈性腦梗死，后果嚴重。因此其治療著力點在于促進靜脈竇再通、恢復靜脈竇順向血流，從而達到減輕癥狀、改善預后的治療目的。

1 藥物治療

1.1 藥物抗凝治療

國內(nèi)外專家共識[5-9]均將抗凝治療作為CVST治療的首選，抗凝治療也是CVST綜合治療中最重要的組成部分?？鼓委熤荚谝种蒲ㄟM一步增長，為血管再通創(chuàng)造條件，同時可預防全身其他部位的靜脈血栓形成，減少發(fā)生肺栓塞等危急重癥的風險。早期對于CVST是否應該抗凝治療曾存在爭議。因為CVST具有出血轉化傾向，有學者認為抗凝治療會增加顱內(nèi)甚至全身出血的風險，可能給患者帶來災難性后果。然而隨著研究的深入，大量的臨床觀察性研究結果都提示抗凝治療有利于改善預后而不會明顯增加出血風險、抗凝治療對于CVST患者的獲益大于風險。因此，目前已基本達成共識：在無特殊抗凝禁忌證的情況下，主張早期抗凝治療。

CVST抗凝治療臨床最常用肝素或低分子肝素，兩者各具優(yōu)缺點[10,11]。普通肝素半衰期較短，如治療期間遇病情迅速惡化需要開顱手術治療，及時停用肝素后，活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）能在較短時間內(nèi)恢復正常，降低開顱手術大出血的風險。但是普通肝素抗凝治療期間需要頻繁采血檢測凝血功能，監(jiān)測APTT值來調(diào)整肝素用量，由此增加了患者的痛苦和醫(yī)護人員負擔。而使用低分子肝素抗凝則不需要監(jiān)測凝血指標，減少了患者頻繁采血的痛苦。而且有研究報道低分子肝素抗凝相較于普通肝素抗凝出血風險更低[12,13]。但相應的由于其半衰期較長，停藥后APTT短期內(nèi)不能恢復正常，如果患者治療期間病情加重需要急診開顱手術治療，則增加了手術風險。由此可見，急性期對于抗凝藥物的選擇需要結合患者病情綜合考慮。若肝素或低分子肝素抗凝治療有效，待患者病情好轉穩(wěn)定，可逐漸過渡為口服抗凝藥物治療，目前臨床最常用的口服抗凝藥物為華法林，服藥期間仍需要定期（約5~7天/次）監(jiān)測凝血指標，維持國際標準化比值INR（International Normalized Ratio）在2~3之間[14]。新型抗凝藥利伐沙班、達比加群等的臨床運用，彌補了華法林藥物抵抗的不足，減少了頻繁監(jiān)測凝血指標的不便，且與其他藥物相互作用較少，但藥物價格方面較華法林高[15-21]。臨床使用中可結合患者時機病情和需求來合理選擇。服藥期間需要定期行影像學復查（一般在抗凝治療3個月、6個月行常規(guī)復查，推薦增強磁共振靜脈成像CE-MRV或數(shù)字減影血管造影DSA）評估靜脈竇再通情況，根據(jù)情況調(diào)整藥物用量及療程。

1.2 藥物溶栓治療

盡管抗凝治療能夠明顯改善患者預后，但仍有部分患者單純抗凝治療無效，甚至在抗凝治療期間病情進一步加重。一方面可能是因為血栓累及范圍大致堵塞的靜脈竇不易再通；另一方面是抗凝治療期間可能有血栓繼續(xù)形成[22]。有相關研究顯示，單純抗凝治療3~6個月的部分或完全再通率約為85%[23-25]。對于急性期（發(fā)病時間≤3天）抗凝治療無效且未合并出血者，聯(lián)合溶栓治療可能提高患者的靜脈竇再通率。溶栓治療根據(jù)給藥方式的不同可分為系統(tǒng)性溶栓以及介入溶栓（將在后續(xù)介入治療部分詳述）。系統(tǒng)性溶栓直接通過周圍靜脈給藥，藥物隨著血液循環(huán)抵達血栓形成處發(fā)揮作用[26]。此方法給藥相對簡便，容易推廣。溶栓藥物有重組組織型纖溶酶原激活物和尿激酶，但藥物使用目前無統(tǒng)一的規(guī)范，較依賴臨床醫(yī)師的經(jīng)驗及對病情的判斷，應注重個性化用藥治療。由于是全身用藥，為了提高血栓的局部藥物濃度來保證溶栓效果，溶栓藥物的用量相對較大，相應的出血的風險就會增大。且如果靜脈竇內(nèi)沒有任何順向血液回流，會大大降低藥物與血栓的接觸面積，導致溶栓效果不佳。鑒于靜脈系統(tǒng)溶栓用藥劑量較難控制、出血風險相對較高，目前臨床較少使用，而常用的是介入溶栓。

2 介入治療

2.1 介入溶栓治療

介入溶栓治療是從給藥技術方面對系統(tǒng)性溶栓治療的改良，包括導管接觸溶栓及經(jīng)頸動脈灌注溶栓。（1）導管接觸溶栓：為了彌補靜脈直接給藥的缺點，可以借助介入操作將微導管頭端置于靜脈竇血栓處，提高局部溶栓藥物的濃度。同時借助導絲引導過程中形成的間隙或細小通道，可增加血栓與溶栓藥物的接觸面積，使藥物在目標血栓局部更直接的發(fā)揮作用，可減少溶栓藥物的使用量，降低出血風險[27-29]。（2）頸動脈灌注溶栓：通過頸動脈穿刺置管灌注溶栓藥物的方法。該方法的優(yōu)點是動脈血管順應性好、操作較簡單，但此方式在靜脈竇主干無血液回流的情況下，會造成靜脈回流的壓力進一步升高，增加顱內(nèi)出血的風險。因此此法主要用于無顱內(nèi)出血的患者，在確定靜脈竇主干有足夠血液回流的情況下，動脈灌注溶栓能溶解皮質靜脈或深靜脈殘余的血栓、改善動靜脈循環(huán)時間[30]。鑒于其療效的不確定性及出血風險高，目前此方法臨床運用已很少?？傮w而言，隨著介入機械碎栓及機械取栓技術的進步，目前單純靜脈竇內(nèi)置管溶栓治療已較少見，其常用于機械碎栓或機械取栓開通堵塞的靜脈竇后溶解殘余血栓。

2.2 機械開通靜脈竇治療

由于CVST早期確診率低，部分患者確診時已失去溶栓治療的機會。對于此類患者，若抗凝治療無效，可選擇行介入治療開通堵塞的靜脈竇，開通靜脈竇的方法是機械碎栓和機械取栓，在實際的開通操作中，兩種方法常常同時運用。

（1）機械碎栓：機械性碎栓是借助機械裝置使血栓松動、破碎，同時配合血栓抽吸裝置將陳舊血栓抽出體外，再輔以少量的溶栓藥物，以此來提高靜脈竇的再通率[31]。目前臨床最常使用的碎栓裝置是球囊，球囊充盈后可使血栓松動、破碎，破碎的血栓可經(jīng)抽吸導管抽出，待靜脈竇開通、正向血流建立，殘余部分血栓再輔以局部溶栓治療和抗凝治療，溶栓藥物與血栓的接觸面積將增加，進一步促進血栓溶解和靜脈竇正向血流的恢復[32-36]。

（2）機械取栓：是利用特殊取栓裝置直接破碎和抓取血栓。AngioJet導管是最早使用的機械血栓清除導管之一，它利用伯努利效應產(chǎn)生負壓對血栓進行粉碎和抽吸。該導管只適用于靜脈竇內(nèi)比較大的血栓，無法處理皮質靜脈內(nèi)小血栓，需聯(lián)合后期的抗凝治療或溶栓治療，才可能達到最佳療效[37-40]。Merci取栓裝置頭端為類似“開瓶鉆樣”的螺旋形裝置，與操作導絲相連，通過旋轉導絲可操控螺旋形頭端前進至血栓中，繼而將抓住的血栓緩慢拉回導管中[41]。Penumbra取栓裝置也有被報道用于破碎和抽吸血栓[42,43]，抽吸血栓的同時可將切割導絲或球囊通過導管送入并破碎目標血栓、提高取栓效率。Flow Triever系統(tǒng)一般用于肺栓塞的取栓治療，但有個案報道將其運用于CVST的治療[44]，其導管頭端口徑大，通過自膨式鎳鈦合金盤在靜脈竇內(nèi)機械地結合血栓，導管抽吸時鎳鈦合金盤夾帶這血栓縮回導管內(nèi)將血栓取出。隨著器材的革新及技術的進步，Solitaire顱內(nèi)取栓支架也被用于機械取栓治療CVST，且根據(jù)大量觀察性研究結果顯示其安全性和有效性較高[45-53]。Solitaire支架是激光雕刻自膨式支架，其具有閉合網(wǎng)孔大、卷軸重疊設計，操作性好，可隨靜脈竇大小自由縮放，對靜脈竇壁的損傷小，能夠比較牢固的鉚釘血栓，隨著支架的回撤將血栓拉入中間導管內(nèi)取出。Solitaire支架尾端與推送桿直接相連，在電解脫之前能夠反復釋放和回收，操作方便，能夠滿足在靜脈竇內(nèi)反復多次取栓的需要。如果血栓累及較高位置（如上矢狀竇前三分之一），還可以在導管頭端使用球囊提供支撐，輔助中間導管通過迂曲的橫竇、乙狀竇到達上矢狀竇，這有利于為介入器械建立良好的通路，從而提高取栓效率、縮短手術時間。

需要注意的是，由于靜脈竇壁薄且不規(guī)則，靜脈竇無明顯血液回流之前無完整的路圖引導，介入操作過程中碎栓或取栓裝置有刺破靜脈竇的風險，需格外謹慎。對于機械碎栓和機械取栓手術治療的止點目前并無統(tǒng)一的標準，應當在保證安全的前提下盡可能改善靜脈竇的血液回流。如果開通難度較大，不建議過度追求完全再通，使堵塞的靜脈竇有一定程度的順向血液即可，術后繼續(xù)聯(lián)合抗凝或微導管局部溶栓治療，大部分患者仍能從中獲益。對于不能開通的患者，只能綜合運用其他方法尋求治療。目前除了依靠靜脈竇內(nèi)碎栓、取栓裝置的研發(fā)，手術技術上的創(chuàng)新也是提高靜脈竇開通率的關鍵。

2.3 靜脈竇內(nèi)支架置入

靜脈竇內(nèi)支架置入主要適用于處理經(jīng)過抗凝及其他治療后仍殘留癥狀性靜脈竇狹窄的患者[54]，急性期若其他治療方式無效，仍可考慮行靜脈竇支架置入來建立正向血流[55,56]。由于靜脈竇內(nèi)血流緩慢，易發(fā)生支架內(nèi)血栓，故靜脈竇內(nèi)置入支架后需要長期抗凝來預防支架內(nèi)血栓形成。目前認為，慢性、局限性 CVST 患者支架置入術治療的再狹窄率很低。

3 外科開顱手術治療

曾有行外科手術取栓或行靜脈竇搭橋治療靜脈竇閉塞的案例[57-59]，但因為傳統(tǒng)外科手術損傷大，血管內(nèi)治療技術的發(fā)展逐漸替代了開顱外科手術取栓。而對于已經(jīng)發(fā)生腦出血或者嚴重的腦梗死患者，由于疾病進展過程中腦組織水腫加重，導致顱內(nèi)壓快速持續(xù)升高、腦疝形成風險大，需要及時行開顱手術減壓治療來挽救生命，為后續(xù)治療爭取機會[60-62]。在最近的一項回顧性研究中，7 例重癥CVT患者接受了去骨瓣減壓手術，其中5例（71.4%）術后6個月隨訪獲得了良好預后[63]。如果大的靜脈性梗死病灶導致顯著的顱內(nèi)壓升高，去骨瓣減壓手術作為一種挽救生命的措施可能是必須的[64]。此外，CVST出血導致大的血腫若伴有進行性嚴重的神經(jīng)功能障礙，也可能需要考慮行外科手術清除[65]。值得注意的是，若患者事先接受了抗凝治療，短時間內(nèi)凝血功能不能恢復，這可能會增加開顱手術的風險。術后若無異常出血增加等特殊情況，約24-48小時可酌情恢復抗凝治療[66]。

4 總結與展望

綜上，目前抗凝治療仍是國內(nèi)外公認的CVST首選治療方法，也是聯(lián)合其他治療的基礎。藥物溶栓、介入治療及開顱手術治療均是作為抗凝治療無效、病情持續(xù)進展的患者的補充治療措施。通過目前小樣本病例系列或個案的報道來看，介入治療能及時在一定程度上恢復靜脈竇的血液回流，對于減輕臨床癥狀、改善預后具有重要意義。而對介入治療的最佳時機仍待進一步探討。開顱手術治療雖然常因患者事先接受了抗凝治療而增加了手術風險，但其對于病情進展迅速的重癥CVST患者，具有挽救生命、爭取后續(xù)治療機會的重大意義。可以預見的是，未來CVST的治療目標依然是如何降低重癥患者的致死率、致殘率，而介入治療將是實現(xiàn)該目標的重要方法之一。未來CVST的治療將會越來越趨向于個性化、綜合性治療。相信隨著對CVST疾病認識和研究的深入、進一步臨床經(jīng)驗的積累，未來CVST的治療將會更加安全有效。