藤類藥物治療類風濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

林苑，陳進春

（1.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350000；2.福建中醫(yī)藥大學附屬廈門市中醫(yī)院，福建 廈門 361000）

0 引言

類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以進行性、破壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)樘攸c的慢性自身免疫疾病，會引起關(guān)節(jié)疼痛腫脹、僵滯麻痹，乃至關(guān)節(jié)變形。中藥在治療痹癥方面已被證明是有效的，《本草便讀》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)。此物善治風疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之?！保兕愔兴庒槍Ρ宰C有較好的療效，對于治療類風濕關(guān)節(jié)炎此類筋脈拘急、氣血痹阻不通之頑痹同樣收效甚佳，在臨床中被廣泛使用。本文通過對近年來國內(nèi)外有關(guān)藤類中藥治療RA的研究成果進行綜述和分析，以期拓展臨床治痹用藥的思路，提高療效。

1 藤類中藥治療RA的藥理學研究進展

1.1 雞血藤

雞血藤其藥用最早記載于《本草備要》，其味苦、甘，性溫，具有活血止痛，舒筋活絡(luò)之功效。雞血藤中含有的。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥物學的研究，我國學者發(fā)現(xiàn)雞血藤具有黃酮類、三萜類、苷類、酚類、甾醇類、蒽醌類等多種活性成分，擁有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，能多靶點、多途徑治療關(guān)節(jié)炎[1,2]。

黃酮是雞血藤中的一種主要成份，其具有抗氧化自由基、調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)信號通路、抗氧自由基、調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)等功能對RA產(chǎn)生治療作用[3,4]。劉仰斌[5]等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雞血藤總黃酮治療后，大鼠血清介導免疫損傷物質(zhì)濃度降低，清除自由基和抑制自由基反應的GSH-Px系統(tǒng)活性升高，說明雞血藤總黃酮可通過提高抗氧化物酶活性，促進自由基的清除，抑制氧化應激，從而對治療關(guān)節(jié)炎癥反應。類風濕關(guān)節(jié)炎的主要病理改變是關(guān)節(jié)滑膜病變，病理改變的過程中有多種類型的細胞參與，滑膜成纖維細胞（fibroblast-like synoviocyte,FLS）就是其中之一，RA-FLS過度增殖活化及凋亡不足會導致關(guān)節(jié)慢性滑膜炎癥的進展。因此，抑制血管異常增生成為RA治療的新趨勢。豐城雞血藤中提取的黃酮類化合物質(zhì)正是通過抑制RA-FLS細胞增殖這個途徑以改善滑膜炎癥，最后達到治療RA的效果[6]。

1.2 雷公藤

雷公藤始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦、辛，性寒，有大毒，具有祛風濕、通經(jīng)絡(luò)、消腫止痛之功效。雷公藤的有效成分主要包括二萜類、生物堿類、三萜類及苷類等，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑制血管翳生成等作用，在自身免疫性疾治療方面療效顯著。

雷公藤紅素是一種從雷公藤中提取的三萜類物質(zhì)，其可以通過多種方式對RA起到治療作用。雷公藤紅素可以降低NF-κB受體激動劑誘導破骨細胞基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達以及NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以減少關(guān)節(jié)中破骨細胞的數(shù)量并抑制其功能，可以降低RAFLS的增殖和侵襲能力并誘導凋亡以抑制血管翳生成，可降低脾酪氨酸激酶（SYK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPKK/MEK）-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）-NF-κB的信號級聯(lián)反應而有效抑制由不同炎癥刺激物誘導的NETs的形成[7]。雷公藤甲素主要是通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子、淋巴細胞、酶類、對核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子在體內(nèi)的表達，以及抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)的異常血管生成、誘導RA-FLS凋亡等途徑來治療RA[8]。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素同樣可以通過降低滑膜組織微血管豐富度的機制抗炎及抑制血管新生并減輕關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞[9]。

1.3 青風藤

青風藤最早記載于宋代的《本草圖經(jīng)》，其性味苦、辛、平，歸肝、脾經(jīng)，具有祛風除濕、通經(jīng)活絡(luò)、利尿的功效，臨床上可用于治療風濕痹痛、關(guān)節(jié)腫痛、麻痹瘙癢等。青風藤對于化學性、細菌性等類型的炎癥均能發(fā)揮抗炎作用，其中左旋千金藤啶堿、青藤堿、拉茲與寧堿和β-谷甾醇這4個活性成分在治療風濕免疫疾病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中青藤堿為其主要抗炎抗風濕物質(zhì)[10]。

青藤堿可以下調(diào)小鼠Bcl-6mRNA、Bcl-6蛋白的表達、降低Tfh細胞比例,抑制IL-21水平,滑膜增殖及淋巴細胞浸潤程度，最終改善小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀[11]。王金鳳[12]等研究發(fā)現(xiàn)青藤堿抑制TNF-α產(chǎn)生，降低滑膜血管內(nèi)皮因子的表達，對大鼠滑膜血管新生有較好的抑制作用。錢鑫[13]等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)青藤堿治療后患者炎癥細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及RF、抗CCP均低于對照組，表明青藤堿能調(diào)節(jié)免疫且能緩解患者體內(nèi)的炎癥情況。

1.4 其他藤類

李想[14]等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學理論對雞矢藤治療RA有效成分、靶點及相互作用進行研究，分析雞矢藤通過抑制腫瘤壞死因子的生成并抑制其引起的FLS的持續(xù)增生狀態(tài)以治療RA關(guān)節(jié)腫脹。寬筋藤的多種成分均具有抗類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的作用，其機制是通過維持體內(nèi)PGs和LTs等因子的穩(wěn)態(tài)；干預PI3K-Akt信號通路，介導RA主要細胞凋亡基因的表達；調(diào)控LCK、ZAP70、ITK等蛋白，抑制TCR誘導的胞內(nèi)信號傳遞，減少細胞因子產(chǎn)生，降低病理性T細胞免疫異常來治療RA[15]。忍冬藤治療RA相關(guān)靶點的化學成分有木樨草素和咖啡酸，通過調(diào)節(jié)免疫應答、影響炎癥反應及調(diào)控細胞生長，在緩解RA癥狀及控制RA進展方面發(fā)揮重要作用[16]。

2 藤類藥物制劑在RA中的應用

藤類中藥治痹歷史悠久且已通過現(xiàn)代藥理學理論對其療效進行充分的研究與認證。迄今為止，諸多研究者在中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代藥理學理論指導下，以藤類中草藥為原材料，按照規(guī)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準制成藤類藥物制劑，在臨床中同樣運用廣泛并且療效甚佳。

雷公藤作為在抗風濕作用最顯著且臨床應用最普遍的藤類中藥，其代表制劑復方雷公藤(新風膠囊)和單味雷公藤(雷公藤多苷片)在治療RA的有效性已被認可。新風膠囊是一種主要由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣組成的復方中藥制劑，組方中各味中藥都具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，并且經(jīng)過配伍還能降低雷公藤的毒副作用，可顯著緩解患者免疫力低下的不良反應[17]。新風膠囊可抑制FAK/CAPN/PI3K通路的異常激活[18]、調(diào)控lncRNA MAPKAPK5-AS1促進RA-FLS凋亡[19]，調(diào)節(jié)炎性細胞因子平衡趨化因子[20]以起到治療RA的目的。文建庭[21]等對新風膠囊治療RA對照組為來氟米特的10篇RCTs進行Meta分析，新風膠囊能顯著降低炎癥反應、改善RA關(guān)節(jié)不適，并且在以上兩個方面優(yōu)于對照組。肺間質(zhì)纖維化及心血管疾病是類風濕關(guān)節(jié)炎兩個重要的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥，嚴重影響RA患者的壽命。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，新風膠囊對大鼠的肺及心臟均存在保護作用[22]。雷公藤多苷片是從雷公藤中分離出的雷公藤多苷為活性成分的藥物，具有抗炎、抑制細胞、體液免疫等功效。雷公藤多苷片可通過調(diào)節(jié)PGE2的分泌，從而降低關(guān)節(jié)滑液和PGE2的含量；通過抑制VEGF和MMP-9的釋放，從而阻止血管新生，從而抑制血管翳生成[23]。朱光昭[24]等對使用雷公藤多苷片治療的223例RA患者進行Meta分析，研究結(jié)果同樣證實了雷公藤多苷片對于延緩RA骨破壞的療效。

正清風痛寧是由中藥青風藤中提取的青藤堿精制而成的現(xiàn)代中藥制劑。王寶新[25]等通過納入6個RCTs的476例研究對象對正清風痛寧治療RA的有效性和安全性經(jīng)行薈萃分析，結(jié)果提示正清風痛寧對改善血沉方面效果確切并且還能降低其余西藥的不良反應。向高[26]等同樣對正清風痛寧進行療效和安全性的Meta分析，研究結(jié)果提示相對于常規(guī)治療正清風痛寧聯(lián)合用藥能顯著提高總有效率、緩解臨床癥狀（晨僵、關(guān)節(jié)壓痛、DAS28、ACR20、ACR50）、降低炎癥因子水平（ESR、RF、CRP），且不良反應比對照組低。

3 醫(yī)家藤類藥物治痹經(jīng)驗

藤類植物因其根莖纏繞、蔓延，形如脈絡(luò)，具有舒展、蔓延的特性，善行經(jīng)絡(luò)，能通瘀滯，自古以來就被用于痹癥的治療。沈計榮治痹提倡"以通為用"，指出藤類藥物對痹證尤宜，并舉祝諶予的四藤一仙湯（雞血藤、海風藤、絡(luò)石藤、鉤藤、威靈仙各30g)為典例，方中藤藥可以疏通經(jīng)、養(yǎng)血活血、解痙止痛[27]。于志強認為藤類藥物善通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛，引藥直達病所，對于臨床上頑固性、難治性關(guān)節(jié)炎的治療，可以藤類、蟲類中藥配伍使用[28]。如治療痰瘀內(nèi)阻之痹可用以當歸、雞血藤配以水蛭、土鱉蟲以活血化瘀通絡(luò)；治療風寒濕之痹可用以海風藤、丁公藤配以僵蠶、蟬蛻以祛風散寒通絡(luò)。黃傳兵在臨床上將忍冬藤與豨薟草合用治療RA，一者為清，一者為通，二藥合之，共奏清熱解毒通痹止痛之功效，在臨床中適用于關(guān)節(jié)紅腫疼痛之熱痹[29]。劉德山在用藤治痹方面提出，運用時應辨證選藥，藤藥有“引經(jīng)報使”之效能使藥力抵達絡(luò)病之所，配蟲類藥物更加以剔邪搜絡(luò)之力，再伍以和胃健脾之品以治久痹氣血虧虛[30]。吾師陳進春在臨床治痹的過程中，如遇熱與痰濁瘀血相結(jié)多選用忍冬藤，遇寒與痰濁瘀血相結(jié)多用雞血藤。RA患者常伴有焦慮等不良心理情緒影響患者睡眠質(zhì)量，吾師在臨床中常用夜交藤，其既能養(yǎng)心安神亦可祛風通絡(luò)，與組方中其余藥物合用加強舒筋止痛之功。

4 總結(jié)

藤蔓其性舒展，可調(diào)暢通利關(guān)節(jié)而達四肢，藥性溫和應用歷史悠久，在治痹癥方面已累積了豐富的經(jīng)驗案例?，F(xiàn)代藥理學研究同樣證明，藤類中藥中的數(shù)種有效成分均能通過多靶點、多途徑來延緩RA病情進展、改善RA臨床癥狀。因藤類中藥在臨床中使用劑量較大、使用時間較長，不可避免存在毒副作用，在使用時也應注意肝腎功能的監(jiān)測。國內(nèi)外諸多學者針對藤類藥物的特點進行研究，通過現(xiàn)代技術(shù)提取藤類藥物的有效成分進行并對其毒性進行剔除，并經(jīng)過臨床RCTs證明藤類藥物制劑能改善RA病情，已研制出多種藤類藥物制劑。迄今為止，藤類藥物治療RA的效果已得到充分的驗證，但隨著研究層次的深入及研究水平的提高，今后對藤類藥物治療RA的機制也將有新的進展。目的就是能充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色，充分提升藤類藥物治療RA的療效。