系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎患者采用阿托伐他汀聯(lián)合來氟米特治療的研究進(jìn)展

閆磊

（天津市第一中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，天津 300192）

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎腎病的典型表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿，對患者身體健康造成極大的影響損傷，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入研究，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎得以控制，但仍舊無法得到完全的緩解，且一旦發(fā)展到終末期，只能進(jìn)行透析與移植治療[1-2]。當(dāng)前臨床上針對于該病的治療來氟米特的療效得到一定認(rèn)可，作為新型免疫制劑，在發(fā)揮免疫抑制的同時可明顯改善病人的病情，同時阿托伐他汀作為代表性藥物，隨著相關(guān)研究的增多，一些學(xué)者提出，他汀類藥物同樣具有適用于治療該病。且對于心血管疾病患者在降脂中具有保護(hù)腎臟的作用。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的病因與診斷研究

1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎病因

目前分子生物學(xué)、流行病學(xué)以及遺傳學(xué)的研究將狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制指向分子遺傳、性激素異常、環(huán)境因子等幾個因素。（1）環(huán)境因子。臨床研究表示有40%左右的SIL·LN患者對于紫外線存在密切，四環(huán)素、磺胺、拖諾酮類藥物也可誘發(fā)光鮮敏感，增強(qiáng)紫外線效應(yīng)。紫外線在人體可形成胸腺嘧啶二聚體，對于DNA有較強(qiáng)的免疫原性能，紫外線和其他的輻射物理性損傷可以引起人表皮細(xì)胞的凋亡。其次為化學(xué)性損傷，如發(fā)光劑、甲醛、甲油、二甲苯等，甲基氨基化合類抗菌藥、普魯卡因胺等也是致病因子，可影響到DNA的修復(fù)，活化自身的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞所致病[3]。（2）遺傳因子。通過大鼠試驗(yàn)表明，人類單基因缺陷可造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎易感，且該病多數(shù)患者會攜帶多個遺傳學(xué)易感基因，多數(shù)人群中HLA-DDR3、HLA-DR2為陽性容易感染SIL·LN的危險系數(shù)較高，常在成熟后發(fā)病。（3）性激素異常因子。在大鼠試驗(yàn)中，對患有狼瘡的小鼠實(shí)施外源性雌激素或者閹割可以改變病情，側(cè)面可推出激素紊亂也是該病的重要促使因子。雌激素可以抑制T細(xì)胞功能，且降低NK細(xì)胞活性，若女性長期使用含有雌激素的避孕藥可增長系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的發(fā)病幾率。由雌激素介導(dǎo)的B細(xì)胞激活會產(chǎn)生高水平IgG型抗DSDNA抗體增加腎臟損傷。

1.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的診斷

一旦系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷確立，若臨床表現(xiàn)出現(xiàn)細(xì)胞管型尿、持續(xù)性蛋白尿＞0.5g/d，即可診斷為狼瘡性腎病。根據(jù)腎臟病理學(xué)會和國際腎臟病學(xué)會結(jié)合的病例經(jīng)驗(yàn)對狼瘡性腎炎病理組織學(xué)進(jìn)行分類，即為輕微系模性狼瘡性腎炎、系膜增生性LN、局灶性LN、局灶增生LN、局灶增生和硬化性LN、慢性病變伴有腎小球硬化，局灶硬化性狼瘡性腎炎、彌漫性LN等，在Ⅳ型LN中球性硬化腎小球超過90%，表明了炎癥引起的組織破壞已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)[4-5]。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡類型和治療策略

當(dāng)前對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎尚未確切的病因藥物治療方法，治療關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)與早治療，了解到臟器的受損范圍、程度，診斷預(yù)后來擬定治療方式。治療原則是去除誘因，并停用可疑的藥物、預(yù)防感染。再糾正免疫異常情況，實(shí)施免疫抑制劑，降低減輕患者自身免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的組織損傷。其次為抑制過敏反應(yīng)和炎癥，對受損的臟器功能展開代償性對治。對于Ⅰ型、Ⅱ型腎臟的損傷較輕，但關(guān)節(jié)炎、面部紅斑的發(fā)生率更高重型類型。Ⅲ型為血管性炎性病變，多數(shù)去缺乏免疫復(fù)合物的沉積，對于沒有中度增生性改善和壞死的患者可實(shí)施大劑量的激素。Ⅴ型以補(bǔ)體沉積、上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積為主要特征。Ⅳ型為終末硬化性腎炎，通常不主張應(yīng)用大劑量激素以及免疫抑制劑，多使用干細(xì)胞抑制、腎移植或血液透析進(jìn)行治療[6]。生物制劑靶向治療也成為治療狼瘡腎炎的熱點(diǎn)，貝利尤作為全球首個獲批用于紅斑狼瘡治療的生物制劑，是特異性B淋巴細(xì)胞刺激因子抑制劑，給系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來了治療新選擇。它重組全人源免疫球蛋白G2λ單克隆抗體，可以選擇性和可溶性BLyS進(jìn)行高親和力的結(jié)合，來阻斷和受體之間的結(jié)合，抑制B細(xì)胞的增值，降低活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到自身抗體產(chǎn)生的減少，從而控制病情。國外大量試驗(yàn)報道使用貝利尤單抗可減少激素的使用力量，減少疾病的復(fù)發(fā)，具有較好的安全性?？偠灾委煼桨感枰罁?jù)病人的整體情況進(jìn)行選擇，最終目的是為了預(yù)防狼瘡腎炎的復(fù)發(fā)，達(dá)到保護(hù)腎功能的目的。當(dāng)前對于狼瘡腎炎的治療尚且缺乏公認(rèn)金標(biāo)準(zhǔn)，較理想的治療需在活動期誘導(dǎo)炎性緩解，并組織終末期腎損害。在狼瘡腎炎治療方法中，糖皮質(zhì)激素類藥物雖治療效果認(rèn)可度高，但單一的使用多無法起到完全的控制病情，因此糖皮質(zhì)激素合并細(xì)胞毒類藥物的方式被廣泛應(yīng)用到臨床治療中，而對于狼瘡腎炎的治療原則需秉承用藥需早、初量足、減量慢、維持長，最大程度上把疾病早期病變控制好，將組織學(xué)恢復(fù)在正常狀態(tài)中。

3 來氟米特與阿托伐他汀治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎病的進(jìn)展

3.1 來氟米特藥理作用和臨床應(yīng)用

隨著狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制不斷深入研究，相關(guān)臨床藥物試驗(yàn)隨之增多。來氟米特為一種合成型異噁唑類化合物，水溶性小，初級代謝產(chǎn)物的A771726水溶性較強(qiáng)，離體實(shí)驗(yàn)多使用這類代謝物。作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，具有免疫抑制和抗增值的作用，可有效的抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，近年來多用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎類免疫性疾病中，并取得較為滿意的效果[7-8]。在楊靜等人的研究中，對40例狼瘡腎炎患者進(jìn)行了對照研究，20例對照組實(shí)施CTX治療，將20例治療組在對照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行來氟米特治療，在治療期間動態(tài)檢測患者的尿常規(guī)、肝腎功能、血常規(guī)、24h尿蛋白定量、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、補(bǔ)體C3，均治療六個月后，所有病人的SLEDAI評分有所降低，血清白蛋水平回升，治療組的白蛋白水平回升更高于對照組，且治療組的有效率（85.00%）更高于單一的對照組（55.00%），組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明來氟米特應(yīng)用在狼瘡性腎炎的有效性。來氟米特的主要作用機(jī)制是通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性影響到化淋巴細(xì)胞嘧啶合成，且體內(nèi)的活性通過活性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生，具備抗炎的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究出機(jī)體對于異物產(chǎn)生的兩種不同反應(yīng)包括了炎癥與免疫，可涉及到多種化學(xué)介質(zhì)、發(fā)病機(jī)制、炎性介質(zhì)、細(xì)胞類型具有的對應(yīng)受體作用，并激活細(xì)胞功能。狼瘡性腎炎主要表現(xiàn)為水腫、血尿、高血壓、腰酸痛、多尿或少尿等臨床癥狀，使用來氟米特進(jìn)行治療，可有效的增強(qiáng)病人體內(nèi)的腎臟免疫功能，從而達(dá)到改善預(yù)后生活質(zhì)量的效果。來氟米特作為小分子量免疫抑制劑，其分子量僅為270D，攝入到體內(nèi)快速代謝為活性形式的A771726，A771726在給藥后的6~12h左右可達(dá)高峰濃度，可高度的結(jié)合血漿蛋白，A771726的半衰期可長達(dá)兩周，在沒有負(fù)荷劑量狀態(tài)下可較好的維持血漿中藥物穩(wěn)定濃度。在動物試驗(yàn)中，醫(yī)學(xué)專家將來氟米特應(yīng)用在狼瘡小鼠中，治療三個月后，和常規(guī)對照治療比較，來氟米特組的抗ds-DNA抗體結(jié)合率、IL-6、TNF-α得到更明顯的降低（P＜0.05），表明來氟米特在抑制T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-6炎癥因子方面具有積極的作用。腎臟纖維化，其結(jié)締組織生長因子可促進(jìn)腎細(xì)胞的肥大和增殖，促進(jìn)ECM的合成以及增加，促使腎臟細(xì)胞的表型改變。醫(yī)學(xué)研究用不用濃度來氟米特活性代謝產(chǎn)物中A771726與重組人結(jié)締組織生長因子分別和共同作用在體外培養(yǎng)人腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)人結(jié)締組織生長因子對于腎小管上皮細(xì)胞增殖沒有影響，可讓細(xì)胞合成Ⅰ與Ⅳ型膠原并上調(diào)，來氟米特可抑制腎小管上皮細(xì)胞的增殖以及膠原合成，抑制損傷腎小管間質(zhì)TCF-β1表達(dá)，通過減少基質(zhì)聚集來減輕腎間質(zhì)的纖維化。

3.2 阿托伐他汀藥理作用

他汀類藥物為羥甲基戊二酸單線輔酶A還原酶抑制劑，可以在體內(nèi)經(jīng)水解作用形成β-羥基酸代謝產(chǎn)物，對還原酶產(chǎn)生抑制作用，且有效的減少內(nèi)源性膽固醇的生成量，增強(qiáng)肝臟攝取LDL、VLDL、TC量出現(xiàn)代償性，降低HDL、TC的水平含量，降低肺動脈壓，改善臨床癥狀。腎臟疾病患者多數(shù)可存在高血脂癥，累及多個器官，在沒有他汀類降脂藥物禁忌證情況下，可依照治療原則使用他汀類藥物進(jìn)行治療，腎病患者主要四個方面的癥狀就包括高脂血癥，其原因是因?yàn)榈偷鞍籽Y之后機(jī)體脂代謝紊亂，病人多需要符合他汀類藥物進(jìn)行降脂，降低血液的粘稠度和血栓風(fēng)險。針對于伴隨心血管疾病的患者在降脂的同時對腎臟發(fā)揮著保護(hù)的作用。

3.3 阿托伐他汀聯(lián)合來氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎

在臨床上阿托伐他汀具有抗炎、降脂、調(diào)節(jié)免疫的作用，而來氟米特是狼瘡性腎炎的常用藥物，兩者連用在狼瘡性腎炎中可發(fā)揮多重效用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎作為一種免疫性損傷疾病，以腎臟損傷表現(xiàn)最為明顯，從無癥狀蛋白尿到急進(jìn)性腎炎，可對患者的身體造成極大的損傷。當(dāng)前治療該類疾病以來氟米特較為常用，作為免疫制劑可發(fā)揮免疫抑制功效，輔以阿托伐他汀和更好提升對于腎臟的保護(hù)。在王敏、郭峰[9]等人的研究報道中，對98例系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎患者進(jìn)行了對照分析，對照組49例單一應(yīng)用來氟米特20mg/d，觀察組49例在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用了阿托伐他汀10mg/d，均治療6個月，并對血脂、血液指標(biāo)、尿液、肝功能進(jìn)行記錄。得出了兩組經(jīng)過治療后尿蛋白量、尿紅細(xì)胞計數(shù)、Scr、24h尿蛋白量、ESR水平均有所下降，血白蛋白得以提升，和單一對照組相比，觀察組效果更加明顯，對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。阿托伐他汀作為他汀類藥物，在合并心血管疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎患者的治療上，具有更為確切的降脂效果，這種聯(lián)合用藥方案可有效的調(diào)節(jié)HDL-C、TC、TG的水平，且期間無明顯不良反應(yīng)，提示這用藥安全性較為可靠，且可有效的減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善血小板活性。值得注意的是，聯(lián)合給藥雖可以增強(qiáng)療效，改善血脂、血液指標(biāo)水平，但GRT、GOT水平也會隨之上升，提示這用藥可對肝功能造成一定程度的影響。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)調(diào)查表明，在一些難治性腎炎中治療有效，首劑50~100mg/d連用3~5d，減量到20~40mg/d維持，等待病情穩(wěn)定后再酌情減量到10~20mg/d，主要的副作用表現(xiàn)為肝功能改變和胃腸道癥狀。因此需在實(shí)際的治療上需嚴(yán)格控制并了解給藥時間、劑量以及病情發(fā)展程度進(jìn)行綜合分析。

4 結(jié)論

綜上所述，在治療該病中，如何早期診斷、合理治療，對患者機(jī)體免疫功能恢復(fù)十分重要，所以了解患者病情，展開個體化治療，聯(lián)合用藥時目前醫(yī)學(xué)發(fā)展比較理想的方案。近年來臨床上對于狼瘡性腎炎治療方面雖已取到了很大進(jìn)展，但對于病因方面的治療不為理想，難以從總體把握發(fā)病病因，缺乏充分的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和理論依據(jù)。如何個體化治療？合理選藥？最大程度控制藥物治療中所帶的副作用與并發(fā)癥？仍是一項需深入研究的嚴(yán)峻課題。