原發(fā)性閉角型青光眼的發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

胡 晗，王曉琴，聶 浩，李 潔

0引言

目前認(rèn)為房角解剖結(jié)構(gòu)異常是原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)發(fā)展的基本病理過(guò)程，不同原因?qū)е碌姆拷顷P(guān)閉，房水流出通道受阻，眼壓升高，導(dǎo)致視神經(jīng)不可逆性損傷，進(jìn)而失明。房角關(guān)閉可由多種原因引起，除了前房結(jié)構(gòu)本身的特點(diǎn)(角膜小、前房淺、眼軸短)外，虹膜、晶狀體的形態(tài)及位置改變，睫狀體解剖結(jié)構(gòu)的異常，以及葡萄膜的變化均可能對(duì)PACG的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)PACG的發(fā)生與很多遺傳基因有關(guān)。在一項(xiàng)亞洲地區(qū)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中，確立了3個(gè)與PACG相關(guān)的基因位點(diǎn)，分別是PLEKHA7基因中的rs11024102、COL11A1基因中的rs3753841以及位于8號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的ST18基因與PCMTD1基因之間的rs1015213[1]。其中PLEKHA7作為Rac1和Cdc42信號(hào)通路直接相互作用的GAP(GTPase Activating Protein)可以影響細(xì)胞屏障的完整性，PLEKHA7水平降低引起的屏障缺陷是導(dǎo)致PACG的病因之一[2]。此外，心理生理因素也影響PACG的發(fā)展。在使用焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表、艾森克人格問(wèn)卷和防御方式問(wèn)卷時(shí)，發(fā)現(xiàn)PACG患者的焦慮和抑郁患病率明顯高于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患者[3]。因此在治療PACG時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮患者的生理和心理因素。本文將重點(diǎn)探討PACG的發(fā)生機(jī)制，并從基因角度闡明PACG的早期診斷和治療，以及調(diào)整心理狀態(tài)對(duì)PACG預(yù)后的影響，從而達(dá)到提高患者視力水平的目標(biāo)。

1解剖結(jié)構(gòu)因素

除了常見(jiàn)的前房結(jié)構(gòu)異常外，近年研究發(fā)現(xiàn)晶狀體、睫狀體以及脈絡(luò)膜的異常均與PACG的發(fā)病有關(guān)。

1.1PACG患者晶狀體形態(tài)及位置晶狀體的厚度、前表面曲率和晶狀體相對(duì)位置等在PACG發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。隨著年齡的增加，導(dǎo)致PACG房角關(guān)閉的晶狀體因素包括晶狀體的前表面曲率較大、較厚的晶狀體厚度和晶狀體相對(duì)位置靠前，在這些情況下更容易出現(xiàn)虹膜膨隆，造成房角關(guān)閉，從而引發(fā)瞳孔阻滯型青光眼[4-6]。采用眼前段光學(xué)相干斷層掃描評(píng)估原發(fā)性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma，APACG)患者前房參數(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于晶狀體曲率過(guò)高所致的青光眼急性發(fā)作占比最大，且與原發(fā)性房角關(guān)閉可疑狀態(tài)(primary angle-closure suspect，PACS)和原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle closure，PAC)患者相比，PACG患者的晶狀體曲率最大[7]。因此晶狀體曲率較大這一突出特征可能在APACG的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用[8]。通過(guò)回顧性分析38例晶狀體懸韌帶松弛或不全脫位的青光眼患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，晶狀體懸韌帶松弛使晶狀體位置發(fā)生變化，可能導(dǎo)致晶狀體-虹膜隔前移，引起虹膜膨隆、瞳孔阻滯、房角關(guān)閉等，最終出現(xiàn)眼壓升高、前房結(jié)構(gòu)改變[9]。

1.2PACG患者睫狀體形態(tài)及位置隨著眼科影像技術(shù)的發(fā)展，近年研究發(fā)現(xiàn)睫狀體的解剖結(jié)構(gòu)改變或位置異?？赡芘cPACG急性發(fā)作有關(guān)。Marchini等[10]測(cè)量了PACG和正常眼的眼部參數(shù)，與正常眼相比，PACG眼虹膜-睫狀突距離和虹膜-小梁距離顯著縮短，即PACG眼睫狀體位置更靠前。此外，睫狀體厚度與PACG也有密切聯(lián)系。Wang等[11]和Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人進(jìn)行對(duì)比，無(wú)論是急性發(fā)作眼還是對(duì)側(cè)眼的睫狀體厚度均比正常組薄，且急性發(fā)作眼睫狀體厚度最薄。然而Ku等[13]認(rèn)為睫狀體較厚眼發(fā)生房角關(guān)閉的可能性更高。因此需要一項(xiàng)前瞻性縱向研究闡釋葡萄膜不同部位動(dòng)態(tài)變化之間的因果聯(lián)系，從而更好地探索睫狀體厚度與PACG的關(guān)系。

1.3PACG患者葡萄膜的變化虹膜和脈絡(luò)膜體積變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程對(duì)其周?chē)Y(jié)構(gòu)的影響可能比解剖因素更為顯著[14]。虹膜動(dòng)態(tài)變化是影響PACG發(fā)生的一個(gè)重要因素[15]，虹膜具有高密度的微血管和不尋常的血管分布模式，虹膜體積受虹膜微血管結(jié)構(gòu)變化的影響[16-17]。瞳孔擴(kuò)大，減小約1/2虹膜體積，且導(dǎo)致虹膜膨隆加重[18-20]；虹膜微血管的變化也會(huì)影響虹膜體積，這可能與脈絡(luò)膜血管的變化有關(guān)[21]。虹膜體積變化隨瞳孔生理性擴(kuò)張而減小是房角關(guān)閉的潛在危險(xiǎn)因素，動(dòng)態(tài)虹膜體積變化可作為房角關(guān)閉的前瞻性檢測(cè)指標(biāo)[14]。脈絡(luò)膜厚度及功能異常、脈絡(luò)膜滲漏在一定程度上會(huì)發(fā)生生理或病理性擴(kuò)張，以響應(yīng)動(dòng)脈和靜脈壓力、血容量、膠體滲透壓和眼壓的瞬時(shí)變化。由于鞏膜和角膜相對(duì)堅(jiān)硬，后房玻璃體所占體積大，不容易被壓縮，當(dāng)晶狀體和虹膜向前移動(dòng)，導(dǎo)致前房角閉合和眼壓急劇升高，會(huì)引起脈絡(luò)膜擴(kuò)張變薄[22-23]。脈絡(luò)膜擴(kuò)張使脈絡(luò)膜體積發(fā)生改變，產(chǎn)生的波動(dòng)使虹膜-晶狀體隔膜平面的位置發(fā)生迅速變化[24-25]。虹膜體積縮小伴瞳孔擴(kuò)張[14，26]和脈絡(luò)膜擴(kuò)張[22]等因素已被指出在PACG的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2遺傳因素

PACG是一種復(fù)雜的具有遺傳易感性的疾病，通過(guò)GWAS分析發(fā)現(xiàn)了一些與PACG相關(guān)的易感基因位點(diǎn)。這一系列分子機(jī)制研究從功能學(xué)的角度闡明了PACG臨床表現(xiàn)，解釋了遺傳因素與結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)性。

2.1PLEKHA7與PACG的眼流體動(dòng)力學(xué)普列克底物蛋白同源結(jié)構(gòu)蛋白7同源域(pleckstrin homology domain containing family A member 7，PLEKHA7)在上皮細(xì)胞緊密連接和黏附連接招募旁膠蛋白中起重要作用[27]，一起控制上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞旁的通透性，這對(duì)黏附連接的維持和穩(wěn)定至關(guān)重要[28]。有研究表明在PACG相關(guān)結(jié)構(gòu)(虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜)和血-水屏障結(jié)構(gòu)(虹膜后上皮、非色素睫狀上皮、虹膜和睫狀體微血管)中均發(fā)現(xiàn)了PLEKHA7的特異性表達(dá)。考慮到PLEKHA7在維持調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通透性的蛋白復(fù)合物中的作用，可能參與影響液體通過(guò)Schlemm管內(nèi)壁的流動(dòng)，推測(cè)其與房角閉合的病理生理學(xué)中異常流體動(dòng)力學(xué)相關(guān)[29]。因此，PLEKHA7基因可能影響閉角型青光眼病理生理學(xué)中的流體動(dòng)力學(xué)[1]。

2.2FERMT2和EPDR1與PACG的細(xì)胞黏附FERMT2編碼一種名為PLEKHC1(pleckstrin homology domain containing family C member 1)的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞外基質(zhì)的一種成分，可能在細(xì)胞黏附中發(fā)揮作用[30]。EPDR1稱(chēng)為室管膜相關(guān)蛋白-1，可以編碼跨膜蛋白。它與原鈣黏蛋白和室管膜類(lèi)似，在細(xì)胞黏附中發(fā)揮重要作用。通過(guò)對(duì)FERMT2和EPDR1全基因組顯著關(guān)聯(lián)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)影響細(xì)胞-細(xì)胞黏附過(guò)程在PACG的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[31]。

2.3COL11A1與PACG的房角關(guān)閉COL11A1位于染色體1p21上，編碼Ⅺ型膠原蛋白兩條α鏈中的一條，Ⅺ型膠原蛋白是膠原家族的成員，是間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要成分[32]。COL11A1可能通過(guò)影響膠原的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而影響ECM，ECM被認(rèn)為是引起眼壓升高和血-腦屏障流出阻力增加的重要因素，說(shuō)明ECM中的COL11A1可能與房角關(guān)閉的病理過(guò)程有關(guān)[33]。此外，房水流出通路中的COL11A1基因在青光眼患者篩板中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步提示ECM基因的表達(dá)和調(diào)控參與青光眼的發(fā)病機(jī)制[34]。COL11A1編碼膠原蛋白，其產(chǎn)物表達(dá)異?？赡鼙憩F(xiàn)為小梁網(wǎng)狀細(xì)胞的改變和鞏膜基質(zhì)異常，與PACG的房角關(guān)閉有密切聯(lián)系。

2.4PCMTD1-ST18和ABCC5與PACG的前房深度PCMTD1-ST18和ABCC5可能參與修飾前房深度的相關(guān)表達(dá)，前房深度是PACG解剖危險(xiǎn)因素的定量特征，淺前房是PACG的危險(xiǎn)因素之一，有報(bào)告指出PCMTD1和ST18之間的rs1015213是PACG易感位點(diǎn)，與前房深度較淺有關(guān)[35]。ABCC5的變異也影響前房深度并增加PACG發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[36]。此外，ABCC5還被證明參與組織防御和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，這個(gè)發(fā)現(xiàn)支持了前房深度修飾變異在介導(dǎo)PACG風(fēng)險(xiǎn)中的作用[37]。上述研究表明多個(gè)基因參與調(diào)節(jié)前房深度，是PACG發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.5其他候選基因候選基因是根據(jù)某些直接或間接的線索選定的基因，一些單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphisms，SNP)包括基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、肝細(xì)胞生成因子(hepatocyte growth factor，HGF)、熱休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)和內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)也是PACG的基因生物標(biāo)記。研究表明MMP-9具有重塑ECM的能力，它在調(diào)節(jié)小梁網(wǎng)流出方面發(fā)揮重要作用，MMP-9在小梁網(wǎng)中的表達(dá)缺失可能會(huì)改變細(xì)胞信號(hào)，從而影響房水流出和眼壓[38-39]。HGF可通過(guò)調(diào)節(jié)MMP和MMP抑制劑影響眼球的生長(zhǎng)發(fā)育，HGF的SNP位點(diǎn)rs1253665和rs5745718與遠(yuǎn)視相關(guān)[40]，rs5745718和rs17427817可能降低PACG的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)PACG起保護(hù)作用[41]。PACG急性發(fā)作時(shí)，高眼壓會(huì)刺激機(jī)體HSP70的表達(dá)，Chen等[42]在分析HSP70對(duì)APACG的臨床作用研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70表達(dá)與中央前房深度和周?chē)胺可疃瘸收嚓P(guān)，與前房角度和眼壓呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。eNOS是一種壓力調(diào)節(jié)性基因，當(dāng)機(jī)體處于缺氧或創(chuàng)傷條件下，eNOS會(huì)調(diào)控機(jī)體產(chǎn)生大量的一氧化氮(NO)。當(dāng)眼壓升高壓迫視神經(jīng)，可能引起組織缺血缺氧，導(dǎo)致NO水平增高，表明青光眼視神經(jīng)病變可能與NO有關(guān)[43]，因此eNOS的表達(dá)異?？赡芡ㄟ^(guò)影響血液流動(dòng)引起神經(jīng)退行性病變。上述SNP在PACG發(fā)病機(jī)制中的貢獻(xiàn)仍有待證實(shí)。

3心理生理應(yīng)激因素

關(guān)于PACG的致病機(jī)制仍有許多無(wú)法解釋的現(xiàn)象。臨床上PACG患者比一般人群更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁，PACG發(fā)生誘因還包括應(yīng)激反應(yīng)和心理因素，這些因素促進(jìn)了PACG的病程發(fā)展[44]。Ventura[45]假設(shè)心理應(yīng)激可能通過(guò)不同途徑影響青光眼：(1)心理應(yīng)激誘導(dǎo)交感腎上腺髓軸釋放兒茶酚胺，引起血管痙攣，損害視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突功能；(2)慢性應(yīng)激引起下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度活動(dòng)，系統(tǒng)性地提高組織內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，特別是小梁網(wǎng)，從而增加房水流出的阻力；(3)已知情緒壓力會(huì)增加炎癥和細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α，可能會(huì)損害視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。心理和生理應(yīng)激還可能參與PACG的急性發(fā)作，應(yīng)激是急性閉角型青光眼的一個(gè)重要病因，壓力在APACG中可能起到重要的累積作用，因?yàn)榛颊叩那榫w狀態(tài)會(huì)影響眼壓變化，降低眼壓可防止房角閉合[46]。對(duì)于PACG患者不能只關(guān)注眼睛而忽視身體的其他部分，其可通過(guò)心理影響、疾病本身的視覺(jué)影響等多種方式影響患者的生活質(zhì)量。未來(lái)的研究應(yīng)該綜合研究PACG的生物學(xué)、心理和社會(huì)方面之間復(fù)雜的相互作用，以更好地探索其病理生理學(xué)和治療方案。

4討論與小結(jié)

PACG的發(fā)生機(jī)制主要是房角結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致房角關(guān)閉、房水循環(huán)受阻。目前的治療主要是降低眼壓，對(duì)視力及視野的損傷無(wú)法挽回。多數(shù)患者就診時(shí)，視神經(jīng)已受到嚴(yán)重?fù)p傷，視野缺損嚴(yán)重。近年青光眼相關(guān)基因通過(guò)GWAS被研究發(fā)現(xiàn)，并開(kāi)始定義相關(guān)基因的生物學(xué)途徑和過(guò)程，這將可能成為新的基因治療目標(biāo)。相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)也使得基于基因的測(cè)試能夠在不可逆失明發(fā)生之前識(shí)別出有危險(xiǎn)的個(gè)體，對(duì)PACS或PAC能更早地診斷，并運(yùn)用相應(yīng)的藥物控制疾病的進(jìn)展。目前研究從細(xì)胞分子層面，根據(jù)MYOC、OPTN和TBK1突變引起的分子和細(xì)胞事件，提出了一些早發(fā)性青光眼患者可能的治療靶點(diǎn)[47]，如D3R作為調(diào)節(jié)眼壓的潛在靶點(diǎn)，已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[48]。

PACG作為一種典型的身心疾病，其發(fā)展不光局限于眼球內(nèi)，隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，整個(gè)腦功能和視覺(jué)通路被進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，早期青光眼患者的功能性磁共振成像顯示外側(cè)膝狀核反應(yīng)減弱[49]。此外，PACG還與情緒有關(guān)，改善PACG預(yù)后需要調(diào)整心理狀態(tài)，平衡交感-副交感神經(jīng)活動(dòng)等新的治療策略和創(chuàng)新藥物研究證明PACG在早期階段是可以預(yù)防的，PACG的管理將在不久的將來(lái)出現(xiàn)新的模式。