微視野生物反饋訓(xùn)練在黃斑疾病低視力康復(fù)中的研究進(jìn)展

宋福艷，王少蕊，胡立影，王林妮，李志清

0引言

黃斑疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)、高度近視性視網(wǎng)膜病變(myopic macular disease，MMD)、黃斑裂孔等，已成為低視力人群的主要致病原因。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，1990～2010年，黃斑疾病成為全球范圍內(nèi)繼白內(nèi)障和屈光不正之后的第三大致盲性疾病[1]，可一定程度造成視力下降、閱讀速度下降[2]、空間感知、立體視覺(jué)等視功能障礙，而目前治療(包括藥物、激光、玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)只能延緩病情的活動(dòng)性進(jìn)展，而對(duì)穩(wěn)定期視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜萎縮瘢痕化所致的中心暗點(diǎn)和視功能提升價(jià)值有限。雖然助視器等輔助設(shè)備可利用殘余視力來(lái)改善視覺(jué)體驗(yàn)，但存在視覺(jué)疲勞、不易操作、視野受限等問(wèn)題，成為了限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。而微視野生物反饋訓(xùn)練(microperimetric biofeedback training，MBFT)是借助新型微視野計(jì)通過(guò)后天有目的反復(fù)訓(xùn)練將視覺(jué)系統(tǒng)調(diào)整到一個(gè)新的功能狀態(tài)，以促進(jìn)視網(wǎng)膜-大腦的信息傳遞，實(shí)現(xiàn)視皮層的可塑性，進(jìn)而改善視力、閱讀速度、對(duì)比敏感度等視功能[3]。迄今，MBFT主要嘗試用于各種伴有中心暗點(diǎn)的黃斑疾病[4]、斜弱視[5]、眼球震顫[6]及術(shù)后固視穩(wěn)定性等視功能康復(fù)中，并收到良好成效。

1微視野計(jì)的簡(jiǎn)要介紹

視野是指當(dāng)雙眼向前固視保持不動(dòng)時(shí)，眼睛所能看到的空間范圍，是一種基于心理物理學(xué)的功能性檢查，于1856年由Albrecht von Graefe引入臨床醫(yī)學(xué)[7]，隨后經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)發(fā)展，靜態(tài)自動(dòng)視野檢查應(yīng)運(yùn)而生。但是這種檢查不能準(zhǔn)確地評(píng)估不穩(wěn)定和/或非中心固視患者黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜功能。而后，半自動(dòng)掃描激光檢眼鏡[8]和以微視野計(jì)(microperimetry, MP-1)為首的全自動(dòng)視野檢查的出現(xiàn)解決了上述問(wèn)題。其中與傳統(tǒng)的視野計(jì)相比，微視野計(jì)可將眼底成像與視野檢查點(diǎn)對(duì)點(diǎn)對(duì)應(yīng)，精確測(cè)定特定視網(wǎng)膜區(qū)域的敏感度、固視性質(zhì)及固視穩(wěn)定性，實(shí)時(shí)自動(dòng)追蹤眼球運(yùn)動(dòng)并補(bǔ)償固視丟失，使其即使在偏心或不穩(wěn)定固視的情況下仍具有良好的敏感度和可重復(fù)性[9]，在臨床工作中也得到越來(lái)越多的應(yīng)用。

目前，市場(chǎng)上以MP-3(Nidek Technologies，Padova，Italy)和MAIA(MAIA，CentreVue，Padova，Italy)兩種微視野計(jì)為主。以MP-3為例，它是一種可測(cè)量中心45°視野范圍的非靜止眼底照相機(jī)和內(nèi)置運(yùn)動(dòng)跟蹤系統(tǒng)的設(shè)備。在測(cè)量過(guò)程中，紅外圖像用于運(yùn)動(dòng)跟蹤，跟蹤速率為30Hz，最大發(fā)光刺激為3193cd/m2[10]，與其前身MP-1不同，MP-3可在31.5asb的背景亮度下測(cè)量0～34dB范圍的視網(wǎng)膜靈敏度，最大照明亮度為10000asb，測(cè)量基于標(biāo)準(zhǔn)Goldmann Ⅲ刺激量的4-2全閾值階梯策略(4mm2，25.7弧分)，固視目標(biāo)為直徑為1°的紅色圓圈，該檢查在昏暗的房間中進(jìn)行，要求瞳孔直徑為>4mm，這是MP-3測(cè)量所必需的[11]。以上是測(cè)定黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能的基本操作要求。由于微視野計(jì)屬于心理物理學(xué)檢查范疇，具有一定的后學(xué)習(xí)效應(yīng)，因此至少需要兩次重復(fù)操作以作出綜合性評(píng)價(jià)。已在多種黃斑疾病及視神經(jīng)疾病中有相關(guān)應(yīng)用研究比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、黃斑前膜等。其中有文獻(xiàn)指出，早在視力改變之前，微視野檢查便可以檢測(cè)到視網(wǎng)膜功能的細(xì)微變化[12]，這種檢查可將視網(wǎng)膜敏感度測(cè)試與形態(tài)學(xué)聯(lián)系起來(lái)，被認(rèn)為是評(píng)估黃斑疾病視網(wǎng)膜敏感性和固視性質(zhì)的理想工具[11-14]，是預(yù)估術(shù)后視功能的良好指標(biāo)[15]，可應(yīng)用于多種黃斑疾病的早期診斷、隨訪。

2 MBFT方案的相關(guān)研究

2.1微視野生物反饋的機(jī)制微視野計(jì)除具有檢測(cè)視功能外還可以用于視覺(jué)康復(fù)，成為又一重大發(fā)展應(yīng)用，其旨在借助微視野計(jì)的生物反饋技術(shù)通過(guò)加強(qiáng)或創(chuàng)造一個(gè)優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(diǎn)(preferred retinal locus，PRL)，改善遠(yuǎn)近視力、閱讀速度和視覺(jué)體驗(yàn)。其機(jī)制目前大多學(xué)者認(rèn)為是借助成人視覺(jué)皮層可塑性[16]，通過(guò)反復(fù)的視覺(jué)刺激和后天學(xué)習(xí)促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元之間以及視網(wǎng)膜和大腦之間的信息傳輸，大腦對(duì)刺激加工處理水平最高，因此可能支持“重新映射現(xiàn)象”(remapping phenomenon)[17]。也有學(xué)者提出“殘余細(xì)胞激活理論”來(lái)解釋視覺(jué)恢復(fù)訓(xùn)練后皮質(zhì)重組帶來(lái)的視野改善[18]，即受損視網(wǎng)膜除壞死光感受器和外層視網(wǎng)膜，還包含殘余存活的細(xì)胞，以及通過(guò)其他旁路途徑向相關(guān)通路建立聯(lián)系(例如通過(guò)水平或無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞)介導(dǎo)放大、整合視網(wǎng)膜和大腦之間的信息傳遞。皮質(zhì)重塑和主觀性因素(學(xué)習(xí)效果、動(dòng)機(jī)、注意力水平等)可能會(huì)影響訓(xùn)練效果[19]，該理論已得到相關(guān)功能磁共振成像(fMRI)和腦電圖的證實(shí)：黃斑疾病患者與中心凹相對(duì)應(yīng)的視覺(jué)皮質(zhì)發(fā)生了重組[18,20]，但對(duì)于視覺(jué)皮層重塑是如何產(chǎn)生的、不同腦區(qū)之間是如何建立聯(lián)系適應(yīng)新的固視行為、兩眼是如何達(dá)到新的平衡來(lái)完成視覺(jué)任務(wù)等問(wèn)題，尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，也是未來(lái)需要進(jìn)一步探討的內(nèi)容，以便更好地解釋和應(yīng)用于臨床低視力康復(fù)治療。

2.2優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(diǎn)

2.2.1優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(diǎn)的定義視覺(jué)系統(tǒng)最基本的眼球運(yùn)動(dòng)是注視、追蹤和掃視。大多數(shù)伴中心暗點(diǎn)的黃斑疾病患者無(wú)法正常利用中心注視完成日常掃視任務(wù)，而自發(fā)地調(diào)動(dòng)眼動(dòng)系統(tǒng)適應(yīng)性的選擇周邊健康視網(wǎng)膜代替受損中心凹視網(wǎng)膜，來(lái)補(bǔ)償缺失的視覺(jué)信息輸入，此離散的偏心視網(wǎng)膜區(qū)域定義為優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(diǎn)(preferred retinal locus，PRL)或假中心凹，其中包含目標(biāo)圖像中心的注視間隔為20%[21]。2011年Crossland等[22]將其歸納為：經(jīng)過(guò)反復(fù)特定視覺(jué)目標(biāo)或任務(wù)訓(xùn)練后而形成的一個(gè)或多個(gè)功能性視網(wǎng)膜的特定區(qū)域。它與特定任務(wù)的視覺(jué)目標(biāo)之間具有重復(fù)一致性，也可以用作注意力調(diào)度(對(duì)特定視網(wǎng)膜區(qū)域進(jìn)行“注意”的能力)和眼動(dòng)參考，這有助于更好地增進(jìn)臨床交流，建立統(tǒng)一共識(shí)。

2.2.2PRL位置的選擇及影響因素PRL指導(dǎo)眼球運(yùn)動(dòng)的能力，遠(yuǎn)比視力和有無(wú)暗點(diǎn)與閱讀速度、正確閱讀率更密切相關(guān)[23]，可見(jiàn)PRL位置的選擇對(duì)MBFT訓(xùn)練效果的重要性。根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，PRL的選擇一般需滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[24]：(1)具有良好的視網(wǎng)膜敏感度；(2)不區(qū)分視網(wǎng)膜子午線基礎(chǔ)上，盡可能接近解剖學(xué)中心凹位置；(3)大多數(shù)PRL位置選擇在中心暗點(diǎn)的上方或者左側(cè)視野。當(dāng)保持中心視力時(shí)，PRL可以是單一的，而如果暗點(diǎn)區(qū)增加，PRL可變成多個(gè)。事實(shí)上，暗點(diǎn)直徑大于20°則60%患者可有多個(gè)PRL[25]。此外，Nilsson等[26]進(jìn)行的研究已經(jīng)描述了在不同的光照條件下和不同視覺(jué)任務(wù)下使用多個(gè)PRL。上方PRL用于全局觀察，而左右PRL用于提高字母辨別能力。目前認(rèn)為，PRL可能不會(huì)像黃斑中心凹那么精確，其表現(xiàn)除受到年齡[27]、疾病類型[28]、光照條件、閱讀習(xí)慣影響外，還與最佳矯正視力(BCVA)、暗點(diǎn)的位置及大小[27]、固視穩(wěn)定性程度[29]等因素有關(guān)。因此，在為患者選定PRL時(shí)需綜合考慮以上多種因素，以使訓(xùn)練效果最大化。

2.3MBFT分類MBFT可分為聲學(xué)生物反饋(acoustic biofeedback)和閃爍刺激生物反饋(luminous biofeedback)。在此之前，操作者先行根據(jù)雙眼視力、病灶的位置及范圍、平時(shí)的閱讀習(xí)慣、微視野檢查綜合因素確定最佳PRL位置，當(dāng)患者的目光移近既定視網(wǎng)膜位置時(shí)，音樂(lè)變得連續(xù)或出現(xiàn)光刺激閃爍以提醒患者和操作者；相反，若眼睛偏離目標(biāo)，音頻則變得不連續(xù)，或同時(shí)光刺激閃爍消失，借此提示患者運(yùn)動(dòng)眼球以達(dá)到選定區(qū)域并保持此位置一定時(shí)間的固視[3]，通過(guò)幾次學(xué)習(xí)和訓(xùn)練后，逐步掌握訓(xùn)練的節(jié)奏和方法。Amore等[30]將30例晚期ARMD患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行不同方法訓(xùn)練，訓(xùn)練12wk后，發(fā)現(xiàn)兩組患者在閱讀速度和固視穩(wěn)定性都有顯著改善，而只有閃爍生物反饋訓(xùn)練組表現(xiàn)訓(xùn)練區(qū)視網(wǎng)膜敏感度增加。Vingolo等[16]也有類似發(fā)現(xiàn)，支持閃爍生物反饋更能顯著訓(xùn)練他們的PRL。但是目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于兩種方法的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)證實(shí)兩者哪一種更有裨益。國(guó)內(nèi)大部分的醫(yī)院尚不配備該儀器，對(duì)這一類低視力的患者轉(zhuǎn)診率、失訪率高，可能也是其難以開展多中心臨床研究的原因之一。

2.4MBFT治療方案目前MBFT用于黃斑疾病造成的中心暗點(diǎn)患者的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一定論。多數(shù)的研究方案主要是對(duì)累及雙眼中的較好眼(BCVA≤0.3)進(jìn)行訓(xùn)練，因?yàn)殡p眼注視主要依賴的是較好的眼睛而不是患者的主導(dǎo)眼決定的[31]。選擇聲學(xué)生物反饋或閃爍刺激生物反饋模式根據(jù)測(cè)得的微視野結(jié)果選定PRL位置，然后進(jìn)行每周1～2次，每次10min，共10～12次的康復(fù)訓(xùn)練，但具體的訓(xùn)練次數(shù)要根據(jù)患者每次的隨訪記錄及視功能恢復(fù)情況綜合考慮確定。視覺(jué)康復(fù)指標(biāo)多是以訓(xùn)練前后BCVA、視網(wǎng)膜敏感度、固視性質(zhì)、閱讀速度以及視覺(jué)相關(guān)生活質(zhì)量量表為參考。為了更好地探索MBFT對(duì)低視力康復(fù)的有效性及安全性，未來(lái)可結(jié)合多模式影像或者人工智能技術(shù)更全面客觀評(píng)估視功能水平、設(shè)計(jì)個(gè)性化的訓(xùn)練方案使效果最大化，開拓一種安全無(wú)創(chuàng)的新康復(fù)治療手段。

3 MBFT在黃斑疾病中的應(yīng)用

MBFT是一種新穎而有效的低視力康復(fù)治療方法，越來(lái)越引起臨床工作者的關(guān)注和重視。在各種黃斑疾病中，當(dāng)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)法進(jìn)一步改善視功能時(shí)，對(duì)于雙眼黃斑區(qū)存在非活動(dòng)性病灶，微視野計(jì)上伴有中心暗點(diǎn)的低視力患者可嘗試應(yīng)用該方法進(jìn)行康復(fù)治療等，不失為一種合適的選擇。

3.1ARMD ARMD是50歲以上人群視力低下的主要原因，晚期黃斑萎縮瘢痕引起中心暗點(diǎn)和視力下降，ARMD患者通常會(huì)借助其殘余視力，通過(guò)使用PRL最大程度地減少中心視力下降的影響。Erbezci等[29]對(duì)72例144眼伴中心暗點(diǎn)的ARMD患者的一項(xiàng)回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)PRL的最常見(jiàn)位置是鼻側(cè)(29.2%)，相對(duì)于中心暗點(diǎn)位置，34.0%患者PRL在左側(cè)視野中，對(duì)MBFT視覺(jué)康復(fù)策略提供了依據(jù)和支持。Sahli等[28]利用MAIA微視野計(jì)對(duì)35例伴有中心暗點(diǎn)的低視力患者(其中17例ARMD患者,14例Stargardt病，4例錐體營(yíng)養(yǎng)不良)進(jìn)行10次MBFT，比較訓(xùn)練前后視覺(jué)康復(fù)的有效性，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練1mo后患者的固視穩(wěn)定性、閱讀速度和視功能相關(guān)生活質(zhì)量量表的總體評(píng)分和近距離活動(dòng)評(píng)分較訓(xùn)練前有顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，MBFT可能是一種非常有潛力的視覺(jué)康復(fù)治療手段，可提高晚期ARMD患者視功能。但不同研究之間視功能提升上還存在差異，需要大樣本、多中心的前瞻性研究探索其可能性機(jī)制及相關(guān)影響因素等。

3.2MMD 病理性近視在長(zhǎng)眼軸和后鞏膜葡萄腫的不斷作用下，會(huì)出現(xiàn)不同類型的MMD(myopic macular disease，MMD)，如豹紋狀眼底、彌漫性或斑片狀萎縮、漆裂樣紋、近視性脈絡(luò)膜新生血管等，目前對(duì)于MMD導(dǎo)致的中心視力損害尚無(wú)有效治療辦法[32]。Pacella等[33]對(duì)不同黃斑疾病(其中MMD 49眼)進(jìn)行16次聲學(xué)生物反饋訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)38眼MMD的遠(yuǎn)視力有明顯改善。Vingolo等[34]一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究，對(duì)17例伴中心暗點(diǎn)的MMD患者進(jìn)行10次MBFT發(fā)現(xiàn)，患者的視力、固視穩(wěn)定性、視網(wǎng)膜敏感度以及視覺(jué)誘發(fā)電位P100波振幅均較訓(xùn)練前有明顯提升。由此可見(jiàn)，MBFT可改善MMD患者視覺(jué)功能，并有望成為低視力康復(fù)訓(xùn)練的有效干預(yù)手段。另一項(xiàng)病例報(bào)告中指出1例雙眼MMD患者兩眼交替進(jìn)行為期10次的MBFT，隨訪1a后主導(dǎo)眼仍能保持較好的視網(wǎng)膜敏感度和固視穩(wěn)定性，但視力、平均視網(wǎng)膜敏感度和閱讀速度沒(méi)有顯著變化[17]。以上不同的研究者得到的結(jié)論不完全一致，可能是其訓(xùn)練方法存在部分差異，樣本量較少的原因；加上MMD的萎縮范圍較廣且不規(guī)則、平均黃斑區(qū)視網(wǎng)膜敏感度較低等因素可能是其差異所在。

3.3Stargardt病Stargardt病(STGD)是青少年黃斑變性最常見(jiàn)的形式，通常以常染色體隱性遺傳的方式傳遞，與ABCA4基因突變有關(guān)，受這種疾病影響中心視力下降，嚴(yán)重?fù)p害日常生活活動(dòng)[35]。Verdina等[36]將12例Stargardt病患者進(jìn)行連續(xù)8wk的MBFT，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，除視網(wǎng)膜敏感度外，其BCVA、固視穩(wěn)定性、閱讀速度、對(duì)比敏感度均較對(duì)照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Melillo等[37]將24例Stargardt病患者1∶1隨機(jī)分為訓(xùn)練組和對(duì)照組，比較MBFT后兩組在視力、閱讀速度和視覺(jué)皮層反應(yīng)等變化，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，訓(xùn)練組的BCVA、視網(wǎng)膜敏感度和固視穩(wěn)定性、閱讀速度有顯著改善；其fMRI顯示，與PRL相對(duì)應(yīng)的初級(jí)視皮層被激活，有顯著結(jié)構(gòu)性改變，表明MBFT可能通過(guò)激活殘余視覺(jué)功能起到代償作用。另一項(xiàng)研究指出，Stargardt病患者中若殘存更多的黃斑結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜功能則具有更強(qiáng)的初級(jí)視皮層激活能力[38]，但由于該病大多累及雙眼，發(fā)病時(shí)間較早，隨時(shí)間不斷進(jìn)展，到了晚期萎縮范圍較大。若能夠早期介入幫助患者形成穩(wěn)定的固視狀態(tài)有望改善這一類人群的視覺(jué)生活質(zhì)量。

3.4黃斑裂孔黃斑裂孔是指黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層的全層缺失，而特發(fā)性大黃斑裂孔(idiopathic large macular hole，LMH)是指無(wú)明顯原因引起的直徑大于400μm的黃斑裂孔，手術(shù)可達(dá)到90%以上裂孔閉合率[39]，但仍有不少患者術(shù)后視力恢復(fù)比預(yù)期差。Ueda-Consolvo等[40]應(yīng)用MAIA微視野計(jì)對(duì)9例LMH手術(shù)后BCVA恢復(fù)不佳的患者行3次MBFT后，發(fā)現(xiàn)所有患者改善了BCVA，提高了閱讀速度，5例患者固視穩(wěn)定性得到改善，7例患者二元輪廓橢圓面積改善了63%，其中有8例患者(89%)的PRL位于中心凹鼻側(cè)。此外，Sborgia等[41]的一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照研究中對(duì)LMH手術(shù)閉合的26例均分為訓(xùn)練組和對(duì)照組，訓(xùn)練組接受每周3次共12次的MBFT，隨訪12mo，結(jié)果表明只有訓(xùn)練組視力有所改善，視網(wǎng)膜敏感度、固視穩(wěn)定性有明顯改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究表明，當(dāng)黃斑裂孔成功閉合視力恢復(fù)仍不佳時(shí)，MBFT不失為一種改善黃斑視功能的較好選擇，同時(shí)它也可作為預(yù)估LMH術(shù)后視功能恢復(fù)的良好指標(biāo)，但還需要大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，以確定其術(shù)后視功能變化曲線，確定訓(xùn)練的最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

4總結(jié)與展望

黃斑疾病已成為中老年低視力的重要原因之一，這類患者往往伴有中心暗點(diǎn)，喪失了中心注視的能力，為了更好地完成日常生活工作需要會(huì)自發(fā)地選擇周邊健康視網(wǎng)膜形成偏心注視，從而改善視覺(jué)狀態(tài)。但這種固視，前期往往不穩(wěn)定且形成過(guò)程漫長(zhǎng)。微視野計(jì)可以人為幫助患者選擇最佳固視位點(diǎn)，并利用聲學(xué)或光學(xué)生物反饋，指導(dǎo)患者調(diào)整眼動(dòng)系統(tǒng)，由此反復(fù)訓(xùn)練通過(guò)提高大腦對(duì)該視覺(jué)目標(biāo)的注意力，增強(qiáng)大腦-視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)重組，更快更有效地建立穩(wěn)定固視，進(jìn)而改善視功能。研究表明，MBFT對(duì)伴有中心絕對(duì)暗點(diǎn)的低視力患者有較大視覺(jué)恢復(fù)潛力，有望成為一種新型康復(fù)治療手段，但具體臨床應(yīng)用仍有很多困難需要克服、許多問(wèn)題值得探索，比如需要患者較長(zhǎng)時(shí)間來(lái)回往返到醫(yī)院訓(xùn)練，因此對(duì)患者的依從性要求較高；此外該訓(xùn)練方法的確切機(jī)制、不同疾病中PRL位置的選擇與病灶的關(guān)系、訓(xùn)練后效果維持時(shí)間長(zhǎng)短、復(fù)視等風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避以及如何在不同任務(wù)時(shí)調(diào)動(dòng)、利用多個(gè)PRL形成穩(wěn)定固視等很多問(wèn)題上還需要今后進(jìn)一步的探索研究。