鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的效果及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、生殖內(nèi)分泌激素的影響

王春華，朱人杰，董君偉

圍絕經(jīng)期是女性必經(jīng)的生命階段，也是與女性心理、生理改變密不可分的特殊轉(zhuǎn)折期，受卵巢功能減退和性激素分泌銳減等因素影響，易造成女性情感敏感性增加及神經(jīng)功能紊亂，從而導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病率顯著升高[1]。有數(shù)據(jù)顯示，女性圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病率為13%～38%，對(duì)中老年女性身心健康造成嚴(yán)重影響[2]。目前，抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)合性激素替代療法是臨床治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的常用方案，但藥物不良反應(yīng)及戒斷反應(yīng)明顯，且起效緩慢，綜合治療效果欠佳。因此，亟待尋找一種安全有效治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的方案。近年來，中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，受到臨床廣泛關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期抑郁癥屬于“臟躁”“百合病”“郁癥”等范疇，腎精虧虛、氣血不足、肝失所養(yǎng)、陰陽失衡為其主要病機(jī)，故治則應(yīng)以疏肝解郁、補(bǔ)腎益腦為主[3]。鹿角龜芍湯由鹿角霜和龜甲等多種中藥組成，不僅能調(diào)和陰陽，還具有顯著抗抑郁作用，但臨床關(guān)于其治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的報(bào)道較為缺乏[4]。因此，本研究探討鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的效果及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、生殖內(nèi)分泌激素的影響，旨在為該病臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月—2022年1月承德市中心醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的圍絕經(jīng)期抑郁癥104例，按照治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組2組各52例。2組年齡、病程及體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神病學(xué)》[5]中抑郁癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有精力不濟(jì)、心境低落、疲憊、愉快感缺乏、興趣喪失等典型癥狀，伴有注意力不集中、自我效能感低下、悲觀、食欲下降、睡眠障礙或自殘等常見癥狀；抑郁癥病程≥1個(gè)月；漢密爾頓抑郁量表-17(HADM-17)評(píng)分≥8分；心理社會(huì)功能低下。②符合絕經(jīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：年齡>40歲；具有自主神經(jīng)失調(diào)、睡眠障礙、月經(jīng)紊亂、血管舒縮、泌尿生殖道萎縮、骨質(zhì)疏松和性功能減退等癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查卵泡刺激素(FSH)30～118 U/L,黃體生成素(LH)16～66 U/L,雌二醇(E2)<20 pg/ml(絕經(jīng)過渡階段)或10 pg/ml(絕經(jīng)階段)。③符合中醫(yī)肝腎陰虛型絕經(jīng)綜合征辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]：心煩易怒，陣陣烘熱，盜汗，頭暈耳鳴，月經(jīng)紊亂，乳房脹痛，腰膝酸軟，胸悶善嘆，浮腫便溏，舌質(zhì)暗紅，苔薄白，脈弦細(xì)數(shù)。④臨床資料完整。⑤患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意，且簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并老年癡呆及精神分裂等精神類疾病者；②肝、腎和心等功能障礙者；③有藥物和乙醇依賴史者；④有輕生傾向者。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組：給予鹽酸帕羅西汀(HEXAL AGH，批準(zhǔn)文號(hào)H20180031，規(guī)格20 mg)治療，每次40 mg，每日1次口服，共治療8周。

1.3.2觀察組：給予鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療，鹿角龜芍湯處方成分：龜甲20 g、茯苓15 g、鹿角霜20 g、茵陳15 g、白芍20 g、北柴胡15 g、牡蠣20 g、甘草12 g及紫河車6 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制提供，每劑400 ml，每日1劑，早晚分服；鹽酸帕羅西汀治療方法等同對(duì)照組，共治療8周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：參照尼莫地平法擬定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)2組治療8周后臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效指數(shù)=(治療前HADM-17評(píng)分-治療8周后 HADM-17評(píng)分)/治療前HADM-17評(píng)分×100%。痊愈：療效指數(shù)≥85%；顯效：療效指數(shù)65%～85%；有效：療效指數(shù)35%～65%；無效：療效指數(shù)<35%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2抑郁癥狀：分別于治療前和治療8周后采用HADM-17量表和抑郁自評(píng)量表(SDS)對(duì)2組抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。HADM-17包含17個(gè)評(píng)價(jià)因子，總分68分，抑郁程度：≥24分為重度，18～24分為中度，8～18分為輕度，<8分為正常；SDS包含20個(gè)評(píng)價(jià)因子，總分100分，抑郁程度：≥73分為重度，63～73分為中度， 53～63分為輕度，<53分為正常。

1.4.3圍絕經(jīng)期癥狀：分別于治療前和治療8周后采用絕經(jīng)評(píng)定量表(MRS)和改良圍絕經(jīng)期Kupperman指數(shù)(KI)評(píng)價(jià)2組圍絕經(jīng)期癥狀。MRS包含11個(gè)評(píng)價(jià)因子，包括心理癥狀、軀體癥狀和生殖道癥狀3個(gè)維度，總分44分，分?jǐn)?shù)與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；KI包含13個(gè)評(píng)價(jià)因子，總分39分，嚴(yán)重程度：≥35分為重度，21～35分為中度，15～21分為輕度。

1.4.4神經(jīng)遞質(zhì)：分別于治療前和治療8周后早晨7:30采用促凝管采集血樣5 ml(未絕經(jīng)者于月經(jīng)期第3～5 天采集)，以3000 r/min離心10 min，取上清液，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(希森美康公司，JCA-BM6010/C)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測2組去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平。

1.4.5生殖內(nèi)分泌激素：取上述血清標(biāo)本，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(西門子公司，ADVIA Centaur XPT)及配套試劑盒采用化學(xué)發(fā)光法檢測2組FSH、LH、E2和睪酮(T)水平。

1.4.6不良反應(yīng)：觀察比較2組治療期間不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)包括口干、腹瀉、頭昏頭痛及厭食等。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療8周后，總有效率觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥治療8周后臨床效果比較[例(%)]

2.2抑郁癥狀比較 治療前，2組HADM-17和SDS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，HADM-17和SDS評(píng)分2組均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥治療前后抑郁癥狀比較分)

2.3圍絕經(jīng)期癥狀比較 治療前，2組MRS和改良圍絕經(jīng)期KI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，MRS和改良圍絕經(jīng)期KI評(píng)分2組均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥治療前后圍絕經(jīng)期癥狀比較分)

2.4神經(jīng)遞質(zhì)比較 治療前，2組血清NE、5-HT和DA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，血清NE、5-HT和DA水平2組均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥治療前后神經(jīng)遞質(zhì)比較

2.5生殖內(nèi)分泌激素比較 治療前，2組血清FSH、LH、E2及T水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，2組血清FSH、LH和T水平較治療前下降，血清E2水平較治療前升高；觀察組血清FSH、LH和T水平低于對(duì)照組，血清E2水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥治療前后生殖內(nèi)分泌激素比較

2.6不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組發(fā)生口干2例，腹瀉及頭昏頭痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%；對(duì)照組發(fā)生口干及腹瀉各2例，頭昏頭痛及厭食各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無關(guān)于圍絕經(jīng)期抑郁癥的直接論述，但根據(jù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為“斷經(jīng)”“郁癥”范疇。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多位學(xué)者對(duì)其病因和病機(jī)有獨(dú)到見解，故治法各異，療效也有所差異，但究其根源，腎虛為本和氣郁為標(biāo)的觀點(diǎn)被多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同[9-10]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分杏涊d：“七七，腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰少……故形壞”，闡明腎為任沖二脈及氣血之根基，女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，腎精衰減，天癸欲絕，任沖二脈虛損，氣血虧虛，不足以濡養(yǎng)元神之府，加之形體不固，或心理、房勞、營養(yǎng)、精神和產(chǎn)育等因素影響，致使機(jī)體無法調(diào)適腎氣盛衰變化，繼而引發(fā)各種精神癥狀，其中以抑郁癥最為常見[11]。

《醫(yī)碥》中言：“百病皆生于郁……郁而不舒……則肝木之病矣”，說明肝在人體情志活動(dòng)中占有重要地位[12]。因此，治療圍絕經(jīng)期抑郁癥需從解郁疏肝和滋腎養(yǎng)陰著手，以條達(dá)肝氣、平衡腎臟之陰陽[13]。鹿角龜芍湯方中龜甲和鹿角霜共為君藥，其中龜甲甘平，益腎強(qiáng)骨，滋陰潛陽，得陰氣最足，善通任脈，峻補(bǔ)陰血；鹿角霜咸溫，收斂止血，溫腎助陽，擅長于溫通督脈；二者同為血肉有形之品，一陰一陽，性味醇厚，尤宜滋補(bǔ)精血[14]。白芍、柴胡、牡蠣和茵陳合而為臣，白芍味酸微寒，具有斂陰止汗，平肝止痛之效；柴胡味辛，可升舉陽氣，疏肝解郁；牡蠣味咸，能收斂浮火，重鎮(zhèn)安神，主治肝陽上亢，心神不安；茵陳苦辛，可護(hù)肝利膽，利水清熱，四藥聯(lián)用，共奏清肝、疏肝、平肝、柔肝之功效[15-16]。茯苓和紫河車同為佐藥，前者味甘性平，具有安神助眠，益脾寧心之功；后者甘咸，可大補(bǔ)氣血，主治虛損，勞熱骨蒸。甘草味甘性平為使，可補(bǔ)中益氣，調(diào)和諸藥，使之氣血調(diào)暢，陰陽得補(bǔ)，心神得安，肝氣得疏，怫郁得解。

本研究觀察組給予鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療，對(duì)照組給予鹽酸帕羅西汀治療，結(jié)果顯示，治療8周后，總有效率觀察組高于對(duì)照組；HADM-17、SDS和MRS、改良圍絕經(jīng)期KI評(píng)分2組均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組。說明鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥效果更為顯著，且改善抑郁及圍絕經(jīng)期癥狀更加明顯，與劉志亮等[17]研究結(jié)論一致。分析其原因在于，鹿角龜芍湯方中紫河車所含活性物質(zhì)具有類雌激素樣作用，可刺激雌激素分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育，延緩卵巢功能衰退，從而改善抑郁和圍絕經(jīng)期癥狀；茯苓和柴胡等具有良好鎮(zhèn)靜作用，可通過調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起到抗抑郁作用。此外，本研究結(jié)果顯示，治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥患者未增加不良反應(yīng)，提示該治療方法安全性較好。

生殖內(nèi)分泌激素紊亂是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性產(chǎn)生抑郁的根本原因[18]。既往研究表明，血清促性腺激素水平升高，雌激素水平降低是圍絕經(jīng)期女性機(jī)體主要的生理變化[19]。此外，有學(xué)者提出，神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡也是誘導(dǎo)圍絕經(jīng)期女性抑郁的重要因素[20]，下丘腦、垂體和卵巢三者之間相互作用和影響，形成協(xié)調(diào)且完善的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，即下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，血清NE、5-HT、DA和E2水平2組均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組；血清FSH、LH和T水平2組均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組。說明鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥患者對(duì)改善神經(jīng)遞質(zhì)和生殖內(nèi)分泌激素具有明顯作用。分析其原因可能與鹿角龜芍湯中白芍的主要成分白芍總苷對(duì)HPO軸及機(jī)體免疫功能可產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用有關(guān)。有大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HPO軸可影響性激素分泌，調(diào)節(jié)5-HT和DA等神經(jīng)遞質(zhì)合成、釋放，從而改善抑郁癥狀[21]。另外，柴胡和紫河車等提取物均具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，可協(xié)同發(fā)揮抗抑郁效果，還可調(diào)節(jié)雌激素分泌，抑制卵巢功能衰退，糾正生殖內(nèi)分泌激素紊亂，延緩疾病進(jìn)展。

綜上所述，鹿角龜芍湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經(jīng)期抑郁癥效果顯著，可明顯改善抑郁及圍絕經(jīng)期癥狀，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及生殖內(nèi)分泌激素，且安全性較高。然而，本研究為回顧性研究，所得結(jié)論和內(nèi)在作用機(jī)制仍需前瞻性細(xì)胞分子水平研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行深入探討。