可獲取新型口服抗凝藥前后心室附壁血栓患者的臨床特點及預后

楊晴，梁巖，權(quán)欣，郎欣月，楊艷敏，朱俊

心室附壁血栓形成常和心臟擴大或室壁運動異常致血流瘀滯、內(nèi)皮受損，血液處于高凝狀態(tài)等有關(guān)[1]?，F(xiàn)階段心室附壁血栓患者的抗栓治療、臨床轉(zhuǎn)歸以及其影響因素的流行病學資料仍較為缺乏。既往指南對于心室附壁血栓的治療推薦多集中于華法林[2-4]。新型口服抗凝藥（NOAC）問世，在非瓣膜性心房顫動、靜脈血栓栓塞疾病以及穩(wěn)定心血管病等抗凝治療方面均取得了令人矚目的效果[5-6]。NOAC 因其起效快、不易受食物及藥物的影響等特點，較華法林有良好的療效和安全性[7]。近年來，國外指南中推薦用NOAC 作為維生素K 口服拮抗劑的替代治療[4,8]。到目前為止，NOAC 在治療心室附壁血栓方面的療效及安全性尚缺乏研究支持。本研究擬回顧性收集心室附壁血栓患者的臨床干預方案，并分析在引入NOAC 前后患者的臨床特點及血栓消退情況，旨在提供更多治療心室附壁血栓循證醫(yī)學的證據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：收集2010 年7 月至2019 年10 月在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中出院診斷包含心室附壁血栓的患者。納入標準：經(jīng)任何影像學手段（經(jīng)胸超聲心動圖、CT 或心臟MRI）證實存在心室附壁血栓。心室附壁血栓的定義：心室腔內(nèi)異常回聲團塊，其邊緣不同于心內(nèi)膜，與乳頭肌、腱索等內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同。排除標準：年齡＜14 歲，或基線資料不完整者。本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》中涉及醫(yī)學研究倫理的要求，研究對象免簽知情同意書。

研究方法：本研究為觀察性研究，回顧性收集入選患者的一般臨床資料，包括人口學資料、現(xiàn)病史、既往史，并收集患者入院時的診療經(jīng)過、出院診斷及帶藥等。同時收集患者隨訪時的病歷資料及影像學資料，記錄血栓消退情況及終點事件。血栓消退定義為影像學發(fā)現(xiàn)血栓完全消失，終點事件包括血栓栓塞事件、出血和全因死亡。血栓栓塞事件是由任何動脈栓塞事件組成的復合終點。出血事件定義為國際血栓與止血學會定義的大出血以及不符合上述標準的輕微出血事件。比較中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院引入NOAC 前后（2013 年7 月我院引入利伐沙班，同年9 月引入達比加群酯）心室附壁血栓患者的血栓消退情況，將系統(tǒng)記錄到2013 年7 月1日前出院帶藥不包含NOAC 的患者定義為NOAC 引入前組，將2013 年7 月1 日后出院帶藥包含NOAC的患者定義為NOAC 引入后組。

統(tǒng)計學方法：采用R Studio（版本號3.5.1）進行統(tǒng)計學分析。對連續(xù)性變量采用均數(shù)±標準差（符合正態(tài)分布）或中位數(shù)（P25，P75）（不符合正態(tài)分布）進行描述；對分類變量采用頻數(shù)（頻率）進行描述。單因素方差分析用于比較連續(xù)變量；Pearson 卡方檢驗或Fisher 精確檢驗用于比較分類數(shù)據(jù)。采用Logistic 回歸分析評估影響血栓消退的因素，納入單因素有統(tǒng)計學意義和臨床感興趣的指標作為調(diào)整變量進行多因素分析。所有統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均取雙側(cè)5%。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 599 例心室附壁血栓患者的出院帶藥情況（表1）

表1 599 例心室附壁血栓患者的出院帶藥情況[例(%)]

本研究共納入599 例出院診斷包含心室附壁血栓的患者，NOAC 引入前組237 例，NOAC 引入后組362 例。344 例（57.4%）患者在住院期間使用過腸外抗凝藥，其中318 例（92.4%）為低分子肝素鈉，持續(xù)抗凝的中位時間為7 d。在出院醫(yī)囑中，298 例（49.7%）患者給予口服抗凝治療，311 例（51.9%）患者給予抗血小板藥物（主要為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷），115例（19.2%）患者給予抗凝聯(lián)合抗血小板治療，90 例（15.0%）患者未用任何口服抗凝藥或抗血小板藥。引入NOAC 后，患者出院帶口服抗凝藥的比例明顯上升（NOAC 引入前組：35.9%；NOAC 引入后組：58.8%，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.001）；抗血小板藥的比例下降（NOAC 引入前組：64.1%；NOAC 引入后組：43.9%，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.001）；抗凝藥聯(lián)合抗血小板藥使用的比例上升（NOAC 引入前組：16.9%；NOAC 引入后組：20.7%，但差異無統(tǒng)計學意義，P=0.289）。

2.2 599 例心室附壁血栓患者的預后情況

在599 例心室附壁血栓患者中，78 例（13.0%）患者接受血栓清除術(shù)，31 例（5.2%）患者接受心臟移植術(shù)。在病歷可記錄的臨床預后事件中，共有26例（4.3%）發(fā)生出血事件，其中1 例為出血性腦卒中，2 例為非臨床相關(guān)的小出血（分別為鼻出血和皮膚點狀出血），其余23 例為便常規(guī)潛血陽性不伴血色素下降；9 例（1.5%）患者出現(xiàn)栓塞事件，其中2 例為短暫性腦缺血發(fā)作；16 例（2.7%）患者死亡，其中7 例為住院期間死亡，主要原因為心力衰竭致多器官臟器衰竭，或嚴重感染致心原性休克等。

2.3 12 周隨訪有影像學資料的264 例心室附壁血栓患者的基線臨床資料（表2）

表2 12 周隨訪有影像學資料的264 例患者的基線資料[例(%)]

12 周隨訪有影像學資料的患者共264 例（NOAC引入前組93 例，NOAC 引入后組171 例），其中男性217 例（82.2%），平均年齡（50.8±15.6）歲。出院診斷中，162 例（61.4%）患者診斷為缺血性心臟病，51 例（19.3%）患者診斷為擴張型心肌病，其余診斷分別為心肌致密化不全、肥厚型心肌病等。既往史中，163例（61.7%）患者有冠心病史，54 例（20.5%）患者有栓塞病史，以腦卒中最為常見。161 例（61.0%）患者當前有吸煙情況。238 例（90.2%）患者的心室附壁血栓位于左心室，238 例（90.2%）患者為1 處血栓，112例（42.4%）患者血栓合并室壁瘤，血栓的中位直徑為23.0（15.5，31.0）mm，中位厚度14.0（10.0，19.0）mm。首次發(fā)現(xiàn)血栓的患者，左心室射血分數(shù)（LVEF）中位數(shù)為35%，其中19 例（7.2%）患者心功能極低（LVEF＜20%）。所有患者基線D-二聚體中位水平高于正常值上限1 倍以上（1.32 μg/ml，參考值0.50 μg/ml）。在264 例患者中，NOAC 引入前組和NOAC引入后組沒有重疊，即沒有患者在基線未使用NOAC，在12 周隨訪內(nèi)使用NOAC 并觀察到血栓情況。

2.4 12 周隨訪有影像學資料的264 例心室附壁血栓患者的血栓轉(zhuǎn)歸（表3）

表3 12 周隨訪有影像學資料的264 例患者血栓消退情況[例/例(%)]

264 例患者有12 周血栓隨訪資料，143 例（54.2%）患者的心室附壁血栓完全消退，應用華法林[56/93（60.2%）]、NOAC [39/48（81.2%）]和未用任何口服抗凝藥[48/123（39.0%）]的患者之間的血栓消退率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），且經(jīng)過多重比較后，每兩組之間的血栓消退率差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。以NOAC 引入為時間節(jié)點，NOAC 引入前組的血栓消退率為44.1%，NOAC 引入后組為59.6%，NOAC 引入后組出現(xiàn)血栓消退的概率是NOAC 引入前組的1.87 倍，但將年齡、性別、出院診斷、既往史作為混雜因素納入多因素分析后兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.156）。

0～6 周隨訪期間，87 例（49.7%）患者血栓消退，其中NOAC 引入后組和NOAC 引入前組分別有67例（58.7%）和20 例（32.8%）患者。校正混雜因素前，NOAC 引入后組出現(xiàn)血栓消退的概率是NOAC 引入前組的2.92 倍，校正后為2.46 倍（校正后OR=2.46，95%CI：1.18～5.14，P=0.015），差異有統(tǒng)計學意義。6～12 周隨訪期間，NOAC 引入后組和NOAC 引入前組的血栓消退率分別為61.4%和65.6%，無論是否校正混雜因素，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。隨訪12 周內(nèi)，血栓消退的中位時間是48.0（33.5，69.0）d，其中NOAC 引入前組血栓消退時間是57.0（36.0，75.0）d，NOAC 引入后組血栓消退時間是46.0（33.2，67.0）d，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。

在分層分析中，比較NOAC 引入前后應用華法林患者的血栓結(jié)局，NOAC 引入前組患者應用華法林12 周血栓消退率為55.9%，而NOAC 引入后組血栓消退率升高為62.7%，但校正混雜因素后應用華法林患者在NOAC 引入前后的血栓消退率之間差異無統(tǒng)計學意義（校正后OR=1.01，95%CI：0.39～2.64，P=0.979）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，以利伐沙班為代表的NOAC 的引入提高了臨床醫(yī)師對心室附壁血栓患者的抗凝比例，且當引入NOAC 后，心室附壁血栓的消退率增加，尤其是在6 周以內(nèi)的消退率變化具有統(tǒng)計學意義，血栓的中位消退時間也較引入前有所縮短。

心室附壁血栓的形成常和心功能下降、室壁運動不協(xié)調(diào)相關(guān)，本研究的病因主要是缺血性心臟病，其次是擴張型心肌病，這也與既往研究報道一致[9-10]。自引入NOAC 后，臨床醫(yī)師給予患者口服抗凝藥的比例增加，而華法林的出院帶藥比例未發(fā)生明顯變化，這間接表明NOAC 的應用增加了患者接受抗凝的比例。主要原因可能包括：由于NOAC 具有穩(wěn)定、可預測的抗凝效果，無需調(diào)整劑量，且不容易發(fā)生藥物或食物相互作用，故臨床醫(yī)師的抗凝積極性提高，使得血栓患者的抗凝比例逐年增加；此外，隨著醫(yī)療水平的提升和學術(shù)研討的廣泛開展，臨床醫(yī)師對心室附壁血栓的重視程度增加。盡管本研究中的口服抗凝比例在上升，但未用任何抗凝藥的比例仍然高（＞25%），這一問題應該引起臨床醫(yī)師的重視。另外，本研究中抗凝聯(lián)合抗血小板治療比例為19.2%，其中1 種抗凝藥聯(lián)合2 種抗血小板藥的比例為10.5%。目前指南推薦，具有栓塞高風險的患者根據(jù)出血和腦卒中風險評估可短期聯(lián)合抗凝加雙聯(lián)抗血小板治療[11]。近期有學者主張，在識別為急性心肌梗死后左心室血栓高風險或缺血事件高風險人群應該考慮適當?shù)目鼓深A，這些患者可能受益于使用低劑量利伐沙班（2.5 mg bid）的短期三聯(lián)抗栓方案[12]。

本研究表明，心室附壁血栓患者整體消退率為54.2%，在調(diào)整混雜因素后，NOAC 引入后的6 周血栓消退率是引入前的2.46 倍。這一變化發(fā)生的主要原因：一是引入NOAC 后，出院開具口服抗凝藥的比例增加，患者的整體抗凝應用率提高；二是NOAC 使用更為便捷，患者的用藥依從性隨之提高，抗凝療效提升。本研究觀察期內(nèi)，對于心室附壁血栓患者引入NOAC 后，心室附壁血栓的治療強度和速度都有提升。

目前關(guān)于比較NOAC 和華法林在心室附壁血栓患者中的療效和安全性的大樣本隨機對照研究尚在探索階段。雖然缺乏僅針對心室附壁血栓的指南，不少研究已經(jīng)證實NOAC 在血栓消退率方面不劣于華法林[10,13]。有學者曾報告一項前瞻性多中心研究，40 例隨機分配到華法林，39 例分配到利伐沙班，隨訪1 個月時，利伐沙班組（71.79%）的血栓消退率明顯高于華法林組（47.50%），隨訪3 個月和6 個月時兩組的血栓消退率差異無統(tǒng)計學意義[14]。另一項比較阿哌沙班和華法林用于治療左心室附壁血栓的前瞻性研究表明，在急性心肌梗死人群中，隨訪3個月后93.8%的患者血栓完全消退（阿哌沙班組：16/17 例，華法林組：14/15 例）[15]。多篇薈萃分析表明，NOAC 和華法林用于治療左心室附壁血栓在血栓消退、栓塞和出血事件發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學意義[16-17]，且有研究表明在腦卒中和臨床相關(guān)性出血事件方面，NOAC 相比華法林風險均較低[18]。

本研究存在的不足主要在于因回顧性收集數(shù)據(jù)產(chǎn)生的偏倚。一是影像學隨訪數(shù)據(jù)不足，且大部分患者采用精確度不高的超聲心動圖作為診斷和復查手段；二是未追蹤應用華法林患者的國際標準化比值的動態(tài)變化及其他凝血相關(guān)指標，故本研究在比較不同口服抗凝藥患者的血栓消退、出血或栓塞事件方面受限。

總體來說，NOAC 療效及安全性可靠性或不劣于華法林，當患者不能耐受華法林時，可以考慮NOAC 作為華法林的替代治療，尤其是在后疫情時代，NOAC 可以很大程度上減少患者頻繁監(jiān)測的困擾，保證良好的用藥依從性。隨著更多國產(chǎn)NOAC的研發(fā)上市，NOAC 的應用比例有望進一步擴大，期待更多大型隨機對照試驗的結(jié)果來驗證NOAC 對于心室附壁血栓的治療前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突