主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的終生策略

豐德京 綜述，吳永健 審校

目前，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）已成為治療主動(dòng)脈瓣狹窄的重要方式之一，其適應(yīng)證已由外科手術(shù)高?；颊邤U(kuò)展至中、低?；颊遊1-3]。在未來，預(yù)計(jì)將有越來越多低齡、低危主動(dòng)脈瓣狹窄患者接受TAVR 治療，但TAVR 治療目前仍存在諸多問題，包括瓣膜耐久性、冠狀動(dòng)脈（冠脈）通路的保留、瓣葉血栓形成、二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）的治療等，在此種情況下，如何為主動(dòng)脈瓣狹窄患者選擇最合適的治療方式，確?；颊咦畲蟮墨@益，是當(dāng)下結(jié)構(gòu)性心臟病醫(yī)師必須考慮的問題。生物心臟瓣膜（BHV）衰敗是不可避免的問題，因此，瓣膜再干預(yù)治療方式也是在為預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者選擇初始治療方式時(shí)的重要考量。對(duì)于外科瓣膜衰敗患者，相比于再次行外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR），瓣中瓣TAVR（ViV TAVR）治療帶來的創(chuàng)傷更小、安全性更高，已成為無法接受再次SAVR（Redo-SAVR）治療或高?；颊叩挠行娲委煼绞絒4-5]。對(duì)于TAVR 治療后瓣膜衰敗的患者，部分研究報(bào)道了再次TAVR 治療（Redo-TAVR）的良好結(jié)果，但也有研究指出部分患者因無法接受Redo-TAVR 而行外科開胸取出介入瓣膜（TAVR Explantation）所帶來的不良結(jié)局[6-8]。充分了解每一種情況的優(yōu)劣是幫助臨床醫(yī)師制定主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的終生策略的關(guān)鍵。

1 瓣膜類型選擇

機(jī)械心臟瓣膜（MHV）的優(yōu)勢(shì)在于耐久性長(zhǎng)久，可供患者終生使用，但需要患者接受終生抗凝治療。目前研究顯示，新型口服抗凝藥（NOAC）可顯著增加MHV 置入患者出血事件及缺血事件[9]，因此華法林是目前接受MHV 置入患者的唯一選擇，但其不僅需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能，同時(shí)更容易產(chǎn)生食物-藥物或藥物-藥物不良反應(yīng)，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。BHV 相比MHV 無需終生抗凝治療，但其耐久性有限，尤其在年輕患者中（50 歲患者15 年再干預(yù)率達(dá)22%）[10]，而在老年患者中，BHV 耐久性表現(xiàn)良好（70 歲以上患者15 年再干預(yù)率可低至8%）[11]。因此，目前指南均推薦綜合考慮患者預(yù)期壽命、瓣膜耐久性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、患者自身意愿等多種因素進(jìn)行治療決策[1-2]。綜合目前指南推薦，適宜接受MHV 置入的患者包括以下幾種類型：（1）具有其他抗凝治療適應(yīng)證已經(jīng)或需要接受長(zhǎng)期抗凝治療的患者；（2）預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者[2020 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南推薦＜50 歲，2021 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）指南推薦＜60 歲]；（3）預(yù)期發(fā)生瓣膜衰敗速度較快患者（＜40 歲患者，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或透析患者）或再干預(yù)治療風(fēng)險(xiǎn)高患者（瓷化升主動(dòng)脈、既往胸部放射治療）。其他應(yīng)考慮MHV 置入的患者包括小瓣環(huán)患者（預(yù)期未來ViV TAVR 不可行）等。適宜BHV 的患者則包括：（1）無法接受長(zhǎng)期抗凝治療（高出血風(fēng)險(xiǎn)）或抗凝治療存在困難患者（依從性差等）；（2）預(yù)期壽命與瓣膜耐久性相當(dāng)或短于瓣膜耐久性患者（2020 年 AHA/ACC 指南及2021 年ESC/EACTS 指南均推薦≥65 歲患者）；（3）年輕妊娠女性；（4）預(yù)期未來行瓣膜再干預(yù)（Redo-SAVR 或ViV TAVR）風(fēng)險(xiǎn)低患者。其他應(yīng)考慮BHV 的情況包括已經(jīng)長(zhǎng)期服用NOAC 治療的患者、患者意愿等。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)而又不愿意接受MHV 置入年輕患者的另一選擇可能是自體肺動(dòng)脈瓣移植（Ross 手術(shù)），研究顯示其長(zhǎng)期生存率及再干預(yù)率同MHV 相近，但該方式需要選擇合適的患者，同時(shí)對(duì)于術(shù)者的操作要求較高[12]。

2 手術(shù)方式選擇

隨著TAVR 治療的適應(yīng)證擴(kuò)展至外科手術(shù)低危患者，對(duì)于無法行MHV 置入或適宜行BHV 置入的患者應(yīng)選擇SAVR 治療還是TAVR 治療是目前頗具爭(zhēng)議的話題。目前指南均強(qiáng)調(diào)了心臟團(tuán)隊(duì)綜合決策的重要性，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性之間的平衡是最重要的因素，在此基礎(chǔ)之上再根據(jù)患者的解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)及患者意愿等其他因素進(jìn)行決策[1-3]。在瓣膜耐久性方面，PARTNER 1 研究顯示SAPIEN瓣膜置入5 年后未發(fā)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)性瓣膜衰?。⊿VD）發(fā)生[13]，CoreValve US Pivotal High Risk 研究中TAVR組5 年嚴(yán)重SVD 發(fā)生率僅為0.8%，SAVR 組為1.7%，兩組無顯著差別[14]。近期，NOTION 研究公布了第一代CoreValve 在低?；颊咧袘?yīng)用的8 年隨訪結(jié)果，其瓣膜衰?。ǘx為人工瓣膜相關(guān)死亡或重度SVD或人工瓣膜再干預(yù)）發(fā)生率與外科BHV 未見顯著差異（8.7% vs.10.5%），但CoreValve 的SVD 發(fā)生率顯著低于外科BHV（13.9% vs.28.3%）[15]。上述研究提示TAVR 瓣膜耐久性很可能不劣于外科BHV，但未來還需要10 年以上的高質(zhì)量隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持TAVR 瓣膜的長(zhǎng)期耐久性。而隨著TAVR 領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，材料上的創(chuàng)新如多聚合物瓣膜的研發(fā)，技術(shù)上的創(chuàng)新如干瓣系統(tǒng)的研發(fā)等，未來TAVR 瓣膜的耐久性有望得到進(jìn)一步延長(zhǎng)。

目前，TAVR 治療仍存在一些局限性有待克服，如術(shù)后冠脈通路的保留。早期研究顯示，接受TAVR 治療的主動(dòng)脈瓣狹窄患者合并冠心病的比例從外科手術(shù)低危到外科手術(shù)高危患者在20%～60%之間[16]，因此，對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者選擇TAVR 治療時(shí)應(yīng)考慮到冠脈通路的保留，以備未來需行的冠脈介入治療。TAVR 術(shù)后影響冠脈通路的因素根據(jù)不同瓣膜的設(shè)計(jì)有所不同，但目前認(rèn)為主要有以下兩點(diǎn)：介入瓣膜密封裙邊超過冠脈開口或介入瓣膜瓣葉交界位于冠脈開口前[17]。因此，具有較高的密封裙邊和瓣葉交界的自膨脹式瓣膜被認(rèn)為更容易出現(xiàn)冠脈通路受阻的情況[18]。為解決瓣葉交界位于冠脈開口前的問題，瓣葉交界對(duì)齊（commissural alignment）技術(shù)被應(yīng)用于自膨脹式瓣膜，降低冠脈開口受阻的發(fā)生率，目前Evolute Pro、Accurate Neo2等瓣膜均可實(shí)現(xiàn)該技術(shù)[19]。

TAVR 治療另一個(gè)值得關(guān)注的問題在于瓣葉血栓的形成。目前研究報(bào)道的TAVR 術(shù)后亞臨床血栓（SLT）發(fā)生率為2%～40%，主要是術(shù)后CT 檢測(cè)時(shí)間的差異，薈萃分析顯示SLT 發(fā)生率在15%左右，顯著高于SAVR 治療[20-21]。SLT 的臨床意義目前尚不明確，有研究者認(rèn)為其可增加患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低瓣膜耐久性等[22]，而也有研究者并未發(fā)現(xiàn)這之間的聯(lián)系[23-24]。TAVR 術(shù)后抗栓方案的探討一直是熱門話題。Popular-TAVI 研究在無抗凝適應(yīng)證患者中對(duì)比雙重抗血小板治療與阿司匹林單藥治療，發(fā)現(xiàn)單用阿司匹林顯著減少患者1 年出血事件，同時(shí)臨床栓塞事件并無顯著差異。在具有抗凝適應(yīng)證的患者中發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥單藥治療相比聯(lián)合氯吡格雷顯著減少出血，同時(shí)臨床栓塞事件并無顯著差異[25]。該研究奠定了TAVR 患者術(shù)后抗栓標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)，但其并未關(guān)注瓣膜血栓相關(guān)問題。GALILEO 研究在無抗凝適應(yīng)證人群中對(duì)比了利伐沙班聯(lián)合抗血小板（阿司匹林）與雙重抗血小板治療的有效性與安全性，結(jié)果因利伐沙班組患者出血及缺血事件顯著增多而提前終止，但其4D CT 結(jié)果顯示利伐沙班組患者SLT 形成比例顯著減少，提示抗凝治療對(duì)減少SLT 的意義[26-27]。ATLANTIS 是一項(xiàng)對(duì)比阿哌沙班與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的優(yōu)效性隨機(jī)對(duì)照研究，同樣包括抗凝適應(yīng)證與無抗凝適應(yīng)證兩組隊(duì)列，但未得出阿哌沙班優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)論。其4D CT 結(jié)果則發(fā)現(xiàn)抗凝治療組SLT 發(fā)生率顯著低于抗血小板治療組，而在抗凝治療組華法林組和阿哌沙班組SLT 發(fā)生率無顯著差異[28]。在以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)之上，目前最新指南推薦對(duì)于無抗凝適應(yīng)證患者僅需抗血小板單藥治療，而有抗凝適應(yīng)證患者僅需口服抗凝藥單藥治療[2]。但由于證據(jù)的缺乏，對(duì)于SLT 的臨床意義及其管理，指南未能給出明確推薦。

BAV 患者的治療是TAVR 走向低齡、低?；颊卟豢杀苊獾脑掝}。由于BAV 患者解剖復(fù)雜，TAVR治療具有挑戰(zhàn)性，早期TAVR 相關(guān)的臨床試驗(yàn)均將BAV 患者排除在外。而隨著TAVR 技術(shù)的不斷優(yōu)化及改進(jìn)，諸多研究報(bào)道了TAVR 在BAV 患者的治療中取得的良好結(jié)果。2020 年美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）注冊(cè)研究公布了迄今為止樣本量最大的BAV患者治療數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，使用新一代的TAVR 瓣膜（Evolut R 或SAPIEN 3）治療BAV 患者，器械成功率得到了顯著提升，瓣周反流情況得到了極大改善，治療效果接近于三葉式主動(dòng)脈瓣（TAV）患者，1 年死亡率及腦卒中發(fā)生率無顯著差異[29]。國(guó)內(nèi)研究者也報(bào)道了國(guó)產(chǎn)第一代Venus-A 瓣膜在BAV 患者中應(yīng)用的良好結(jié)果，199 例BAV 患者（平均年齡71.77 歲）接受Venus-A 治療，30 d 死亡率及腦卒中發(fā)生率為1%，中度以上瓣周反流發(fā)生率為2.5%，整體效果較為滿意[30]。但以上研究均為觀察性研究，BAV 患者存在高度的選擇性。BAV 患者接受TAVR治療仍存在諸多問題，包括如何選擇合適解剖BAV患者接受TAVR 治療，TAVR 瓣膜在BAV 患者中的耐久性問題，以及BAV 患者合并的升主動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)赥AVR 治療后的發(fā)展等問題仍有待解決。

3 外科BHV 衰敗的治療

對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者接受BHV 置入后應(yīng)考慮到瓣膜衰敗后再干預(yù)的問題。既往對(duì)于置入外科BHV 后衰敗的患者，Redo-SAVR 是唯一的選擇，但再次接受心臟手術(shù)治療是導(dǎo)致患者圍術(shù)期死亡率升高的原因之一，且較多患者被認(rèn)為不適合再次手術(shù)治療。ViV TAVR 治療是TAVR 技術(shù)的重要擴(kuò)展，其創(chuàng)傷更小、更安全，是Redo-SAVR 的有效替代治療方式。一項(xiàng)薈萃分析納入16 207 例接受再干預(yù)治療的患者（ViV TAVR 8 048 例，Redo-SAVR 8 159例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管ViV TAVR 治療的患者年齡更高、合并癥更多，其30 d 死亡率、大出血發(fā)生率及住院時(shí)長(zhǎng)等均顯著低于接受Redo-SAVR 治療的患者，術(shù)后1 年生存率二者并未有顯著差異，但其瓣膜-患者不匹配（PPM）發(fā)生率則顯著高于Redo-SAVR 患者[4]。ViV TAVR 的長(zhǎng)期效果由于缺乏數(shù)據(jù)支持一直受到研究者質(zhì)疑，近期PARTNER 2 研究下的ViV TAVR 注冊(cè)研究公布了其5 年隨訪結(jié)果。365 例瓣膜衰敗患者[年齡（78.9±10.2）歲，STS 評(píng)分（9.1±4.7）%]接受了23 mm 或26 mm SAPIEN XT 瓣膜置入治療，結(jié)果顯示，該系列高危ViV TAVR 患者5 年死亡率顯著低于PARTNER 2B 研究中接受TAVR 治療的高危患者（50.6% vs.73.0%，P＜0.0001），與PARTNER 2A 研究中接受TAVR 治療的中?；颊呦喈?dāng)（50.6% vs.45.9%，P=0.06），其SVD 相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)惡化率及瓣膜衰敗率同樣與SAPIEN XT 在中危患者中的結(jié)果相當(dāng)[5]。這一結(jié)果有效支持了ViV TAVR 治療的中長(zhǎng)期療效和瓣膜耐久性的問題，因此，研究者認(rèn)為這一結(jié)果可能對(duì)未來主動(dòng)脈瓣狹窄患者的干預(yù)方式選擇產(chǎn)生重大影響。

盡管ViV TAVR 應(yīng)用前景廣闊，但仍存在諸多問題有待解決，如較高的冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（2%～3%）及PPM 發(fā)生率[31]。相比之下，選擇合適患者進(jìn)行Redo-SAVR 治療可能是安全有效的，能夠帶來更好的血流動(dòng)力學(xué)情況，降低瓣周反流、起搏器置入、PPM 發(fā)生率，其瓣膜耐久性更加確定[32-33]。因此，2020 年AHA/ACC 指南及2021 年ESC/EACTS 指南均推薦再干預(yù)手術(shù)低?；颊咝蠷edo-SAVR治療（Ⅰ，C），而對(duì)于Redo-SAVR 高風(fēng)險(xiǎn)患者則推薦行ViV TAVR 治療（Ⅱa，B）。未來伴隨更多高質(zhì)量ViV TAVR 治療長(zhǎng)期結(jié)果的公布，以及解決冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（如BASILICA 技術(shù)[34]、SURPLUS 技術(shù)[35]）、降低PPM 發(fā)生率相關(guān)技術(shù)（外科瓣環(huán)擴(kuò)裂技術(shù)[36]）的成熟，ViV TAVR 治療的應(yīng)用可能得到進(jìn)一步擴(kuò)展。

4 TAVR 瓣膜衰敗的治療

隨著越來越多預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者接受TAVR治療，TAVR 瓣膜衰敗患者同樣會(huì)逐步增加。解決TAVR 瓣膜衰敗的理想方法是行Redo-TAVR 治療。Redo-TAVR 注冊(cè)研究納入212 例行Redo-TAVR 治療患者，分為首次TAVR 治療＜1 年由于手術(shù)失敗行Redo-TAVR 組和瓣膜衰敗后行Redo-TAVR 組（138 例，64%），患者年齡（79.0±8.2）歲，STS 評(píng)分（7.0±5.8）%，結(jié)果顯示VARC-2 定義的器械成功率為85.1%，30 d 死亡率和1 年死亡率為2.8%和13.5%。手術(shù)失敗行Redo-TAVR 組相比瓣膜衰敗行Redo-TAVR 組接受Redo-TAVR 器械成功率無顯著差異，30 d 及1 年死亡率雖無顯著差異，但手術(shù)失敗行Redo-TAVR 組患者高于瓣膜衰敗行Redo-TAVR 組（30 d：5.4% vs.1.5%；1 年：16.4% vs.11.7%）。因此，研究者認(rèn)為該研究表明了Redo-TAVR 治療的安全性及有效性，尤其對(duì)于TAVR 瓣膜衰敗后行Redo-TAVR 治療的患者[6]。

盡管Redo-TAVR 具有較好的安全性，但部分患者由于存在解剖風(fēng)險(xiǎn)（冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)）或合并其他心臟病變需要外科手術(shù)治療[37]。EXPLANT-TAVR注冊(cè)研究納入2009 年至2020 年在全球42 個(gè)中心行TAVR Explantation 的269 例患者，年齡（73±10）歲，常見的原因包括感染性心內(nèi)膜炎（43.1%）、SVD（20.1%）、瓣周反流（18.2%）及嚴(yán)重PPM（10.8%）等。手術(shù)過程多較復(fù)雜，53.1%的患者接受了緊急或急診手術(shù)，54.6%的患者接受了包括主動(dòng)脈修復(fù)或置換、二尖瓣或三尖瓣修復(fù)或置換等復(fù)合手術(shù)?；颊咴簝?nèi)死亡率、30 d 死亡率、1 年死亡率分別為11.9%、13.1%、28.5%[8]。一項(xiàng)來自美國(guó)國(guó)家醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的研究則將Redo-TAVR 患者同傾向性評(píng)分匹配后的TAVR Explantation 患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)Redo-TAVR 患者30 d 死亡率顯著低于TAVR Explantation 患者（6.2% vs.12.3%，P=0.05），但兩者1 年死亡率并無顯著差別（21.0% vs.20.8%，P=1.00），TAVR Explantation 患者院內(nèi)出血、急性腎損傷、住院時(shí)間均高于Redo-TAVR 患者[7]。因此，上述研究提示對(duì)于TAVR 瓣膜衰敗后進(jìn)行TAVR Explantation 帶來的高風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)當(dāng)忽視。但應(yīng)當(dāng)提及的是，該研究中患者的高死亡率同樣與患者自身高齡、風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高及早期該類手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的缺乏（剝離TAVR 瓣膜造成傳導(dǎo)束系統(tǒng)的損傷或主動(dòng)脈弓的損傷）具有一定聯(lián)系，且在1 年隨訪時(shí)兩者的死亡率無顯著差異，提示TAVR Explantation 的風(fēng)險(xiǎn)主要來源于圍術(shù)期。

5 小結(jié)

隨著TAVR 治療逐漸擴(kuò)展至低齡、低危主動(dòng)脈瓣狹窄患者，如何為該部分患者選擇最合適的治療方式確保最大的獲益至關(guān)重要。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)或再干預(yù)治療存在高風(fēng)險(xiǎn)患者，SAVR 治療置入MHV 可能是最合適的選擇，而對(duì)于無法接受MHV置入或適合BHV 置入患者，選擇TAVR 治療還是SAVR 治療需要綜合決策，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性的平衡是選擇何種治療方式最重要的基礎(chǔ)，其他需要考慮的因素包括患者解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)人意愿等。TAVR 瓣膜10 年以上的長(zhǎng)期耐久性仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持，且存在冠脈通路、瓣葉血栓、BAV 患者的治療等問題值得關(guān)注。接受BHV 置入的患者還需要考慮到瓣膜再干預(yù)問題，對(duì)于外科瓣膜衰敗，目前結(jié)果顯示ViV TAVR 治療相比Redo-SAVR 顯著減少死亡率，短中期效果良好，未來SAVR 治療衰敗后接力TAVR 治療可能成為年輕主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的可行方案。Redo-TAVR 是TAVR 瓣膜衰敗后理想治療方式，但在部分患者中受限于解剖狀況無法開展，且其長(zhǎng)期效果同樣有待證實(shí)。由于患者高齡、高危且早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)缺乏，目前接受TAVR Explantation的患者短期死亡率較高，不應(yīng)忽視該類患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突