陳 玲,胡春梅,余 敏,周 宏,孔 輝,解衛(wèi)平*
1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210029;2南京市第二醫(yī)院結(jié)核科,江蘇 南京 210036;3南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 南京 210029
肺癌是威脅人類健康的重大疾病,盡管近年來其發(fā)病率及死亡率有下降趨勢(shì),但仍居惡性腫瘤前列,57%的肺癌患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,其5年生存率僅為6%[1]。由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tu?berculosis,MTB)導(dǎo)致的結(jié)核病是全球第十大死因,我國是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家,患者數(shù)量占全球的8.4%,2019 年我國約有83.3 萬新發(fā)病例和3.1 萬死亡病例[2]。肺結(jié)核可增加肺癌風(fēng)險(xiǎn),而肺癌可導(dǎo)致患者體內(nèi)休眠期的MTB 重新激活[3-4]。肺癌的發(fā)生與慢性炎癥反應(yīng)、免疫失衡相關(guān);肺結(jié)核可導(dǎo)致肺內(nèi)瘢痕組織增生、慢性炎癥及免疫功能異常,兩者發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。肺癌合并肺結(jié)核給臨床診療工作帶來諸多挑戰(zhàn),如何對(duì)其進(jìn)行早期識(shí)別以及選擇合適的治療方法是目前的診治難點(diǎn)。本文將對(duì)肺癌合并肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制、診療策略、預(yù)后評(píng)估進(jìn)行綜述,以期為早期診斷、精準(zhǔn)治療提供新思路。
肺結(jié)核可增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),診斷結(jié)核10年后患者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)仍然為非結(jié)核患者的3 倍,合并結(jié)核的肺癌患者死亡率也顯著升高,約為未感染結(jié)核者的8倍[4]。相較于肉瘤、白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤,肺癌患者感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)更高,且診斷時(shí)往往處于晚期[3,5]。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)一步支持結(jié)核可導(dǎo)致肺癌的觀點(diǎn),通路分析發(fā)現(xiàn)結(jié)核相關(guān)基因集與亞洲非吸煙女性肺腺癌相關(guān)(P=0.016),其中FHAD1、ZFPM2、HLA?DQA1、DLG2 基因的相關(guān)性最強(qiáng),孟德爾隨機(jī)化研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染與肺腺癌呈正相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn),小鼠肺結(jié)核病灶內(nèi)肺泡細(xì)胞發(fā)生鱗狀上皮化生,大部分鱗狀細(xì)胞表現(xiàn)出高增殖活性[7],將其以皮下或腹腔注射方法轉(zhuǎn)移至同基因受體小鼠體內(nèi),可觀察到每組各有1只(1/5)小鼠形成腫瘤[7]。
在肺部瘢痕組織上發(fā)生的惡性腫瘤稱肺瘢痕癌,瘢痕與肺癌在解剖位置上有較強(qiáng)的相關(guān)性,97.6%的瘢痕與腫瘤病灶位于同一肺葉[8]。肺結(jié)核經(jīng)初步治療后約1/5 的患者存在肺內(nèi)瘢痕,結(jié)核所致瘢痕占肺瘢痕癌的30%~57%[9]。瘢痕組織可引起淋巴管阻塞,導(dǎo)致致癌物質(zhì)滯留[10];纖維化還可導(dǎo)致慢性炎癥,上皮細(xì)胞損傷、DNA復(fù)制失調(diào),利于腫瘤的發(fā)生[11]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn),大多數(shù)肺瘢痕癌中,瘢痕在腫瘤之后出現(xiàn),為腫瘤組織反復(fù)壞死、修復(fù)的結(jié)果,這與“肺瘢痕癌”的定義矛盾,且肺瘢痕癌的色素沉著、胸膜皺縮及瘢痕狀外觀可能是肺泡塌陷的結(jié)果[12]。
MTB被巨噬細(xì)胞吞噬后,可阻止溶酶體的融合與酸化,導(dǎo)致MTB 在機(jī)體內(nèi)持續(xù)增殖并分泌靶抗原,引起慢性炎癥[13]。結(jié)核相關(guān)的慢性炎癥可導(dǎo)致細(xì)胞增殖、DNA 損傷、血管生成等,為肺癌的發(fā)生、發(fā)展提供有利環(huán)境。
慢性炎癥為腫瘤微環(huán)境提供多種炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干擾素(interferon,IFN)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、轉(zhuǎn)化生長因子?β(transforming growth factor?β,TGF?β)、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase?2,COX?2)等,促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展[14]。MTB感染后,巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)、活性氮(reactive ni?trogen species,RNS)殺滅MTB。同時(shí),細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)被激活,以減少組織損傷。但隨著感染的持續(xù),ROS、RNS不斷增加,抗氧化劑無法成比例產(chǎn)生,引起平衡失調(diào)[13]。慢性炎癥可破壞細(xì)胞外基質(zhì)、損傷組織,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖與組織修復(fù)。細(xì)胞增殖易導(dǎo)致基因突變的發(fā)生。ROS 與低劑量RNS 參與調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3?激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等細(xì)胞增殖信號(hào)通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖[15-16]。MTB的分枝桿菌磷酸酶PtpA可進(jìn)入宿主細(xì)胞核,調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖及遷移相關(guān)的基因表達(dá),如MK167[17]。
ROS、RNS可引起DNA損傷、表觀遺傳學(xué)改變,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,原癌基因激活、抑癌基因失活[15-16]。ROS、RNS 還影響DNA 修復(fù),如過氧亞硝酸鹽引起DNA 修復(fù)蛋白失活,使突變?cè)诩?xì)胞中不斷累積[14]。正常情況下,DNA 損傷細(xì)胞會(huì)激活p53 分子發(fā)生凋亡,該信號(hào)通路可被NF?κB通路拮抗,p53基因突變或功能異常是原發(fā)性肺癌最常見的分子改變。結(jié)核感染時(shí),上皮及巨噬細(xì)胞中NF?κB通路通過氧化應(yīng)激、Toll樣受體、TNF?α等多種途徑激活,抑制p53對(duì)DNA損傷的檢測(cè)和修復(fù),導(dǎo)致基因突變積累并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[7]。
MTB 感染所致的慢性炎癥產(chǎn)生的促血管生成作用利于肺癌發(fā)生發(fā)展。IL?1、IL?6、TNF?α、COX?2等炎癥介質(zhì)可促進(jìn)血管生成[18]。斑馬魚模型發(fā)現(xiàn),MTB 表面海藻糖二霉菌酸酯的環(huán)丙烷化促進(jìn)巨噬細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial?growth factor,VEGF)信號(hào)激活,誘導(dǎo)結(jié)核肉芽腫內(nèi)血管生成增加[19]。ROS 也可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)VEGF 信號(hào)的傳導(dǎo),如誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1 的表達(dá)、抑制脯氨酰羥化酶、激活VEGF相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)COX?2等[15]。
上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial?mesenchymal tran?sition,EMT)可引起腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲能力增加,結(jié)核感染可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT。研究發(fā)現(xiàn),肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549與感染MTB的單核細(xì)胞系共培養(yǎng)可引起TNF?α、IL?1β、IL?6表達(dá)增加,誘導(dǎo)A549發(fā)生EMT并增加其侵襲性,但這些炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)EMT 的具體機(jī)制仍待研究[20]。ROS、RNS 也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲,但在某些情況下表現(xiàn)為腫瘤抑制作用,這可能與ROS、RNS 的種類、劑量、來源、時(shí)空分布等因素相關(guān),了解不同種類、來源、時(shí)空分布ROS、RNS的功能可能有助于理解MTB導(dǎo)致的氧化與抗氧化紊亂對(duì)癌癥的影響[15-16]。
當(dāng)體細(xì)胞發(fā)生突變時(shí),免疫系統(tǒng)可識(shí)別、清除突變細(xì)胞,發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。突變的細(xì)胞通過多種方式逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,不斷增殖,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。MTB通過多種途徑抑制機(jī)體免疫功能,避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別、清除,為肺癌的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造有利條件。
結(jié)核感染為腫瘤微環(huán)境提供具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子,如TGF?β、IL?10、前列腺素E 等。MTB 可分泌哺乳動(dòng)物細(xì)胞入侵蛋白(mammalian cell entry,Mce)影響免疫功能,Mce2E、Mce3E 可抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF、IL?6,抑制免疫功能[21]。CD4+T細(xì)胞包括Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),結(jié)核可能通過干擾Th1/Th2、Th17/Treg平衡促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。Th1細(xì)胞分泌IL?2、IFN?γ、TNF?α等細(xì)胞因子,促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用,Th2 細(xì)胞可抑制Th1 細(xì)胞的抗腫瘤作用,Th1/Th2 失衡引起肺癌發(fā)生發(fā)展[22]。結(jié)核患者體內(nèi)Th1/Th2免疫失衡,其機(jī)制尚不清楚,可能與Notch信號(hào)通路相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)抑制Notch 信號(hào)通路可降低結(jié)核患者外周血Th2 細(xì)胞比例,逆轉(zhuǎn)Th1/Th2 比值[23]。Th17細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子,如IL?17A、IL?17F、IL?22等。Th17細(xì)胞對(duì)肺癌發(fā)生的影響尚有爭(zhēng)議,研究發(fā)現(xiàn)IL?17 可促進(jìn)血管生成與腫瘤生長、侵襲。但最新數(shù)據(jù)顯示Th17細(xì)胞具有抗腫瘤作用,其可誘導(dǎo)腫瘤部位的T細(xì)胞募集,并激活CD8+T細(xì)胞[22]。Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞作用相反,有免疫抑制功能。結(jié)核患者Treg細(xì)胞數(shù)量增加,MTB可通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增加促進(jìn)小鼠非小細(xì)胞肺癌(non?small cell lung cancer,NSCLC)生長[24]。此外,巨噬細(xì)胞也參與腫瘤的發(fā)生。巨噬細(xì)胞可分為M1 型與M2 型,M1 型巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥與免疫反應(yīng),發(fā)揮抗腫瘤作用;M2 型巨噬細(xì)胞抑制炎癥與免疫反應(yīng),促進(jìn)血管生成,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲[25]。MTB可促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化,但機(jī)制尚不清楚,可能與IL?1受體相關(guān)激酶、IL?4、IL?10、早期分泌性抗原靶蛋白6 等相關(guān)[26]。結(jié)核可誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞的CD209表達(dá)增加,發(fā)揮抗炎作用,肺癌細(xì)胞利用CD209 減少T細(xì)胞活化與增殖、抑制Th1細(xì)胞的功能等,逃避免疫監(jiān)視[27-28]。
肺癌可為結(jié)核的增殖、傳播創(chuàng)造有利環(huán)境,導(dǎo)致潛伏期結(jié)核重新激活。Li等[29]發(fā)現(xiàn),NSCLC 患者腫瘤組織及胸腔積液中IL?4、IL?10、TGF?β1 等Th2型及免疫抑制細(xì)胞因子的mRNA 表達(dá)水平較高,利于結(jié)核免疫逃逸。
免疫治療為晚期肺癌治療提供新途徑,程序性死亡受體?1(programmedcell death?1,PD?1)抑制劑為常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint in?hibitor,ICI)。PD?1 與程序性死亡受體配體?1(pro?grammed cell death ligand1,PD?L1)相互作用,在免疫反應(yīng)中起“剎車”作用[30]。腫瘤細(xì)胞表面的PD?L1與PD?1 相互作用,拮抗T 細(xì)胞活化的雙信號(hào),抑制轉(zhuǎn)錄因子活化,引起T細(xì)胞活化被抑制,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[31]。MTB也可誘導(dǎo)PD?1/PD?L1表達(dá),通過PD?1/PD?L1途徑逃避免疫監(jiān)視[32]。阻斷PD?1/PD?L1可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性,利于控制結(jié)核感染[32]。另有研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)性結(jié)核中IFN?γ+TNF?α+CD4+T 細(xì)胞減少,PD?1 抑制劑可增加IFN?γ+TNF?α+CD4+T 細(xì)胞,并促進(jìn)IFN?γ與TNF?α釋放,減少巨噬細(xì)胞壞死,抑制MTB播散[33]。根據(jù)這些理論,ICI可能利于結(jié)核控制,但臨床研究發(fā)現(xiàn)ICI 治療中可發(fā)生MTB 激活[34],其機(jī)制尚不清楚,可能與免疫重建炎癥綜合征(immunereconstitution inflammatory syn?drome,IRIS)類似。PD?1缺陷小鼠感染MTB后存活率顯著降低,MTB 大量增殖,多種炎癥因子的表達(dá)水平增加,劇烈的炎癥反應(yīng)促進(jìn)結(jié)核發(fā)展[35]。也有研究發(fā)現(xiàn),雖然接受ICI 治療的癌癥患者結(jié)核發(fā)病率為普通人群8倍,但是ICI與結(jié)核發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性,在ICI 治療中發(fā)生的MTB 激活可能與癌癥而非ICI相關(guān)[36]。
肺癌和肺結(jié)核有相似的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn),易誤診、漏診、延遲診斷。經(jīng)病理學(xué)確診肺癌合并肺結(jié)核多為NSCLC[5]。與單純肺癌或結(jié)核相比,肺癌合并肺結(jié)核更易出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱癥狀,且CT 影像表現(xiàn)為不規(guī)則腫塊、胸膜增厚的比例更高[37]。雖然增強(qiáng)CT識(shí)別肺癌的特異性較普通CT稍強(qiáng),但仍難以區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核與肺癌,而18F?脫氧葡萄糖(18F?fluorodeoxy glucose,18F?FDG)在活動(dòng)性結(jié)核及肺癌中的攝取相似,18F?FDG?PET/CT 沒有足夠的特異性區(qū)分肺癌及活動(dòng)性結(jié)核[38],既往有結(jié)核病史的肺癌患者易被誤診為活動(dòng)性結(jié)核。另一種新型探針18F?阿法肽Ⅱ(18F?AlfatideⅡ)在肺癌及結(jié)核中的攝取有顯著差異,在結(jié)核病灶中的累積顯著低于肺癌病灶,因此18F?AlfatideⅡPET/CT 可能在區(qū)分肺癌及肺結(jié)核方面有良好前景[39]。一些生物標(biāo)志物有望用于肺癌合并肺結(jié)核的診斷,NSCLC患者的外周血循環(huán)游離DNA 水平及完整性顯著高于結(jié)核患者,可用于區(qū)分NSCLC 與結(jié)核,且其完整性對(duì)NSCLC 及結(jié)核的區(qū)分能力優(yōu)于糖類抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及癌胚抗原[40]。此外,血清中人附睪蛋白?4、小分子核糖核酸也有助于在活動(dòng)性肺結(jié)核中診斷肺癌[41]。
肺癌合并陳舊性肺結(jié)核的患者,一般無需行抗結(jié)核治療,僅行抗腫瘤治療;肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗腫瘤和抗結(jié)核治療以提高臨床獲益??菇Y(jié)核治療并不影響化療效果,也不增加化療不良反應(yīng)[42]。具有手術(shù)指征的肺癌合并活動(dòng)性結(jié)核患者可在痰涂片陰性后選擇手術(shù)治療,圍手術(shù)期行抗結(jié)核治療不會(huì)增加額外的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)[43]。手術(shù)及化療前最佳的抗結(jié)核治療時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步研究,目前認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核治療2~3周后進(jìn)行手術(shù)或化療較安全,因?yàn)镸TB在抗結(jié)核治療2周后迅速減少[44]??菇Y(jié)核與靶向治療同步時(shí),需考慮藥物之間的相互影響。例如酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibi?tor,TKI),主要由肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450(cyto?chrome P450,CYP)氧化代謝,TKI 受CYP3A4 抑制劑及誘導(dǎo)劑影響較大。利福平是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可加速TKI 類藥物如吉非替尼、厄洛替尼的代謝,降低血漿藥物濃度,而異煙肼可抑制CYP1A2、2A6、3A4 等肝酶活性,延緩藥物代謝,增加血漿藥物濃度[45]。ICI 治療肺癌合并活動(dòng)性結(jié)核的安全性有待研究,目前暫不推薦結(jié)核活動(dòng)期使用ICI,而抗結(jié)核治療后ICI 治療是否需要恢復(fù)及恢復(fù)時(shí)機(jī)仍需進(jìn)一步研究[45]??筆D?1 治療后的MTB 激活與IRIS 類似,而皮質(zhì)類固醇可降低IRIS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可能有潛力治療ICI 導(dǎo)致的活動(dòng)性結(jié)核[34]。
合并肺結(jié)核的肺癌患者死亡率較單純肺癌或結(jié)核高,平均生存期為584 d,其中合并活動(dòng)性結(jié)核的患者生存期更短[5]。研究發(fā)現(xiàn),合并陳舊性肺結(jié)核的肺腺癌患者表皮生長因子受體突變率顯著升高,易出現(xiàn)外顯子19缺失突變,TKI治療后患者無進(jìn)展生存期及總生存期較非結(jié)核肺腺癌患者短[47]。
綜上所述,結(jié)核的瘢痕、慢性炎癥、免疫功能異??蔀榉伟┑陌l(fā)生發(fā)展創(chuàng)造有利條件,而肺癌的免疫抑制狀態(tài)及免疫治療又可影響結(jié)核病灶的發(fā)展,兩者密切相關(guān)。ROS、RNS、Th1/Th2、Th17/Treg及巨噬細(xì)胞等可能有潛力作為肺癌合并結(jié)核的治療靶點(diǎn)。ICI 在結(jié)核發(fā)病機(jī)制中的作用及其導(dǎo)致結(jié)核活化后的治療方法需更多關(guān)注。肺癌合并結(jié)核的診斷方法及抗結(jié)核聯(lián)合抗腫瘤治療的安全性和有效性也需深入探索。雖然近年來肺癌合并肺結(jié)核的機(jī)制研究及診療進(jìn)展有了一定突破,但未來仍需進(jìn)一步研究,以尋找新的診斷與治療方法。