長鏈非編碼RNA在腦缺血再灌注損傷中調(diào)控神經(jīng)元細胞自噬的研究進展

臧小棟，馬思雨，胡擎暉，浦祎瑋，莫緒明*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心胸外科，江蘇 南京 211166；2中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230001

腦缺血再灌注損傷可誘發(fā)氧化應(yīng)激［1］、鈣超載［2］、谷氨酸興奮毒性［3］、神經(jīng)炎癥［4］和細胞凋亡［5］等一系列病理反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明自噬可能是治療缺血再灌注損傷中的新靶點。在單側(cè)頸動脈結(jié)扎構(gòu)建的缺氧缺血小鼠模型中，與囊泡延伸和成熟密切相關(guān)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3?11（LC3?11）蛋白的表達水平明顯增加，首次揭示了自噬參與了遲發(fā)性神經(jīng)元細胞死亡［6］。此外，通過構(gòu)建ATG7基因敲除小鼠，抑制神經(jīng)元細胞自噬水平，證實了自噬在腦缺血再灌注腦損傷中具有重要的調(diào)節(jié)功能［7］。自噬是一種進化上保守的、自我降解的吞噬過程，涉及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和細胞器的降解和循環(huán)，屬于不依賴半胱氨酸蛋白酶的程序性死亡［8］。哺乳動物的自噬一般分為3種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。一般而言，自噬是指巨自噬，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的單層或雙層膜結(jié)構(gòu)包裹可溶性大分子物質(zhì)或受損的細胞器形成自噬囊泡，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，以內(nèi)含的水解酶來降解相應(yīng)底物，維持細胞在缺乏營養(yǎng)素的情況下的細胞活力。微自噬是一種溶酶體膜自身發(fā)生內(nèi)陷，直接包裹和吞噬細胞質(zhì)、細胞器或細胞核，形成自噬體并在溶酶體中降解。分子伴侶介導(dǎo)的自噬：通過選擇性識別并結(jié)合帶有特定氨基酸序列的可溶性蛋白質(zhì)，例如，分子伴侶HSC70 識別具有KFERQ 序列的可溶性胞漿蛋白底物，再經(jīng)溶酶體膜上的受體Lamp2a轉(zhuǎn)運到溶酶體內(nèi)并被水解酶降解。其中巨自噬與腦缺血再灌注損傷的關(guān)系研究最為廣泛［9-10］。本文著重綜述巨自噬在腦缺血再灌注損傷中的作用及相關(guān)分子靶點。

巨自噬經(jīng)歷了自噬誘導(dǎo)、囊泡成核、自噬體的延伸和成熟、自噬溶酶體的融合和降解等多個階段，這些過程中涉及到多個自噬相關(guān)基因和復(fù)雜的信號通路的調(diào)控。ATG1復(fù)合物（包括ATG1/ULK1、ATG13和ATG17/FIP200）和mTORC1的抑制目前被認為參與了自噬的誘導(dǎo)［11］。Vps34（PI3K）?ATG6（Beclin?1）?ATG14 形成三聚體，持續(xù)募集自噬相關(guān)蛋白，并與ULK1/ATG1復(fù)合物一起促進自噬體的形成［12-13］。自噬體的延伸階段主要依賴于兩個泛素化系統(tǒng)，包括ATG12?ATG5 復(fù)合物和MAP1?LC3/LC3/ATG8 復(fù)合物［14］。在ATG4 的作用下，LC3 的前體被加工成胞漿可溶性LC3?1，后者在ATG7 和ATG3 的作用下形成脂溶性LC3?PE（LC3?11），參與自噬體的延伸直至形成自噬溶酶體。LC3?11 位于自噬體膜上，是自噬體形成的生物標記物。p62/SQSTM 蛋白與LC3 特異性結(jié)合，并將泛素化蛋白聚集體或其他細胞組分募集到自噬小體中，然后在自噬溶酶體內(nèi)降解［15］。這些自噬相關(guān)基因是腦缺血再灌注損傷中調(diào)控的關(guān)鍵靶點。然而，自噬對神經(jīng)細胞的作用效應(yīng)具有“雙刃劍”的特性，對其確切的作用仍存在爭議。在腦缺血再灌注早期，自噬可以通過清除受損的細胞器發(fā)揮神經(jīng)保護作用［16-18］。然而，過度自噬會吞噬正常的蛋白質(zhì)或細胞器，加重缺血再灌注期間的神經(jīng)損傷［19-21］。因此，尋求有效的干預(yù)靶點尤為重要。近年來，已經(jīng)觀察到長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在自噬形成過程中起著重要作用。

人類基因組中大約75%的基因可以被轉(zhuǎn)錄為RNA，但其中大部分被轉(zhuǎn)錄成無蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA［22］。lncRNA是長度超過200個堿基，具有多種調(diào)控功能的一類RNA分子。目前對lncRNA分類存在多種方式，其中根據(jù)其作用機制的不同可分為4 類：①信號分子作用，lncRNA 可以作為信號分子傳遞通路信息［23］；②引導(dǎo)分子作用，lncRNA可以通過染色質(zhì)修飾酶幫助蛋白酶復(fù)合體找到順勢和反式調(diào)控位點［24］；③誘導(dǎo)分子作用，lncRNA 可以間接調(diào)控相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)過程［25］；④支架作用，lncRNA 可以在表觀遺傳水平上修飾調(diào)節(jié)靶基因［26］。其中l(wèi)ncRNA 作為一種競爭性內(nèi)源性RNA，與相應(yīng)微小RNA（microRNA，miRNA）互作結(jié)合，是目前l(fā)ncRNA 介導(dǎo)自噬在腦缺血再灌注損傷中最主要的分子機制。同時，這些lncRNA 在自噬信號的誘導(dǎo)、囊泡成核、自噬體的延伸和成熟、自噬溶酶體的融合和降解等過程中參與了眾多關(guān)鍵分子靶點和信號通路的調(diào)控。

1 lncRNA調(diào)節(jié)自噬的誘導(dǎo)

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是在疾病條件下感知細胞外營養(yǎng)、能量以及分泌因子等信號變化的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶［27］。在腦缺血再灌注損傷早期階段，當細胞處于饑餓狀態(tài)時，mTOR活性受到抑制，這是真核生物自噬誘導(dǎo)過程中的關(guān)鍵步驟［28］。mTOR，包括mTORC1（雷帕霉素敏感）和mTORC2（雷帕霉素不敏感），其中mTORC1 是主要的調(diào)控靶點［29］。在氧糖剝奪或使用雷帕霉素（mTOR 抑制劑）情況下，mTORC1 的激酶活性受到抑制，從而促進自噬的發(fā)生［30-31］。同時，mTORC1 的激酶活性受到上游磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3?kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）的影響［32-33］。

許多證據(jù)表明，多條lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號通路來調(diào)節(jié)自噬。lncRNA?RMRP（RNA component of mitochondrial RNA pro?cessing endoribonuclease，RMRP）首次在胃癌中發(fā)現(xiàn)可以作為”海綿”吸附miR?206 促進胃癌的發(fā)?。?4］。氧糖剝奪/復(fù)氧（oxygen?glucose deprivation/reoxygen?ation，OGD/R）處理可顯著增加SH?SY5Y 細胞中RMRP的表達。免疫熒光和蛋白免疫印跡顯示RMRP沉默可以顯著降低OGD/R 誘導(dǎo)的LC3?11 蛋白表達而增加p62 的表達水平。沉默RMRP 還可抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路的激活，降低促凋亡Bax的表達，促進抗凋亡Bcl?2的表達。這表明RMRP沉默可以有效抑制PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的自噬和細胞凋亡來改善OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷［19］。

lncRNA?MEG3（maternally expressed gene 3，MEG3）是位于人類染色體14q32的母系遺傳的印記基因［35］。MEG3 已被證明參與細胞自噬的調(diào)節(jié)，尤其在神經(jīng)細胞中［36-37］，通常充當競爭性內(nèi)源RNA直接與相應(yīng)的miRNA 相互作用來調(diào)控mRNA 表達。例如，它可以阻止miR?19a 和miR?93 與其靶mRNA的相互作用，增加PTEN 和PHLPP2 的表達水平，進而抑制PI3K/Akt/mTOR 通路［38］。大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型中，MEG3 的表達水平顯著升高。沉默MEG3 能抑制神經(jīng)元凋亡，防止MCAO 誘導(dǎo)的缺血性腦損傷，改善整體神經(jīng)元功能。同時，MCAO 能夠顯著降低PI3K、Akt和mTOR蛋白的磷酸化水平；而抑制MEG3可以激活PI3K/Akt/mTOR通路，從而抑制神經(jīng)細胞的自噬，減輕缺血性損傷［21］。圖1中顯示了MEG3特異性結(jié)合miR?378，上調(diào)GRB2 的表達，進而抑制Akt/mTOR通路的分子機制路線圖。而在新生兒缺血缺氧模型中，雷帕霉素可以通過激活PI3K/Akt 信號通路抑制p70S6K 的磷酸化，誘導(dǎo)自噬，降低細胞凋亡水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用［39］。以上研究結(jié)果表明所涉及的lncRNA 通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路調(diào)控自噬，可能是腦缺血再灌注損傷的新靶標。然而，PI3K/Akt對不同動物缺血模型的mTOR信號的調(diào)節(jié)作用及其對自噬的影響并不一致的，其機制有待進一步探討。

圖1 lncRNA調(diào)控神經(jīng)元細胞自噬過程中的相關(guān)分子靶點Figure 1 Target genes in Inc?RNA?mediated neuronal cell autophage

同時，叉頭框蛋白O 類（forkhead box protein O，F(xiàn)OXO）3轉(zhuǎn)錄因子是PI3K/Akt信號通路下游的重要靶蛋白之一［10］，能促進應(yīng)激條件下的細胞自噬反應(yīng)，并且與自噬相關(guān)基因如LC3、Beclin?1、ATG7和ATG12 的啟動子結(jié)合來激活自噬［40］。lncRNA?KCNQ1OT1（KCNQ1 opposite strand/antisense tran?script 1，KCNQ1OT1）是位于11p15.5印記基因簇，具有調(diào)節(jié)功能的非編碼反義RNA，能夠調(diào)控表觀遺傳基因沉默。在短暫性大腦中動脈閉塞（temporary middle cerebral artery occlusion，tMCAO）腦組織中，KCNQ1OT1 表達水平顯著增加。沉默KCNQ1OT1減少了小鼠的腦梗死體積并改善神經(jīng)功能障礙。抑制KCNQ1OT1可減少對miR?200a的“海綿”吸附，增強其對FOXO3 靶基因的負性調(diào)控作用，降低FOXO3的表達水平；并進一步抑制ATG7轉(zhuǎn)錄，從而降低了OGD/R 誘導(dǎo)的細胞自噬水平，增加細胞活力，促進神經(jīng)元存活［41］。類似研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠海馬神經(jīng)元HT22 細胞中，lncRNA?SNHG12（small nu?cleolar RNA host gene 12，SNHG12）和FOXO3 在糖氧剝奪模型中表達水平明顯上調(diào)。抑制SNHG12可以減少OGD/R 誘導(dǎo)的氧自由基和丙二醛的釋放。從機制上講，SNHG12 可以抑制SIRT1/FOXO3 通路介導(dǎo)的自噬，增強細胞活性，抑制氧化應(yīng)激，改善腦缺血再灌注損傷［42］?？傊琹ncRNA參與了自噬誘導(dǎo)過程，包括PI3K/Akt信號的激活以及FOXO3轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。因此，在自噬體形成的早期階段，靶向自噬途徑可能是lncRNA 治療腦缺血再灌注損傷的重要靶點。

2 lncRNA調(diào)節(jié)囊泡成核

細胞接受自噬誘導(dǎo)信號后，囊泡成核是自噬體形成的第一步。它們主要由Beclin?1、ATG1、ATG9和p150 介導(dǎo)，其中Beclin?1 起關(guān)鍵作用。Beclin?1（酵母ATG6同源物）是自噬體形成過程中所需的重要的自噬相關(guān)蛋白，可強烈誘導(dǎo)自噬形成，并可在腦缺血再灌注過程中影響神經(jīng)元的存活［43-44］。激活Beclin?1途徑可加劇皮層神經(jīng)元的死亡［45］。有報道表明，lncRNA可通過靶向miRNA調(diào)控Beclin?1基因表達來調(diào)控自噬的形成。lncRNA?MALAT1（metas?tasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是一種在哺乳細胞中廣泛表達的長鏈非編碼RNA，位于染色體11q13，在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［46］。MALAT1在MCAO小鼠模型中明顯高度表達［44，47］。將慢病毒sh?MALAT1顯微注射到大腦皮層中可以顯著降低腦梗死體積。在機制上，lncRNA?MALAT1可以作為miR?30a的分子海綿，負性調(diào)節(jié)靶基因Beclin?1 的表達，抑制自噬，從而減輕神經(jīng)元細胞的死亡［44］。然而，其他研究表明，Beclin?1 途徑的激活對缺血性腦損傷具有神經(jīng)保護作用。lncRNA?SNHG12 位于染色體1p35.3 區(qū)域，含有1 867 個堿基，與肝癌、乳腺癌和胃癌的發(fā)病機制密切相關(guān)［48-49］。MCAO 小鼠模型中，qRT?PCR 檢測結(jié)果顯示缺血后小鼠腦組織中SNHG12的表達水平明顯高于假手術(shù)組。SNHG12 的過表達可以顯著促進神經(jīng)元細胞中LC3?1 的修飾和Beclin?1 的表達。提示SNHG12 可能通過促進自噬，調(diào)節(jié)囊泡成核和激活Beclin?1 通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用［17］。

3 lncRNA調(diào)節(jié)囊泡延伸和成熟

自噬體的延伸階段主要依賴于兩種泛素樣偶聯(lián)物，它們分別存在于ATG5?ATG12 系統(tǒng)和LC3 系統(tǒng)［50］。在前一種情況下，首先ATG7作為類E1泛素活化酶激活A(yù)TG12，ATG12 傳遞給ATG10，然后ATG12與ATG5結(jié)合形成復(fù)合物，之后復(fù)合物進一步與ATG16L結(jié)合形成ATG12?ATG5?ATG16L復(fù)合物，最終定位于自噬體的外膜［51］。LC?3 經(jīng)歷了ATG?4介導(dǎo)的蛋白水解和裂解，形成了胞漿可溶形式的LC3?1，隨后與自噬體膜表面的底物PE 偶聯(lián)，從而生成LC?3II。后者經(jīng)過加工的形式通過ATG12?ATG5 系統(tǒng)與吞噬膜接合，并負責膜末端之間的融合［52］。在這些研究中，泛素活化酶ATG7 是目前正在研究的重要分子靶點。根據(jù)Wang等［7］的研究，敲除ATG7 基因可以抑制神經(jīng)元細胞凋亡，減少腦梗死體積，改善缺血/再灌注引起的急性腦損傷。因此，靶向調(diào)控ATG7 蛋白表達可能是治療腦缺血再灌注損傷的重要靶點。

在tMCAO 小鼠模型中，lncRNA?KCNQ1OT1 的表達顯著上調(diào)。沉默KCNQ1OT1 可顯著降低腦梗死體積，發(fā)揮腦保護作用。抑制KCNQ1OT1可通過增強miR?200a對靶基因的負性調(diào)控作用，降低轉(zhuǎn)錄因子FOXO3 的表達水平降低，抑制ATG7 轉(zhuǎn)錄和抑制細胞自噬發(fā)揮神經(jīng)保護作用［41］。類似研究發(fā)現(xiàn)，在tMCAO 小鼠模型和OGD/R 細胞模型中，lncRNA?SNHG3（small nucleolar RNA host gene 3，SNHG3）的表達水平在tMCAO 小鼠模型和OGD/R 細胞模型中顯著增加。在此基礎(chǔ)上，熒光素酶報告基因證實了SNHG3、miR?485、Atg7的之間的相互關(guān)系。此外，3?甲基腺嘌呤（3?methyladenine，3?MA）能顯著抑制OGD/R 誘導(dǎo)的LC3?11 和Beclin?1 蛋白的表達，而轉(zhuǎn)染pcDNA?SNHG3 可激活細胞自噬水平。機制上，SNHG3 過表達顯著降低miR?485 的表達，通過上調(diào)ATG7 水平促進自噬，加劇組織缺血再灌注損傷［53］。上述結(jié)果表明，lncRNA 可以通過調(diào)控ATG7 的表達來影響自噬過程。

在囊泡延伸和成熟過程中，LC3 是公認的自噬標志物。其中，LC3?11的表達以及LC3?1向LC3?11的轉(zhuǎn)化是評估自噬水平的重要指標［54］。在顱腦損傷大鼠模型中，lncRNA?CRNDE（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）在大鼠血清和海馬組織中顯著高表達。抑制CRNDE 可顯著降低了LC3?11/LC3?1比值和LC3?11的表達，從而抑制神經(jīng)元細胞自噬，減少炎癥因子的釋放，促進神經(jīng)元的修復(fù)［55］。然而，與結(jié)果不一致的研究顯示，在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷模型中，lncRNA?CRNDE 表達水平顯著升高。抑制CRNDE 能促進LC3?11 蛋白表達，促進細胞自噬，抑制細胞凋亡，發(fā)揮了神經(jīng)保護作用［18］。這些差異的結(jié)果表明，細胞自噬的確切作用可能因不同的動物模型、缺血時間和強度而改變。

4 lncRNA調(diào)節(jié)自噬體與溶酶體融合

由成熟的自噬體與溶酶體融合形成的自噬溶酶體被認為是最準確的自噬標志物之一［56］。自噬體和自噬溶酶體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量可以通過利用電子顯微鏡觀察。成熟的自噬體是雙膜限制的空泡，其中含有未分級的細胞質(zhì)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體，但不含溶酶體蛋白［57］。lncRNA 可以通過阻斷自噬體與溶酶體的融合抑制自噬的活性，阻止自噬的發(fā)生。

lncRNA?NKILA（NF?kappaB interacting lncRNA，NKILA）被認為是NF?κB信號通路的負調(diào)節(jié)劑，既往研究表明在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起著重要作用［58］。在Ⅳ型膠原酶構(gòu)建的大鼠腦出血模型中，NKILA 在神經(jīng)元中的表達顯著增加。此外，在腦出血后神經(jīng)元細胞中，電子顯微鏡下可以看到較多完整的雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡。抑制NKILA 可降低LC3?11/LC3?1 比率和Beclin?1的表達水平，顯著減少了自噬體數(shù)量，抑制自噬水平，減少炎癥因子的釋放，發(fā)揮了神經(jīng)保護作用［16］。在缺血性腦卒中的神經(jīng)元細胞中，使用透射電子顯微鏡可以觀察到受損的細胞器的周圍出現(xiàn)大量的空泡狀雙層膜樣結(jié)構(gòu)。同時，用mRFP?GFP?LC3 腺病毒感染細胞以監(jiān)測自噬通量。在早期自噬體中觀察到GFP（綠色熒光蛋白）和RFP（紅色熒光蛋白）共定位，顯示出黃色斑點；當自噬體和溶酶體融合形成自噬溶酶體時，GFP 在酸性環(huán)境中被降解，僅留下RFP，提示自噬通量水平增多。在OGD/R細胞模型中，lncRNA?KCNQ1OT1沉默組中黃、紅斑點的熒光密度和強度明顯低于對照組［41］，提示KCNQ1OT1可以介導(dǎo)自噬體與溶酶體融合，調(diào)節(jié)細胞自噬水平發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

5 lncRNA調(diào)節(jié)自噬體的降解

p62 是一種泛素化蛋白，在降解過程中起關(guān)鍵作用。p62 的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分別在C 端和N 端與泛素化蛋白和LC3?11結(jié)合形成復(fù)合物，最終在自噬體中降解［59］。H19 是H19 基因的轉(zhuǎn)錄本，最早在腫瘤中被發(fā)現(xiàn)的lncRNA之一［60］。研究表明，H19可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元自噬和小膠質(zhì)細胞極化來誘導(dǎo)缺血性中風［61］。此外，缺血性卒中患者外周血中H19的水平與神經(jīng)功能缺損的長期恢復(fù)呈明顯負相關(guān)［62］。H19的表達水平在MCAO 小鼠模型和OGD/R 細胞模型中的顯著上調(diào)。蛋白質(zhì)印跡實驗表明，OGD/R可以增強LC3?11的表達并降低p62蛋白的水平，而沉默H19 可以提高p62 蛋白的表達。這表明H19 可以調(diào)節(jié)自噬體的降解來保護細胞免受缺血再灌注損傷［63］。另外一項研究表明，lncRNA?CRNDE在OGD/R細胞模型中的表達水平顯著升高。OGD/R顯著增加了LC3?11/1 比率和Beclin?1 的蛋白質(zhì)水平，但顯著降低了p62 蛋白質(zhì)水平。抑制CRNDE 能抑制自噬，表現(xiàn)為LC3?11/1比率降低，p62水平升高，從而減輕OGD/R誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細胞損傷［18］。因此，上述證據(jù)表明，lncRNA可以調(diào)節(jié)p62水平來調(diào)節(jié)自噬體的降解，對缺血再灌注損傷發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

6 總結(jié)與展望

本文從自噬角度系統(tǒng)性地回顧了相關(guān)lncRNA在腦缺血再灌注損傷過程中的調(diào)控靶點。圖1顯示了相關(guān)lncRNA 在自噬各階段中調(diào)控的重要分子、靶基因以及它們之間的相互關(guān)系。結(jié)果表明ln?cRNA可以影響自噬體信號的誘導(dǎo)、囊泡成核、延伸和成熟、自噬溶酶體的形成和降解等各個階段。同時，研究表明lncRNA 調(diào)控自噬對神經(jīng)細胞的作用具有雙重效應(yīng)，其激活或抑制都會影響腦缺血再灌注損傷中神經(jīng)元細胞的命運。具體而言，在再灌注的前幾個小時內(nèi)，自噬的形成有助于清除受損的細胞器，促進物質(zhì)和能量的代謝和循環(huán)，其機制可能與清除受損的細胞器和減少細胞內(nèi)氧化應(yīng)激有關(guān)。相關(guān)lncRNA 在早期誘導(dǎo)自噬激活對神經(jīng)元細胞具有積極保護作用。然而，過度的細胞自噬會消化正常生命活動必需的蛋白質(zhì)和細胞器，導(dǎo)致包括凋亡在內(nèi)的自噬細胞死亡。同樣，也可以通過相關(guān)lncRNA 調(diào)控相關(guān)的自噬基因降低細胞自噬水平發(fā)揮神經(jīng)保護作用。這些具有爭議的研究結(jié)果提示不同的lncRNA 對自噬的調(diào)控作用并不完全一致，其中與動物模型、缺血方式、缺血時間以及缺血?再灌注的檢測時間有關(guān)。

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，在腦缺血再灌注損傷中，越來越多差異表達的lncRNA 被發(fā)現(xiàn)。然而，只有少數(shù)lncRNA 在自噬過程中表達出明顯特征，大部分lncRNA 在自噬過程中的具體功能和機制尚不清楚，可作為臨床生物標記物的lncRNA 也屈指可數(shù)。同時，目前對自噬相關(guān)lncRNA 的研究大多局限于細胞表型的檢測，很少有研究能深入探索lncRNA 和自噬相關(guān)蛋白特定功能位點。因此，未來需要更多的研究從分子水平闡明lncRNA 在腦缺血再灌注損傷中調(diào)控自噬的的具體分子機制，并將其應(yīng)用于臨床防治的指導(dǎo)。