術(shù)前PLR和NLR預(yù)測重度膽囊炎的效用

張科明，胡行前，吳益斌，周 雄，李增耀

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院腔鏡外科，江蘇 無錫 214023

急性膽囊炎（acute cholecystitis，AC）是一種以膽囊炎性相關(guān)右上腹痛、墨菲征出現(xiàn)、發(fā)熱、白細胞計數(shù)和C 反應(yīng)蛋白升高為特征的綜合征（東京指南2013版），是最常見的胃腸道疾病之一，也是因胃腸道問題住院的主要原因［1］。約90%的急性膽囊炎患者是由于1個或多個結(jié)石阻塞膽管而引起膽道系統(tǒng)發(fā)炎［2］，延遲治療可導(dǎo)致重度膽囊炎發(fā)生，即發(fā)生出血、壞疽性改變、膿腫形成或膽囊穿孔，其發(fā)生率為22%～30%，病死率與單純性膽囊炎相比顯著增高［3，4］。因此，對有重度膽囊炎風(fēng)險的患者進行及時檢測和妥善處理對降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、改善預(yù)后至關(guān)重要。血小板、淋巴細胞和中性粒細胞在炎癥過程、免疫應(yīng)答和凝血狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，與多種炎癥性疾病和一些惡性腫瘤進展和預(yù)后密切相關(guān)［5］。目前已經(jīng)提出的炎癥評分標準包括：改良格拉斯哥預(yù)后評分，血小板與淋巴細胞比值（platelet?to?lympho?cyte ratio，PLR），中性粒細胞與淋巴細胞比值（neu?trophil?to?lymphocyte ratio，NLR），預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)及C反應(yīng)蛋白等［6-8］。其中，PLR 和NLR 受到了極大關(guān)注，因為它們使用的是標準全血細胞計數(shù)，容易計算且費用較低。炎癥誘導(dǎo)的花生四烯酸代謝物釋放和血小板活化因子導(dǎo)致中性粒細胞和血小板增多，皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的應(yīng)激則導(dǎo)致相對淋巴細胞減少，因此，PLR 和NLR 可準確反映體內(nèi)的炎癥過程［9］。越來越多的證據(jù)支持PLR 和NLR 用作炎性疾病和惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測指標，但其在炎性膽囊疾病中的應(yīng)用鮮有報道。本研究旨在評估PLR 和NLR 作為膽囊炎患者預(yù)后指標的臨床效用，并確定區(qū)分單純性和重度膽囊炎的相關(guān)PLR和NLR 值。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析2010年3月—2019年3月在無錫市人民醫(yī)院普外科接受膽囊切除術(shù)的患者病歷資料。納入標準：①臨床癥狀、影像學(xué)和病理學(xué)報告明確診斷為膽囊炎者；②全部病例經(jīng)腹腔鏡或開腹方法行膽囊切除術(shù)，術(shù)前術(shù)后常規(guī)檢查血常規(guī)及凝血功能等，有完整的隨訪資料。排除標準：①失訪或臨床資料不全者；②為精確鑒別單純性和重度膽囊炎，排除最初就診沒有明顯膽囊炎特征及入院與手術(shù)時間間隔＞5 d 的患者；③同時合并有自身免疫性疾病、惡性腫瘤和血液系統(tǒng)疾病者。最終共納入280 例患者進行該研究。健康組為本院同一時期體檢報告均為健康人員的體檢者54 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 方法

膽囊炎定義為病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膽囊壁的炎癥浸潤。重度膽囊炎定義為膽囊炎并發(fā)繼發(fā)性改變，包括出血，壞疽，膿腫或穿孔，和/或病理學(xué)檢查顯示黃色肉芽腫性膽囊炎；重度膽囊炎的典型形式是壞疽性膽囊炎和膽囊穿孔。此外所有其他病理學(xué)檢查結(jié)果均歸類為單純性膽囊炎。受試者工作特征（ROC）曲線分析，以區(qū)分單純性和重度膽囊炎的術(shù)前PLR、NLR的臨界值。選擇ROC曲線上最突出的點作為PLR、NLR的臨界值。然后，根據(jù)臨界值將患者分成兩組，并檢測這兩組之間臨床相關(guān)變量的差異。此后，進行了單變量和多變量分析，以研究PLR、NLR等因素對住院時間的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 17.0 軟件。數(shù)據(jù)描述為均數(shù)±標準差（），或為中位數(shù)四分位數(shù)［M（P25，P75）］。使用獨立t檢驗比較連續(xù)變量，使用χ2檢驗比較分類變量。行單因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05為選取標準，篩選符合標準的影響因素，再行多因素非條件Logistic逐步回歸分析，進入方程的水準α=0.05，從方程中剔除的水準α=0.1，以確定與住院時間延長獨立相關(guān)的因素，在95%置信區(qū)間（CI）中估計相應(yīng)的比值比（OR），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR和NLR臨界值的確定以及術(shù)前變量的比較

本研究共納入研究對象280 例，所有患者年齡22～88 歲，平均（55.12±14.05）歲，包括132 例男性（47.1%）和148 例女性（52.9%）。其中267 例（95.4%）為結(jié)石性膽囊炎，13例（4.6%）為非結(jié)石性膽囊炎。病理檢查示212 例（75.7%）為單純性膽囊炎，68 例（24.3%）為重度膽囊炎。入院途徑示56 例（20.0%）為急診入院，224 例（80.0%）為門診入院。健康組為我院同一時期體檢報告為健康人員的體檢者共54例。

重度膽囊炎組PLR 和NLR 的四分位數(shù)均高于單純膽囊炎組和健康組，重度膽囊炎和單純膽囊炎組間行Kruskal?Wallis檢驗，兩組PLR和NLR的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）。

表1 三組PLR和NLR比較 ［M（P25，P75）］

建立ROC曲線以確定PLR和NLR的臨界值，區(qū)分單純性膽囊炎和健康者，以及單純性膽囊炎和重度膽囊炎（圖1、2）。單純性膽囊炎組和健康組（圖1）：PLR 和NLR 曲線下的ROC 面積分別為0.850 和0.904。約登指數(shù)最大時PLR 和NLR 值分別為99.735 和1.205，PLR 的靈敏度和特異度分別為73.6%和81.5%，NLR 的靈敏度和特異度分別為84.4%和94.4%。單純性膽囊炎組和重度膽囊組（圖2）：PLR 和NLR 曲線下的ROC 面積分別為0.801 和0.886。約登指數(shù)最大時PLR 和NLR 值分別為128.958 和2.951，PLR 的靈敏度和特異度分別為86.8%和60.4%，NLR 的靈敏度和特異度分別為82.4%和84.4%。因此，我們將129.0 定為PLR 臨界值，將3.0 定為NLR 臨界值，并將患者分為兩組：術(shù)前PLR 值＜129.0（n=134）和術(shù)前PLR 值≥129.0（n=146）；或術(shù)前NLR 值＜3.0（n=189）和術(shù)前NLR 值≥3.0（n=91）。

圖1 單純性膽囊炎組和健康組ROC曲線

圖2 單純性膽囊炎組和重度膽囊炎組ROC曲線

比較術(shù)前變量，PLR兩組在膽囊炎嚴重程度、血白細胞計數(shù)及入院途徑方面存在差異。PLR≥129.0組包括較多重度膽囊炎（P＜0.001）、白細胞計數(shù)較高（P＜0.001）及首診為急診的患者（P＜0.001，表2），其他變量兩組未顯示差異，NLR兩組在年齡、性別、膽囊炎嚴重程度、血白細胞計數(shù)及入院途徑方面存在差異。NLR≥3.0組包括較多高齡（P=0.039）、男性（P=0.010）、重度膽囊炎（P＜0.001）、白細胞計數(shù)較高（P＜0.001）及首診為急診的患者（P＜0.001，表2），其他變量兩組未顯示差異，此外，PLR兩組和NLR兩組在住院天數(shù)方面均存在顯著差異。PLR≥129.0組和NLR≥3.0組的住院天數(shù)均較長（P＜0.001，表2）。

表2 不同PLR和NLR與患者臨床特征之間關(guān)系

2.2 分析影響住院時間的因素

住院時間3～26 d，中位時間為9 d，住院時間的第75百分位數(shù)為13 d。將患者分為對照組（住院時間＜13 d）和延長組（住院時間≥13 d），進行單變量和多變量分析以確定與住院時間延長相關(guān)的因素（表3）。在單變量分析中，患者年齡（P=0.005），術(shù)前白細胞計數(shù)（P=0.031），術(shù)前NLR（P＜0.001）和通過急診入院（P=0.020）均與住院時間延長相關(guān)。隨后的多變量分析確定患者年齡≥55 歲（OR=2.808，95%CI：1.375～5.735，P=0.005），術(shù)前白細胞計數(shù)術(shù)≥10 000/μL（OR=3.004，95CI：1.130～7.981，P=0.027），術(shù)前NLR≥3.0（OR=9.564，95%CI：4.194～21.812，P＜0.001）和經(jīng)急診入院（OR=2.657，95%CI：1.166～6.054，P=0.020）是與住院時間延長相關(guān)的獨立危險因素。

表3 影響住院時間的的單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

重度膽囊炎臨床表現(xiàn)更加嚴重，其伴發(fā)的并發(fā)癥與單純膽囊炎相比多且重，因此，重度膽囊炎的早期發(fā)現(xiàn)并及早行手術(shù)干預(yù)對避免圍手術(shù)期炎癥和出現(xiàn)后期組織學(xué)相關(guān)并發(fā)癥以及延長住院時間至關(guān)重要［10］。且患有重度膽囊炎的患者在手術(shù)期間主膽管損傷，異常肝管結(jié)扎及右肝動脈損傷的風(fēng)險亦顯著增加［11］。目前，重度膽囊炎的檢測通常依賴于影像學(xué)檢查。然而，影像學(xué)在檢測重度膽囊炎時不夠敏感［12］。本研究證明術(shù)前PLR為129.0和術(shù)前NLR為3.0具有區(qū)分單純性和重度膽囊炎的可能。因此，術(shù)前PLR和NLR值可用于在影像學(xué)檢查不確定時提高診斷準確性，也可通過預(yù)測患者從單純性膽囊炎向重度膽囊炎發(fā)展的風(fēng)險來確定手術(shù)優(yōu)先級。

進展期炎癥或惡性疾病的患者常表現(xiàn)出PLR或NLR 升高作為全身性炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。這些患者血漿中促炎細胞因子水平的升高（如IL?1、IL?6、IL?7、IL?8、IL?12）使組織微環(huán)境發(fā)生變化，有利于炎癥侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移［13］。因此，PLR或NLR升高似乎是先天免疫應(yīng)答上調(diào)的準確指標。本研究結(jié)果表明，術(shù)前PLR和術(shù)前NLR在預(yù)測重度膽囊炎方面的有效性，從而確定膽囊炎患者的手術(shù)優(yōu)先級。本研究術(shù)前PLR 和術(shù)前NLR 升高證明是重度膽囊炎的預(yù)測因子，術(shù)前NLR≥3.0也是住院時間延長的獨立危險因素。早期行膽囊切除術(shù)可降低急性重度膽囊炎患者的住院時間［14］。

目前PLR、NLR與膽囊炎之間關(guān)系的研究較少，根據(jù)疾病種類及其嚴重程度，已經(jīng)計算出一系列PLR 和NLR 臨界值，但不同疾病數(shù)值波動范圍較大，PLR 多在80～180 之間，NLR 多在3～8 之間［15-16］。根據(jù)ROC曲線分析，確定重度膽囊炎的PLR臨界值為129.0，NLR 臨界值為3.0，PLR 值129.0 的靈敏度和特異度分別為86.8%和60.4%，NLR 值3.0 的靈敏度和特異度分別為82.4%和84.4%，具有可接受的可靠性。因此，認為PLR 和NLR 臨界值分別為129.0和3.0是合適的，但仍需要進一步的研究來驗證，更準確地確定膽囊炎的嚴重程度及預(yù)后。

本研究的局限性是有關(guān)術(shù)前抗炎治療的數(shù)據(jù)缺失，此外該研究為回顧性研究，所以應(yīng)通過前瞻性試驗驗證研究結(jié)果。此外，當根據(jù)NLR臨界值劃分患者人群時，患者分布不均衡，NLR≥3.0 組包括更多年齡較大的患者和男性患者。因此，年齡和性別可能作為混雜因素，影響NLR臨界值與膽囊炎的嚴重程度獨立相關(guān)的結(jié)論。因此，對于本文得出的結(jié)果，應(yīng)考慮患者群體組成的差異。

綜上可知，膽囊炎患者的常規(guī)術(shù)前PLR 和術(shù)前NLR 值不僅提供了識別重度膽囊炎患者的簡單方法，而且術(shù)前NLR還可作為預(yù)測住院時間延長的替代指標。根據(jù)入院時的PLR和NLR值，我們發(fā)現(xiàn)膽囊炎患者可分為重度膽囊炎低風(fēng)險（PLR＜129.0 或NLR＜3.0）和重度膽囊炎高風(fēng)險（PLR≥129.0 或NLR≥3.0）。這種基于術(shù)前PLR 和術(shù)前NLR 值確定手術(shù)優(yōu)先級的方法有望成為明確重度膽囊炎的替代指標，并協(xié)助完善圍手術(shù)期管理。