腫瘤脂代謝重編程研究進(jìn)展*

趙 麗，彭 瑞，朱明雪，王 曄 綜述，牟曉峰△審校

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266003；2.青島市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東青島 266042

腫瘤細(xì)胞代謝發(fā)生重編程以適應(yīng)腫瘤發(fā)展的需要，腫瘤代謝重編程主要包括有氧糖酵解，脂質(zhì)生物合成和谷氨酰胺代謝。其中脂代謝重編程在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，正常細(xì)胞主要利用從食物中攝取的脂肪酸，從頭合成的脂肪酸占比很小，但在腫瘤細(xì)胞中從頭合成的脂肪酸明顯增加，同時(shí)脂肪酸氧化(FAO)增強(qiáng)以滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的需要。抑制腫瘤細(xì)胞脂代謝可以抑制腫瘤的進(jìn)展，從而為腫瘤的治療提供新的方向。

1 正常細(xì)胞脂代謝

脂質(zhì)是三酰甘油和類脂的總稱，類脂又包括固醇、固醇脂、磷脂、糖脂等，脂質(zhì)在提供能量、構(gòu)成生物膜、能量?jī)?chǔ)存和產(chǎn)生信號(hào)分子等生物學(xué)過程中扮演著重要角色[1]。脂肪酸作為各類脂質(zhì)的重要組成成分，在細(xì)胞中發(fā)揮著不可替代的作用。各種脂肪酸合成的原料在ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)等酶的催化下從頭合成脂肪酸。一部分脂肪酸用于合成三酰甘油作為供能物質(zhì)儲(chǔ)存在組織中，當(dāng)機(jī)體需要供能時(shí)，儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的三酰甘油在脂肪酶的作用下分解成甘油和脂肪酸，甘油循糖代謝途徑分解或者經(jīng)糖異生生成葡萄糖來為細(xì)胞供能，脂肪酸則通過β-氧化途徑逐步分解，每進(jìn)行一次β-氧化，產(chǎn)生1個(gè)乙酰輔酶A分子，最后一次β-氧化產(chǎn)生2個(gè)乙酰輔酶A分子，乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)為細(xì)胞供能，經(jīng)過三羧酸循環(huán)最后產(chǎn)生的乙酰輔酶A與草酰乙酸生成檸檬酸后進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，經(jīng)過一系列的代謝反應(yīng)產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，提供細(xì)胞的氧化還原電位，應(yīng)對(duì)細(xì)胞氧化損傷；另一部分脂肪酸用于組成生物膜及產(chǎn)生脂質(zhì)信號(hào)分子，以適應(yīng)細(xì)胞分裂增殖及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的需要。實(shí)際上，在正常機(jī)體內(nèi)，總脂肪酸主要來源于食物中攝取的外源性脂肪酸，從頭合成途徑產(chǎn)生的脂肪酸所占比例很小[2]。

2 腫瘤細(xì)胞脂代謝

2.1腫瘤細(xì)胞中的脂肪酸從頭合成 腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)代謝可發(fā)生重編程。雖然在正常細(xì)胞中主要利用從食物中攝取的外源性脂肪酸，從頭合成的脂肪酸受到抑制，但在腫瘤細(xì)胞中脂肪酸從頭合成途徑的增強(qiáng)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞生物膜的合成，使膜脂飽和度更高從而影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)等基本生命過程，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[3]。脂肪酸從頭合成途徑的增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞脂代謝重編程的主要表現(xiàn)，其過程涉及多種關(guān)鍵酶，主要包括ACLY、ACC和FAS的表達(dá)增加。

ACLY是脂肪酸從頭合成的第1個(gè)關(guān)鍵酶，同時(shí)也是將糖酵解和脂質(zhì)代謝途徑連接起來的關(guān)鍵酶，ACLY可以將胞質(zhì)中的檸檬酸分解為乙酰輔酶A和草酰乙酸。細(xì)胞質(zhì)中的乙酰輔酶A是合成脂肪酸的關(guān)鍵原料，同時(shí)也是合成膽固醇的重要成分。在肺癌組織中ACLY表達(dá)高于正常肺組織，并且與腫瘤的分期、分化程度和較差的預(yù)后相關(guān)[4-5]。并且有研究表明ACLY可以通過CTNNB1調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]，在結(jié)腸癌進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。表明ACLY與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。

ACC是催化乙酰輔酶A生成丙二酸單酰輔酶A的關(guān)鍵酶，參與脂肪酸從頭合成。在早期乳腺癌、乳腺導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌中就能檢測(cè)到ACC的過表達(dá)，并且ACC的磷酸化水平與乳腺癌和肺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[7]。在前列腺癌和肝細(xì)胞癌中，ACC的表達(dá)升高伴隨著FAS和ACLY表達(dá)的升高，并且ACC抑制劑對(duì)癌癥治療有效[8]，表明過度表達(dá)的ACC與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。另有研究表明，ACC增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌的代謝，促進(jìn)其增殖，ACC的抑制劑ND-646可以抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，表明ACC抑制劑在腫瘤治療中也具有重要的意義，ACC或許可以作為腫瘤治療的靶點(diǎn)[9]。

FAS是脂肪酸合成的第3個(gè)關(guān)鍵酶，ACC催化生成的丙二酸單酰輔酶A在FAS的作用下逐步合成脂肪酸。FAS的高表達(dá)與腫瘤惡性進(jìn)展密切相關(guān)，F(xiàn)AS的上調(diào)是人類癌癥及其癌前病變的一個(gè)非常普遍的特征，并與化療耐藥、腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良密切相關(guān)。FAS在腫瘤中的過度表達(dá)依賴于PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1c)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，活化的PI3K/AKT激活SREBP-1c并促進(jìn)其入核，從而脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，當(dāng)抑制FAS時(shí)可有效抑制腫瘤進(jìn)展[10]。FAS的表達(dá)與原發(fā)性結(jié)直腸癌血管生成呈正相關(guān)[11]，并且FAS可以通過AMPK/mTOR途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[12]，強(qiáng)效FAS抑制劑對(duì)結(jié)直腸癌的療效較好[13]。另外，F(xiàn)AS可能通過與STAT3相互作用及影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2/MMP-9的表達(dá)從而促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移[14]；FAS的過表達(dá)也可以通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移；抑制FAS可以促進(jìn)晚期乳腺癌細(xì)胞的凋亡[15],使用FAS抑制劑對(duì)乳腺癌[10]、前列腺癌[16]的療效較好。一項(xiàng)關(guān)于宮頸癌的研究表明，宮頸癌中高表達(dá)的CD147是通過上調(diào)FAS和ACC1的表達(dá)，致使宮頸癌細(xì)胞的脂肪生成，從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，提示CD147介導(dǎo)的FAS和ACC1過表達(dá)是宮頸癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的主要調(diào)控因子[17]。說明脂肪酸合成的關(guān)鍵酶FAS和ACC1的表達(dá)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲中的關(guān)鍵作用。

2.2腫瘤細(xì)胞中的FAO 腫瘤細(xì)胞中，與脂肪酸從頭合成增強(qiáng)同時(shí)發(fā)生的是FAO的增強(qiáng)。其中肉堿-脂酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)是FAO過程中的關(guān)鍵酶。脂肪酸首先活化為脂酰輔酶A，然后被CPT1轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行FAO，經(jīng)脫氫、加水、再脫氫、硫解生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，上述過程在產(chǎn)生ATP為細(xì)胞供能的同時(shí)也防止了脂質(zhì)過度堆積造成的脂毒性。產(chǎn)生的乙酰輔酶A進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)參與產(chǎn)生NADPH的代謝反應(yīng),生成大量的NADPH以支持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而防止腫瘤細(xì)胞的氧化損傷[18]。

FAO在腫瘤細(xì)胞增殖和化療抵抗中起著關(guān)鍵作用，抑制線粒體中的FAO會(huì)影響NADPH的產(chǎn)生，增加活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞ATP消耗，致使細(xì)胞死亡[19]。靶向FAO途徑中的關(guān)鍵酶CPT1可增強(qiáng)鼻咽癌患者放療效果[20]。有研究表明，乳腺癌中線粒體FAO的重編程增強(qiáng)，并且CPT1A/CPT2在復(fù)發(fā)性乳腺癌中的表達(dá)增強(qiáng)，并與乳腺癌患者預(yù)后不良有關(guān)[21]。

腫瘤細(xì)胞中脂肪酸從頭合成途徑增強(qiáng)，合成的大量脂肪酸可為腫瘤細(xì)胞供能，與此同時(shí)FAO也顯著增強(qiáng)，兩者在一定程度上處于一種動(dòng)態(tài)平衡，在這種動(dòng)態(tài)平衡之下，脂肪酸既氧化提供了能量，又防止了脂肪酸過度堆積造成的脂毒性，為腫瘤進(jìn)展創(chuàng)造了優(yōu)良的條件。

3 腫瘤的生物膜成分及脂質(zhì)信號(hào)分子

3.1腫瘤細(xì)胞生物膜脂質(zhì)成分的變化 脂肪酸是構(gòu)成生物膜的重要成分，機(jī)體內(nèi)的脂肪酸包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，人類脂肪酸從頭合成途徑合成的大多是飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸，而合成多不飽和脂肪酸的能力有限，由于飽和脂肪酸排列更為稠密，其構(gòu)成的生物膜的流動(dòng)性低，而這種改變可能限制細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，與腫瘤化療耐藥密切相關(guān)。此外，飽和磷脂的增加改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使腫瘤細(xì)胞免受氧化損傷，并且可能抑制化療藥物的吸收[22]，但飽和脂肪酸過度堆積會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生脂毒性，所以腫瘤細(xì)胞中硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)表達(dá)發(fā)生上調(diào)，從而減少飽和脂肪酸的比例，有效防止脂毒性的發(fā)生[23]，有利于腫瘤的進(jìn)展。

3.2腫瘤中的脂質(zhì)信號(hào)分子 許多脂質(zhì)信號(hào)分子參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、免疫應(yīng)答和轉(zhuǎn)移等多種致癌過程。其中，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[PI(3,4,5)P3]、溶血磷脂、前列腺素(PG)、血小板活化因子(PAF)在腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

PI(3,4,5)P3是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖和生長(zhǎng)的重要磷脂酰肌醇，由磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]被磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化生成，PI(3,4,5)P3可被磷酸酶PTEN脫磷酸，終止PI3K信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，PI3K催化域會(huì)發(fā)生突變，即PIK3CA和PTEN突變功能喪失致使PI(3,4,5)P3不能脫磷酸從而使AKT過度激活，上述機(jī)制是腫瘤細(xì)胞無限增殖的中心環(huán)節(jié)，利用激酶抑制劑抑制PI(3,4,5)P3的產(chǎn)生可能成為腫瘤治療新策略。

溶血磷脂酸是最簡(jiǎn)單的磷脂,是一種細(xì)胞間的磷脂信使，可以通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，溶血磷脂酸可作為胰腺癌患者吉西他濱療效評(píng)價(jià)的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[24]。另外，溶血磷脂酸和溶血磷脂酸受體在卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞中也存在高表達(dá)，提示溶血磷脂酸可能與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。

PG是一類具有二十碳原子的不飽和脂肪酸,除參與炎性反應(yīng)外，還與多種腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。PGE2通過與下游受體EP1、EP2、EP3、EP4結(jié)合，調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能，在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[25]。另外，通過環(huán)氧合酶-2(COX-2)的作用生成PGE2可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、耐藥，抑制結(jié)腸癌的凋亡，靶向COX-2/PGE2/EP受體對(duì)結(jié)腸癌療效較好[26]；靶向COX-2/PGE2通路和TLR/MyD88通路，抑制炎性微環(huán)境，可能有利于胃癌的預(yù)防或治療[27]?？傮w來說，PGE2主要通過促進(jìn)腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

此外，PAF作為一種脂質(zhì)信號(hào)分子,是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵促炎介質(zhì)。PAF通過改變局部血管生成和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在抑制免疫系統(tǒng)和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著不可替代的作用[28]，PAF能夠促進(jìn)甲狀腺癌、乳腺癌和黑素瘤等腫瘤的血管新生及腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞是一種極其聰明的細(xì)胞，一方面，它可以通過從頭合成大量的飽和脂肪酸構(gòu)成穩(wěn)固的細(xì)胞膜，抑制化療藥物的吸收導(dǎo)致化療耐藥，另一方面又通過上調(diào)SCD防止了飽和脂肪酸過度堆積造成的脂毒性。同時(shí)驅(qū)使大量的脂質(zhì)信號(hào)分子倒向腫瘤的陣營，為腫瘤進(jìn)展服務(wù)。

4 腫瘤脂代謝調(diào)節(jié)蛋白

多種蛋白分子參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，其中最為關(guān)鍵的包括脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPs)與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP-1)。FABPs是一種小的水溶性蛋白質(zhì)，可以與長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合，促進(jìn)了脂肪酸向不同組織和細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)，這就為腫瘤組織提供了新的脂質(zhì)來源，其中脂肪酸結(jié)合蛋白5(FABP5)是調(diào)節(jié)細(xì)胞脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重要分子[29]。在乳腺癌中，F(xiàn)ABP5的下調(diào)可以抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[30]，同時(shí)SREBP-1也可以通過調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化來促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。在肝細(xì)胞癌中，F(xiàn)ABP5通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[31]，索拉非尼可以通過ATP-AMPK-mTOR-SREBP1信號(hào)通路靶向調(diào)節(jié)SCD1，從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞死亡[32]。在大腸癌中，F(xiàn)ABP5調(diào)節(jié)大腸癌細(xì)胞中脂肪酸的代謝從而在細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用[33]。SREBP1是調(diào)節(jié)脂肪生成酶(FASN、ACLY)轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，與多種癌癥的進(jìn)展密切相關(guān)。SREBP1的表達(dá)不僅可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖，還可以通過激活NF-κB通路，提高M(jìn)MP7的表達(dá)，促進(jìn)大腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[34]。在前列腺癌中，F(xiàn)ABP5上調(diào)主要是通過PPARγ的激活增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞侵襲、遷移、腫瘤形成[35]，而FABP5抑制劑與化療藥物多西紫杉醇聯(lián)合使用抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的效果明顯強(qiáng)于單用多西紫杉醇[36];SREBP1可以通過介導(dǎo)FAS和ACLY的表達(dá)及脂肪生成來促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖。綜上所述，與正常組織和細(xì)胞系相比，腫瘤組織和細(xì)胞系中FABP5與SREBP1的表達(dá)上調(diào)，其上調(diào)與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)。

5 小 結(jié)

腫瘤細(xì)胞中脂代謝重編程體現(xiàn)在多種方面。首先，脂肪酸從頭合成與FAO之間處于一種動(dòng)態(tài)平衡，為腫瘤細(xì)胞提供能量的同時(shí)防止了脂質(zhì)過度堆積造成的脂毒性。從頭合成的飽和脂肪酸構(gòu)成生物膜，其流動(dòng)性低，有利于阻止化療藥物的吸收，導(dǎo)致腫瘤耐藥。另一方面，腫瘤細(xì)胞又可以通過上調(diào)SCD避免了飽和脂肪酸過度堆積造成的脂毒性。腫瘤中的脂質(zhì)信號(hào)分子的變化也有利于腫瘤的進(jìn)展。此外，腫瘤組織中脂代謝相關(guān)蛋白FABP5與SREBP1表達(dá)上調(diào)，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。綜上所述，脂代謝重編程與腫瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，深入研究脂代謝重編程與腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制對(duì)腫瘤的預(yù)防、早期診斷及尋找新的治療靶點(diǎn)具有非常重要的意義。