Lumakras成為全球首個(gè)KRAS靶向療法治療KRAS G12C突變肺癌新藥物

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)安進(jìn)（AMGEN）靶向抗癌藥Lumakras（Sotorasib，AMG510）。該藥是一種KRAS G12C抑制劑，用于治療先前已接受過(guò)至少一種系統(tǒng)療法、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晩期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。Lumakras基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）數(shù)據(jù)獲得加速批準(zhǔn)，針對(duì)該適應(yīng)證的持續(xù)批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。

值得一提的是，Lumakras是經(jīng)過(guò)近40年研究后批準(zhǔn)的第一個(gè)KRAS靶向療法，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的靶向療法。全球每年新診斷220萬(wàn)例肺癌病例，NSCLC約占84%。KRAS突變約占NSCLC突變的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變之一，現(xiàn)在成為了一種“可成藥”的靶點(diǎn)。在美國(guó)，約13%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。

Lumakras活性藥物成分為Sotorasib，這是第一個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑。2020年12月初，美國(guó)FDA授予了Sotorasib突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RIOR）。2021年1月底Sotorasib獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）授予的突破性治療藥物資格。這是安進(jìn)首次在中國(guó)提交“突破性治療藥物”認(rèn)證申請(qǐng)，同時(shí)也是與百濟(jì)神州達(dá)成戰(zhàn)略合作以來(lái)的首個(gè)“突破性治療藥物”認(rèn)證申請(qǐng)。

在批準(zhǔn)Lumakras的同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了兩款伴隨診斷產(chǎn)品QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR試劑盒（QIAGEN GmbH公司）和Guardant360 CDx（Guardant Health公司）。QIAGEN GmbH公司的產(chǎn)品檢測(cè)腫瘤組織，Guardant Health公司的產(chǎn)品用于檢測(cè)血漿樣本，以確定Lumakras是否適合患者治療。如果在血漿樣本中沒(méi)有檢測(cè)到突變，則應(yīng)對(duì)患者腫瘤進(jìn)行檢測(cè)。

KRAS G12C是NSCLC中最常見(jiàn)的KRAS突變。在美國(guó)，約13%的NSCLC腺癌患者存在KRAS G12C突變，每年約有25000例新患者被診斷為攜帶KRAS G12C突變的NSCLC。對(duì)于接受一線治療失敗的KRAS G12C突變NSCLC患者，治療的選擇非常有限，對(duì)相應(yīng)的醫(yī)療需求非常高。針對(duì)二線KRAS G12C突變NSCLC患者，當(dāng)前療法的效果并不理想，緩解率在9%-18%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅約4個(gè)月。

KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標(biāo)之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長(zhǎng)期以來(lái)幾乎無(wú)法被攻克，這是由于該蛋白是一種無(wú)特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，且無(wú)明顯的結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。這也使得KRAS成為了腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。

Sotorasib（AMG510）是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開(kāi)發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。Sotorasib通過(guò)將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)下，特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

通過(guò)開(kāi)發(fā)Sotorasib，安進(jìn)承接了過(guò)去40年來(lái)癌癥研究中最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。Sotorasib是第一個(gè)進(jìn)入臨床的KRAS G12C抑制劑，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)最廣泛的臨床項(xiàng)目CodeBreaK，在全球四大洲探索10種藥物組合。在短短兩年多的時(shí)間里，Code Break項(xiàng)目還建立了最深入的臨床數(shù)據(jù)集，對(duì)13種腫瘤類型的800多例患者進(jìn)行了研究。 （北京市食品藥品監(jiān)督管理局信息中心）