關(guān)于我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求的研究

【作 者】陳敏，張晨光，劉英慧，袁鵬，鄧剛

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

2 國家藥品監(jiān)督管理局，北京市，100037

0 引言

為確保醫(yī)療器械安全有效，我國第二類、第三類醫(yī)療器械實(shí)行產(chǎn)品注冊管理制度，受理注冊申請的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療器械的安全性、有效性以及注冊申請人保證醫(yī)療器械安全、有效的質(zhì)量管理能力等進(jìn)行審查。醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料是證明產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的證據(jù)合集。

下面對我國醫(yī)療器械監(jiān)管史中注冊申報(bào)資料要求改革進(jìn)展進(jìn)行分析研究，以方便相關(guān)從業(yè)人員更加深入地理解我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求改革趨勢，從而對注冊申報(bào)資料要求設(shè)置的科學(xué)性和系統(tǒng)性有更加全面的認(rèn)知。

1 按一般工業(yè)產(chǎn)品管理階段的要求

1990年之前，我國醫(yī)療器械按照一般工業(yè)產(chǎn)品管理，尚未建立市場準(zhǔn)入制度，當(dāng)時(shí)參考借鑒蘇聯(lián)等社會主義國家監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，主要通過政府制定標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行監(jiān)管，醫(yī)療器械必須達(dá)到現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求，部分重要醫(yī)療器械實(shí)施生產(chǎn)許可證管理。

2 注冊管理起步階段的申報(bào)資料要求

2.1 新產(chǎn)品鑒定管理

1990年，原國家醫(yī)藥管理局頒布了《醫(yī)療器械新產(chǎn)品管理暫行辦法》（簡稱《暫行辦法》），明確對醫(yī)療器械新產(chǎn)品實(shí)施歸口鑒定，標(biāo)志著市場準(zhǔn)入制度已經(jīng)起步，是我國醫(yī)療器械注冊管理的開端。

《暫行辦法》要求提交的鑒定資料既包括與評價(jià)產(chǎn)品安全有效相關(guān)的技術(shù)文件（例如企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及檢測報(bào)告、臨床研究報(bào)告、設(shè)計(jì)計(jì)算及說明），也包括與產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制相關(guān)的文件（例如工藝性審查報(bào)告、質(zhì)量分析報(bào)告等）。除新產(chǎn)品之外的普通醫(yī)療器械，仍然參考一般工業(yè)產(chǎn)品管理。

2.2 1996年16號令

1996年，《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法》（原國家醫(yī)藥管理局 局令第16號）發(fā)布，這是我國第一部系統(tǒng)的注冊規(guī)章，標(biāo)志著我國正式開啟醫(yī)療器械注冊管理制度。

2.2.1 境內(nèi)醫(yī)療器械試產(chǎn)注冊和準(zhǔn)產(chǎn)注冊

1996年16號令規(guī)定，境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的第二、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)施分階段注冊審查。第一階段為試產(chǎn)注冊，主要審查產(chǎn)品的安全性和有效性。試產(chǎn)注冊須提交的資料包括產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告（三類）/試制報(bào)告（二類）、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明、自測報(bào)告、型式檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品臨床研究或臨床驗(yàn)證報(bào)告以及產(chǎn)品說明書。第二階段為準(zhǔn)產(chǎn)注冊，主要審查企業(yè)質(zhì)量保證能力。

從該資料要求可以看出，作為設(shè)計(jì)驗(yàn)證的檢驗(yàn)報(bào)告和設(shè)計(jì)確認(rèn)的臨床試驗(yàn)資料，即證明產(chǎn)品安全有效性的核心證據(jù)，設(shè)計(jì)開發(fā)過程中的評價(jià)性內(nèi)容，如生物相容性等一般也作為檢驗(yàn)的內(nèi)容列入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。對于可證明與已上市產(chǎn)品等同的醫(yī)療器械，可申請第三方檢測程序或臨床驗(yàn)證程序的減免。

2.2.2 進(jìn)口醫(yī)療器械

由于沒有上位法的支持，對于進(jìn)口醫(yī)療器械，按照1996年16號令要求，僅須提供境外生產(chǎn)資格證明、上市證明、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品使用說明書、產(chǎn)品質(zhì)量保證書等資料，無須提交其他證明產(chǎn)品安全有效相關(guān)的資料。

由此可見，當(dāng)時(shí)對于境內(nèi)醫(yī)療器械首次注冊申報(bào)資料的要求遠(yuǎn)高于進(jìn)口醫(yī)療器械。

3 注冊管理法制化階段的申報(bào)資料要求

3.1 2000年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

2000年，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第276號）正式發(fā)布實(shí)施。276號令是我國第一部系統(tǒng)開展醫(yī)療器械監(jiān)管的行政法規(guī)，首次從法規(guī)上確立了醫(yī)療器械注冊管理制度，標(biāo)志著注冊管理進(jìn)入法制化階段。276號令對于注冊申報(bào)資料的要求包括第八條“生產(chǎn)第二類、第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)通過臨床驗(yàn)證”，第十一條“首次進(jìn)口的醫(yī)療器械，進(jìn)口單位應(yīng)當(dāng)提供該醫(yī)療器械的說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法等有關(guān)資料和樣品以及出口國（地區(qū)）批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的證明文件”，第十二條“申報(bào)注冊醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定提交技術(shù)指標(biāo)、檢測報(bào)告和其他有關(guān)資料”。

3.2 2000年16號令

2000年4月5日，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家藥品監(jiān)督管理局令 第16號）修訂發(fā)布，相比1996年16號令，對于境內(nèi)醫(yī)療器械，2000年16號令統(tǒng)一了第二類和第三類醫(yī)療器械試產(chǎn)注冊申報(bào)資料要求，增加了“安全風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告”的要求，并明確須提供“兩家以上臨床試驗(yàn)基地”的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

對于進(jìn)口醫(yī)療器械，因276號令并未對臨床試驗(yàn)資料做出明確規(guī)定，2000年16號令雖然增加了注冊檢測報(bào)告和臨床試驗(yàn)的資料要求，但實(shí)際按照《關(guān)于進(jìn)口醫(yī)療器械、境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊若干補(bǔ)充說明的通知》（國藥監(jiān)械 〔2001〕478號）規(guī)定，進(jìn)口產(chǎn)品原產(chǎn)國上市時(shí)不需要提交臨床報(bào)告，可免于提交臨床試驗(yàn)資料，提供上市后的臨床報(bào)告，但對于上市后的臨床報(bào)告無具體要求。除少數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（例如植入式醫(yī)療器械），大部分進(jìn)口產(chǎn)品并未提交臨床報(bào)告，與安全有效相關(guān)的資料主要是注冊檢測報(bào)告。

3.3 2004年16號令

2004年，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）再次修訂發(fā)布，不再區(qū)分試產(chǎn)注冊和準(zhǔn)產(chǎn)注冊，并在16號令附件中對不同管理類別、境內(nèi)境外以及是否獲得境外上市許可等不同情形須提交的申報(bào)資料分別進(jìn)行了規(guī)定，但實(shí)際提交的與醫(yī)療器械安全有效相關(guān)的資料并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。

從以上歷史不難看出，從1996年首次發(fā)布《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法》以來，直到2014年，雖然注冊法規(guī)幾經(jīng)修訂，我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料始終是以注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、檢測報(bào)告和臨床試驗(yàn)資料為核心的，對于產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中的驗(yàn)證確認(rèn)資料要求較少，申請人提交的證明產(chǎn)品安全有效的證據(jù)實(shí)際上是不全面的。

4 注冊管理科學(xué)監(jiān)管階段的申報(bào)資料要求

4.1 《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》與STED

2005年，全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組（the global harmonization task force,GHTF）對各制造商在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中識別出的通用安全風(fēng)險(xiǎn)和性能要求進(jìn)行總結(jié)和提煉，發(fā)布了第一版《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices,EP）。2008年，GHTF發(fā)布了《符合醫(yī)器械安全和性能基本原則的技術(shù)文件匯總》（Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices,STED）。STED對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)（或符合性評估機(jī)構(gòu)）上市前審查的技術(shù)文件給出了指導(dǎo)，即制造商需要按照STED要求準(zhǔn)備并提供相應(yīng)的技術(shù)文件，證明產(chǎn)品符合EP，從而證明產(chǎn)品的安全有效性，獲準(zhǔn)上市。GHTF通過發(fā)布STED，以期減少不同司法管轄區(qū)之間對于醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入相關(guān)的文件要求差異，降低制造商法規(guī)遵從性的成本，從而使患者更早地獲得新技術(shù)和治療。STED的第6章～第11章規(guī)定了技術(shù)文件的具體要求，包括產(chǎn)品描述及技術(shù)規(guī)格（包括組件和附件）、標(biāo)簽、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)信息、EP清單、風(fēng)險(xiǎn)分析和控制總結(jié)、產(chǎn)品驗(yàn)證確認(rèn)[1]。

需要說明的是，STED并不是為了上市注冊而編寫的技術(shù)文件，而是在質(zhì)量管理體系控制下，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，申請人為了證明產(chǎn)品的安全有效性而進(jìn)行的驗(yàn)證和確認(rèn)，因此STED不涉及地區(qū)監(jiān)管以及質(zhì)量管理體系的相關(guān)文件。

2012年，GHTF發(fā)布第二版EP，主要根據(jù)醫(yī)療器械技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，增加了生物源醫(yī)療器械、醫(yī)療器械軟件等相關(guān)要求，增加了IVD專用要求。

4.2 非體外診斷醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料目錄（nIVD MA ToC）

2014年6月，國際醫(yī)療器械管理者論壇（international medical device regulators forum,I M D R F）發(fā)布非體外診斷醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料目錄（Non-in VitroDiagnostic Device Market Authorization Table of Contents (nIVD MA ToC)）。相比STED，nIVD MA ToC作為提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊申報(bào)資料要求，在整體框架上主要增加了地區(qū)性監(jiān)管信息和質(zhì)量管理體系文件要求，證明產(chǎn)品安全有效的技術(shù)文件也根據(jù)2012版EP進(jìn)行了補(bǔ)充和完善，并將STED中的驗(yàn)證和確認(rèn)區(qū)分為非臨床證據(jù)和臨床證據(jù)。非臨床證據(jù)包括風(fēng)險(xiǎn)管理、EP清單、非臨床研究、非臨床文獻(xiàn)、有效期和包裝。非臨床研究包括物理和機(jī)械性能、化學(xué)和材料特性、電氣系統(tǒng)安全/機(jī)械/環(huán)境保護(hù)/電磁兼容、輻射安全、軟件/固件、生物相容性及毒理學(xué)評價(jià)、非材料介導(dǎo)的熱原、生物來源材料的安全性、滅菌確認(rèn)、動(dòng)物試驗(yàn)和可用性/人為因素[2]。nIVD MA ToC經(jīng)過2018年、2019年兩次修訂，主要內(nèi)容未發(fā)生變化，僅僅增加了網(wǎng)絡(luò)安全和互操作性的要求。

4.3 2014年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

2014年，第2部《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號）發(fā)布，其中第九條規(guī)定：申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：①產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料；②產(chǎn)品技術(shù)要求；③產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告；④臨床評價(jià)資料；⑤產(chǎn)品說明書以及標(biāo)簽樣稿；⑥與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件；⑦證明產(chǎn)品安全、有效所需的其他資料[3]。

相比2004年16號令的要求，650號令關(guān)于注冊申報(bào)資料要求主要變化包括將注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)修改為產(chǎn)品技術(shù)要求，將臨床試驗(yàn)資料修改為臨床評價(jià)資料，并增加了上述⑥和⑦部分。

4.4 醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求

650號令發(fā)布后，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 第4號）隨之修訂發(fā)布，關(guān)于注冊申報(bào)資料的要求以2014年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局第43號公告的形式公布[4]，首次統(tǒng)一了境內(nèi)和進(jìn)口醫(yī)療器械的要求。我國已成為IMDRF成員國，為加快與國際接軌，提升監(jiān)管的科學(xué)性，2014年醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料修訂過程參考nIVD MA ToC內(nèi)容，對于650號令中新增的⑥和⑦部分進(jìn)行了細(xì)化，強(qiáng)化了對產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中研究資料的要求。醫(yī)療器械技術(shù)審評實(shí)現(xiàn)了從審“標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)”“臨床試驗(yàn)”到審“設(shè)計(jì)開發(fā)”“臨床評價(jià)”的轉(zhuǎn)變。

在非臨床證據(jù)方面，通過比較43號公告和IVD MA ToC可以發(fā)現(xiàn)，其主要技術(shù)差異在于，刪減了關(guān)于可用性和非臨床文獻(xiàn)的要求，并將nIVD MA ToC目錄中的物理和機(jī)械性能、化學(xué)和材料特性、電氣系統(tǒng)安全、機(jī)械、環(huán)境保護(hù)、電磁兼容、輻射安全等要求整合為“性能研究”。43號公告雖未明確將nIVD MA ToC中“非材料介導(dǎo)的熱原”列入申報(bào)資料要求，但實(shí)際技術(shù)審評過程中，對于適用產(chǎn)品，需要在生物相容性評價(jià)研究資料中提交熱原的研究資料。

在臨床證據(jù)方面，650號令首次用“臨床評價(jià)資料”替換了一直以來的“臨床試驗(yàn)資料”的要求，并提出了“免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)”的情形。650號令實(shí)施后，我國醫(yī)療器械注冊按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交臨床評價(jià)資料，臨床評價(jià)路徑由原來單一的“臨床試驗(yàn)”路徑擴(kuò)展為“免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)（即豁免目錄）”“同品種比對”“臨床試驗(yàn)”三條路徑[5]。

650號令的發(fā)布實(shí)施是我國醫(yī)療器械臨床評價(jià)管理的重大改革，極大地降低了申請注冊醫(yī)療器械開展臨床試驗(yàn)的比例。43號公告關(guān)于注冊申報(bào)資料要求的修訂是醫(yī)療器械注冊管理中一次質(zhì)的飛躍，具有重大歷史意義。這標(biāo)志著我國醫(yī)療器械監(jiān)管國際化實(shí)現(xiàn)新突破，注冊管理的系統(tǒng)性和科學(xué)性得到了極大提升，更好地保障人民群眾用械安全。

5 深化審評審批制度改革背景下的申報(bào)資 料要求

5.1 2021年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施

面對近年來產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和改革不斷深化的新形勢，黨中央、國務(wù)院就深化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革作出了一系列重大決策部署。為適應(yīng)新形勢的需要，以法規(guī)形式鞏固改革成果，從制度層面進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號）修訂發(fā)布，自2021年6月1日起施行。隨著739號令發(fā)布實(shí)施，《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局 2021年第121號）等配套文件也同步修訂發(fā)布。相比650號令，739號令與注冊申報(bào)資料要求相關(guān)的條款并未發(fā)生變化，明確了對于第二類和第三類醫(yī)療器械，檢驗(yàn)報(bào)告也可以是自檢報(bào)告。

2018年，IMDRF對EP再次修訂，相比2012版，2018版中通用基本原則的條款更加完善和全面，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的考慮更加細(xì)化，并增加了特殊醫(yī)療器械應(yīng)考慮的具體風(fēng)險(xiǎn)和專用要求。如可吸收醫(yī)療器械、納米材料、醫(yī)學(xué)影像類器械、植入式醫(yī)療器械、能量治療類器械、含有藥物成分的組合產(chǎn)品、體外診斷類醫(yī)療器械等[6]。2020年3月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（簡稱《基本原則》）?！痘驹瓌t》2.2.1中指出，“基于監(jiān)管要求，醫(yī)療器械可能需要進(jìn)行臨床評價(jià)（如適用）”[7]。由此可見，臨床評價(jià)應(yīng)基于產(chǎn)品技術(shù)特征和臨床風(fēng)險(xiǎn)按需開展，并不是滿足《基本原則》的必要條件。為實(shí)現(xiàn)監(jiān)管的國際化、統(tǒng)一化和科學(xué)化，739號令對臨床評價(jià)的要求進(jìn)行了修訂完善，將“免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械”修改為“免于進(jìn)行臨床評價(jià)的醫(yī)療器械”。739號令發(fā)布后，臨床評價(jià)由三條路徑變更為同品種比對和臨床試驗(yàn)兩條路徑。

5.2 2021年醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料修訂方向

739號令發(fā)布實(shí)施后，醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求也進(jìn)行修訂，修訂的主要技術(shù)內(nèi)容包括：①進(jìn)一步借鑒和參考nIVD MA ToC的要求，對申報(bào)資料要求結(jié)構(gòu)和內(nèi)容進(jìn)行修改，增加了質(zhì)量管理體系文件要求。②按照《基本原則》要求，結(jié)合技術(shù)審評實(shí)際情況，修改完善了非臨床研究的有關(guān)內(nèi)容，細(xì)化了在能量治療類器械、軟件及網(wǎng)絡(luò)安全、生物學(xué)特性、聯(lián)合使用、輻射安全、燃爆風(fēng)險(xiǎn)等方面的要求，對于醫(yī)療器械安全和性能的評價(jià)更加全面深入。舉例來說，臨床使用過程中常常存在醫(yī)療器械主機(jī)與附件、醫(yī)療器械與藥物、IT設(shè)備以及不同醫(yī)療器械之間等聯(lián)合使用的情形，根據(jù)《基本原則》2.5.1、2.5.2d)h)、2.5.5、2.6.4條款的要求，增加了“聯(lián)合使用”的非臨床研究要求；另根據(jù)技術(shù)審評的實(shí)際情況，對于向患者提供能量或物質(zhì)（聲、光、電、微波等）治療的醫(yī)療器械，其治療參數(shù)的合理性對于產(chǎn)品的安全有效性至關(guān)重要，能量過大可能導(dǎo)致除預(yù)期靶組織外，對正常組織造成不可接受的傷害，能量過小可能達(dá)不到治療效果，因此本次注冊申報(bào)資料增加了“量效關(guān)系和能量安全”的非臨床研究要求。通過識別不同醫(yī)療器械可能需要開展的非臨床研究，不僅統(tǒng)一了注冊申報(bào)和技術(shù)審評的尺度，也為醫(yī)療器械的安全有效提供了更加全面的證據(jù)。③免于進(jìn)行臨床評價(jià)的第二類、第三類醫(yī)療器械，可通過等同性論證或非臨床資料綜述論證其安全有效性，將相關(guān)資料要求納入非臨床資料范疇。

6 結(jié)語

醫(yī)療器械注冊是對醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查的過程，《基本原則》對安全有效進(jìn)行了具體的闡述，注冊申報(bào)資料是證明安全有效、質(zhì)量可控的證據(jù)合集。隨著我國醫(yī)療器械注冊監(jiān)管不斷成熟和發(fā)展，醫(yī)療器械上市從最初僅需要符合標(biāo)準(zhǔn)的行業(yè)監(jiān)管到以進(jìn)行注冊檢測和/或臨床試驗(yàn)為核心，再到基于產(chǎn)品技術(shù)特征和臨床預(yù)期用途全面開展設(shè)計(jì)驗(yàn)證和設(shè)計(jì)確認(rèn)。三十多年來，我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求經(jīng)歷了從無到有，從逐步規(guī)范到系統(tǒng)科學(xué)的過程。伴隨著醫(yī)療器械監(jiān)管的國際融合，我國醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料的要求也將不斷地向規(guī)范化、系統(tǒng)化和科學(xué)化邁進(jìn)，從理念和制度上助推監(jiān)管科學(xué)持續(xù)深入發(fā)展。