上海市第二類無源醫(yī)療器械立卷審查試行現(xiàn)狀分析與改進建議

【作 者】姜歆

上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心，上海市，200020

0 引言

自2021年8月20日起，上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心（以下簡稱“本中心”）在形式審查階段對本市第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品首次注冊申報資料試行立卷審查制度。立卷審查針對申報資料的完整性、合規(guī)性、一致性進行審查，不對產(chǎn)品的安全性、有效性評價的合理性、充分性進行分析，也不對產(chǎn)品風險受益比進行判定。與原形式審查相比，立卷審查由審評人員開展，針對性更強，審查更加深入。

筆者匯總分析了立卷審查試行以來的無源產(chǎn)品發(fā)補問題，并給出改進建議，供注冊申請人和審評人員參考，以期避免或減少立卷審查中常見的缺陷，提高申報資料質(zhì)量，提升技術(shù)審評效率，進而提高產(chǎn)品準予注冊的比例，加快產(chǎn)品上市速度。

1 立卷審查試行現(xiàn)狀分析

自開展立卷審查以來至2021年10月底，本中心的無源產(chǎn)品首次注冊的形式發(fā)補率為76.5%。累計發(fā)補意見96條，其中基本審查問題占比3%，總體審查問題占比26%，立卷審查問題占比71%。根據(jù)發(fā)補意見的類型，完整性缺陷占全部意見的52%，一致性和合規(guī)性缺陷各占24%。

1.1 完整性缺陷分析

完整性缺陷中，研究資料占比50%，其次綜述資料為26%，臨床評價為6%，其他為18%。

1.1.1 研究資料

研究資料涉及的主要發(fā)補問題具體如下：

（1）有效期和包裝研究：①未提交申報產(chǎn)品的有效期或包裝研究資料；②有效期驗證報告不能涵蓋申報產(chǎn)品，或未說明型號規(guī)格的覆蓋性；③對于有限次重復(fù)使用的醫(yī)療器械，未提供使用次數(shù)驗證資料。

（2）滅菌和消毒工藝研究：①提交的滅菌研究資料并非本次申報產(chǎn)品，也未見滅菌等同性分析說明或追加報告；②滅菌確認方案或報告不完整，如無審核簽字；③殘留研究資料缺失，采用環(huán)氧乙烷滅菌的，未明確殘留物信息（如環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇）及采取的處理方法，未提供研究資料；④終端用戶滅菌/消毒的，未提交所推薦的滅菌/消毒方法確定的依據(jù)。

（3）生物相容性評價研究：①提交的生物相容性評價研究資料并非本次申報產(chǎn)品，也未見生物學(xué)等同性分析說明；②僅關(guān)注了與患者接觸的材料，未提交與使用者直接或間接接觸的材料的生物學(xué)評價研究資料；③雖已提交生物相容性評價研究資料，但不符合《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》[1]規(guī)定的資料要求。

1.1.2 綜述資料

（1）未明確型號規(guī)格的區(qū)別。

（2）適用范圍和禁忌證：適用范圍未明確目標用戶及其操作該產(chǎn)品應(yīng)當具備的技能/知識/培訓(xùn)；適用人群未明確目標患者人群的信息；未提供禁忌證信息。

（3）產(chǎn)品描述資料中未描述申報產(chǎn)品區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征。

（4）未提供參考的同類/前代產(chǎn)品的情況。（5）其他：未描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)；未說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

1.1.3 臨床評價

（1）未按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》或《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)對比表[2]。（2）需要提供支持性資料的對比項目未提交相應(yīng)的支持性資料。

1.1.4 其他

其他發(fā)補問題還有：①注冊檢驗報告未包含產(chǎn)品技術(shù)要求中所有需要檢測的內(nèi)容；②注冊檢驗報告未涵蓋所有型號規(guī)格，或未提供送檢型號規(guī)格的典型性說明；③說明書和標簽樣稿缺少《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[3]中規(guī)定的信息；④部分文件未以中文形式提供；⑤未提供標準符合性清單。

1.2 合規(guī)性缺陷分析

合規(guī)性缺陷中，產(chǎn)品技術(shù)要求的不合規(guī)發(fā)生率最高為35%，其次注冊單元為22%，臨床評價為17%，其他為26%。

常見發(fā)補意見包括：①產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫不符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[4]的要求；②申報內(nèi)容不屬于同一注冊單元，或未提供申報內(nèi)容可作為同一注冊單元的依據(jù)；③臨床研究的路徑選擇不準確；④分類編碼不準確；⑤未明確產(chǎn)品的管理類別；⑥未明確產(chǎn)品是否作為醫(yī)療器械管理。

其中，產(chǎn)品屬性界定不明或管理類別存疑，屬基本審查問題，如經(jīng)分類界定明確產(chǎn)品為非二類醫(yī)療器械管理，依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[5]第五十三條中“不屬于本行政機關(guān)職權(quán)范圍”，審評人員將做出立卷審查不通過的結(jié)論。

1.3 一致性缺陷分析

一致性缺陷中，生產(chǎn)地址不一致的發(fā)生率最高，為35%，其次為名稱/型號規(guī)格/適用范圍不一致，發(fā)生率為30%。

常見發(fā)補意見包括：①生產(chǎn)地址不一致，申報的生產(chǎn)地址與注冊檢驗報告、生物學(xué)檢驗報告、標簽和說明書、生產(chǎn)制造信息、廠房租賃合同、委托生產(chǎn)合同中的生產(chǎn)地址存在不一致；②產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、適用范圍不一致，如臨床評價資料與申請表中的產(chǎn)品適用范圍描述不一致；申請表、綜述資料、產(chǎn)品技術(shù)要求中的型號規(guī)格不一致；③日期邏輯矛盾，如廠房租賃日期與注冊檢驗的樣品生產(chǎn)日期矛盾，委托生產(chǎn)的樣品生產(chǎn)日期與委托生產(chǎn)合同簽訂日期矛盾；④注冊檢測報告與產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標不一致，或送檢的產(chǎn)品技術(shù)要求與申報的產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標、檢驗方法不一致；⑤生物相容性評價研究資料與提供的生物學(xué)試驗報告不一致。

其中，生產(chǎn)地址不一致或樣品生產(chǎn)日期邏輯矛盾等情況，影響審評人員對注冊檢驗樣品的真實性判斷。

2 對策與建議

本市醫(yī)療器械立卷審查試行以來，第二類無源產(chǎn)品的申報資料質(zhì)量有一定的提升，但目前的發(fā)補率較高，且近期新法規(guī)和規(guī)范性文件的發(fā)布實施給該工作帶來了新的挑戰(zhàn)。審評部門可從以下幾方面入手，以順應(yīng)新法規(guī)要求，幫助申請人提升申報資料質(zhì)量，加快產(chǎn)品上市速度。

（1）加快立卷審查文件的修訂。依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[5]、《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2021年第73號）[2]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2021年第121號）[6]等文件，修訂并盡快上線新的立卷審查要求。

（2）加強對立卷審查要求的宣貫、培訓(xùn)。針對試行以來普遍存在且突出的問題以及新修訂的立卷審查相關(guān)文件，對申請人開展針對性宣貫和培訓(xùn)，幫助其更好理解相關(guān)要求，降低發(fā)補率。（3）統(tǒng)一審評人員立卷審查尺度。在試行階段，本中心通過小組共商、集體決策等形式，對每個注冊申報件逐一開展討論，雖耗時耗力，但便于形成共識，統(tǒng)一尺度，已取得較好成效。

（4）探索立卷審查缺陷分類管理。可參照美國FDA的做法，按缺陷的嚴重程度，分為嚴重缺陷和一般缺陷。一般缺陷原則上不影響對產(chǎn)品安全性、有效性評價，如產(chǎn)品技術(shù)要求格式不規(guī)范、說明書和標簽樣稿缺項等；嚴重缺陷直接影響資料的可評價性，如產(chǎn)品屬性劃分和管理類別不明、注冊檢驗樣品的生產(chǎn)地址與檢驗報告不一致等。對于存在少量一般缺陷的申報項，可考慮帶缺陷通過立卷審查，在技術(shù)審評階段再一并發(fā)補，以便進一步縮短產(chǎn)品注冊周期。

（5）鼓勵注冊申請人充分利用立卷審查相關(guān)文件。立卷審查要求采取“清單”模式，梳理了現(xiàn)行的注冊申報相關(guān)的各種要求和部分技術(shù)審評基本考慮因素，除了便于審評人員開展工作，本身也是指導(dǎo)申請人注冊申報的一份“申報要求大全”。建議申請人在研發(fā)階段參考對照，提前梳理研發(fā)工作思路，將耗時工作（如產(chǎn)品分類界定）提前安排，并在準備資料過程中開展自查，主動提高申報資料的質(zhì)量。同時，建議申請人注冊申報時提交立卷審查自查情況，便于審評人員快速開展審查。

3 結(jié)語

本市立卷審查制度的試行，一方面要求審評人員對申報資料進行充分的審查，另一方面也對注冊申請人提出了更高的要求，即申報資料不能僅滿足受理標準，而應(yīng)具有更高的質(zhì)量。筆者結(jié)合工作實際，分析了立卷審查制度的試行以來的現(xiàn)狀，并探討了如何更好地推進該工作進展。但因該制度試行時間較短，申報數(shù)量較少，筆者經(jīng)驗積累尚不足，分析結(jié)果難免存在一定偏差，需在今后的工作實踐中繼續(xù)研究探討。