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    血液透析器可瀝濾物研究綜述

    2023-01-03 16:00:42劉子琪陳卓穎付海洋付步芳
    中國醫(yī)療器械雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:透析器殘留量血液

    【作 者】劉子琪 ,陳卓穎,付海洋,付步芳

    1 中國食品藥品檢定研究院,北京市,102629

    2 中國藥科大學(xué),南京市,211198

    3 華南理工大學(xué),廣州市,510641

    0 引言

    血液透析器作為一種治療腎相關(guān)疾病的醫(yī)療器械,在人工透析中應(yīng)用廣泛,臨床上腎功能受損患者的血液被導(dǎo)出體外進(jìn)入血液透析器后,血液透析器能清除體內(nèi)代謝的有毒物質(zhì),并盡可能地減少血液中有效物質(zhì)的丟失,同時也能對各種電解質(zhì)在血液中的平衡起到一定作用,維持患者正常的生命活動[1-2]。血液透析器在血液透析療法作為一種治療手段被提出后的一百多年里也在不斷改進(jìn),其中透析器的外在結(jié)構(gòu)設(shè)計、內(nèi)在的透析膜材料是透析器發(fā)展改進(jìn)的重點(diǎn)[3]。

    透析器的結(jié)構(gòu)設(shè)計經(jīng)歷了由蟠管型到Kiil平板型,最終到中空纖維型的發(fā)展[4]。目前,世界血液透析領(lǐng)域應(yīng)用的透析器幾乎全部是空纖維型透析器。

    血液透析器的透析膜主要通過影響膜兩側(cè)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮物質(zhì)清除的作用,膜材質(zhì)的選擇在一定程度上會影響產(chǎn)品的生物相容性,進(jìn)而影響臨床使用的安全性。早期血液透析領(lǐng)域應(yīng)用的透析器膜材料主要是纖維素類膜,隨著制膜工藝的不斷發(fā)展,高分子合成類膜材料近年來已經(jīng)逐漸占據(jù)市場主流。有調(diào)查研究顯示,高分子合成膜中的聚砜和聚醚砜類膜材2017年的市場占比已經(jīng)超過70%,并且呈現(xiàn)逐年增加的趨勢[5]。

    盡管血液透析器經(jīng)過不斷發(fā)展,生產(chǎn)工藝有很大改進(jìn),但在臨床血液透析過程中,不良事件仍時有發(fā)生,重要原因之一是血液透析器在使用過程中會不可避免地接觸到透析液、血液等介質(zhì),血液透析器中的可瀝濾物會通過這些與其相互作用的介質(zhì)進(jìn)入人體,對人體產(chǎn)生負(fù)面影響[6]。而這些可瀝濾物不僅種類繁多,難以檢測,同時現(xiàn)階段也尚無針對血液透析器可瀝濾物的質(zhì)量評價方法,確定臨床應(yīng)用的血液透析器中的可瀝濾物種類,制訂合理可靠的浸提方案和檢測方法,為血液透析器的質(zhì)量控制和監(jiān)管提供技術(shù)支持是亟待解決的問題。

    1 可瀝濾物種類研究

    血液透析器中可瀝濾物種類繁多、來源復(fù)雜的特點(diǎn)決定了同一套浸提方案和檢測方法不可能完成對所有可瀝濾物的檢測。因此,確定透析器中可瀝濾物的種類是建立后續(xù)方法需要解決的首要問題。在現(xiàn)階段血液透析器生產(chǎn)和加工工藝的條件下,常見的可瀝濾物可被分為幾個大類。

    1.1 原料單體

    血液透析器的生產(chǎn)過程應(yīng)用了大量高分子材料,這些高分子材料通過原料單體聚合而來,由于聚合反應(yīng)不夠完全,原料單體也常常會存在于最終的血液透析器產(chǎn)品中[7]?,F(xiàn)代血液透析器的制作工藝中,經(jīng)常采用聚碳酸酯或聚丙烯來制備外殼,而核心部分中空纖維膜通常采用聚砜或聚醚砜材料制成,這些高分子材料的單體殘留往往是血液透析器可瀝濾物考察的重點(diǎn)。

    以雙酚A[2,2-二(4-羥基苯基)丙烷(bisphenol A,BPA)]為例,它是常被用來合成聚碳酸酯和聚砜材料的單體之一。在血液透析治療的過程中,聚砜材料制成的透析膜和聚碳酸酯材料制成的外殼在合成過程中,殘留的單體有極高的概率通過與血液的直接接觸進(jìn)入人體,MURAKAMI等[8]的研究表明,采用聚砜膜透析器進(jìn)行血液透析治療的患者血清中產(chǎn)生了一定量的雙酚A殘留。BOSCH-PANADERO等[9]在對不同種類的透析膜進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn),透析器中的 BPA含量可能會增加血液透析患者的BPA負(fù)擔(dān)。生物學(xué)實(shí)驗表明,雙酚A是一種具有一定胚胎毒性和致畸性的有害可瀝濾物[10-11],因此在透析器成品的質(zhì)量檢驗中充分評估雙酚A的殘留及其可能對人體產(chǎn)生的危害是很有必要的。郭利娟等[12]提出了用有機(jī)溶劑甲醇浸提血液透析器中的雙酚A,得到樣品供試液后采用高效液相色譜法檢測樣品供試液中的雙酚A含量的方法,以此來分析血液透析器中的雙酚A可瀝濾物。

    1.2 引入的添加劑

    血液透析器中所使用的材料,一般不單純是高分子聚合物本身,種類恰當(dāng)、比例合適的添加劑也是必不可少的,這能有效改善器械整體穩(wěn)定性和粒料性能,但部分添加劑的毒性也不能忽視,這啟示研究者們要對某些特定添加劑進(jìn)行研究以確認(rèn)其殘留量。

    以鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(diethylhexyl phthalate,DEHP)為例。DEHP是用來增強(qiáng)塑料制品柔韌性的常用增塑劑之一,血液透析器的外殼絕大多數(shù)為聚碳酸酯、聚丙烯等塑料材質(zhì),DEHP存在的風(fēng)險很高,同時有動物毒理學(xué)實(shí)驗表明,DEHP具有肝臟毒性、生殖發(fā)育毒性和致癌性等多種毒性[13-14],因此它也應(yīng)成為可瀝濾物考察研究的重點(diǎn)之一。OLCZYK等[15]取臨床透析器循環(huán)后的血液進(jìn)行高效液相色譜法分析,對透析過程釋放產(chǎn)生的DEHP的循環(huán)濃度進(jìn)行了檢測,并發(fā)現(xiàn)進(jìn)行血液透析的患者經(jīng)常接觸到不可忽視的DEHP量。

    1.3 加工工藝殘留

    血液透析器原材料的加工過程以及成品的制備過程中都有可能引入部分溶劑殘留,最終產(chǎn)品的滅菌過程也有滅菌劑殘留的風(fēng)險,這些都屬于可能存在的加工工藝殘留。例如,原材料加工過程中使用的溶解反應(yīng)物、調(diào)節(jié)反應(yīng)速度的溶劑,包括脂環(huán)烴類、芳香烴類、脂肪烴類、醚類等,其中多數(shù)對人體有一定毒性,需要對這類可瀝濾物進(jìn)行研究并嚴(yán)格控制其殘留量。

    中空纖維膜作為血液透析器的核心部位,是與人體血液直接接觸的部分,在其制備過程中需要慎重選擇溶劑。由于二甲基乙酰胺(dimethyl acetamide,DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl pyrrolidone,NMP)等溶劑與膜材料的溶解參數(shù)相近,二者成了膜材料制備過程中的首選溶劑,但在后續(xù)的生產(chǎn)過程中卻很難完全去除。劉炘等[16]的研究顯示,DMAC顯示出一定的生殖系統(tǒng)損害性,對鼠胚胎、家兔均有毒性作用。為確保使用者的安全,亟須合適的浸提和檢測方法來準(zhǔn)確報告該可瀝濾物在血液透析器中的殘留量。黃敏菊等[17]提出了先用生理鹽水浸提膜材,然后用氣相色譜毛細(xì)管柱測定空心纖維透析器中DMAC殘留量的方法,并對測量條件進(jìn)行了優(yōu)化,能夠系統(tǒng)地分析其在空心纖維透析器中的殘留量。而另一種溶劑NMP在被人體攝入后,會產(chǎn)生一定的刺激作用及生殖毒性[18]。楊偉芳等[19]選擇乙醇水混合溶液作為浸提模擬溶液,建立了血液透析器中NMP在模擬臨床試驗過程中溶出量的氣相色譜測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗證,重現(xiàn)性好、精密度好、回收率高。

    血液透析器因其特殊的使用需要,需要保持最終產(chǎn)品無菌狀態(tài),滅菌工藝包括環(huán)氧乙烷滅菌法、射線滅菌法、高溫蒸汽滅菌法等。值得注意的是,環(huán)氧乙烷毒性較大,所以該方法在滅菌過程結(jié)束后要嚴(yán)格控制環(huán)氧乙烷的殘留量,現(xiàn)階段對于血液透析器中環(huán)氧乙烷的分析方法已有明確規(guī)定,具體要求可參考YY 0053—2016行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[20]。

    1.4 其他可瀝濾物

    在實(shí)際工作中,可瀝濾物不僅包含上述提到的單體、添加劑、溶劑、加工助劑本身,血液透析器在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用等過程中還可能會發(fā)生上述化學(xué)物質(zhì)的水解、降解或其他反應(yīng),這些在特定情況下有可能產(chǎn)生的次級可瀝濾物應(yīng)同樣納入可瀝濾物研究的范圍[6]。上文提到的DEHP是可能產(chǎn)生其他可瀝濾物的一個典型代表,DEHP進(jìn)入人體后,部分DEHP受腸道內(nèi)一些酶的作用會迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為鄰苯二甲酸單(2-乙基己基)酯(mono-(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP)[21],且有研究表明,次級產(chǎn)物MEHP的毒性大于DEHP[22],這類在實(shí)際使用過程中存在形式發(fā)生改變而產(chǎn)生的可瀝濾物也值得關(guān)注。再例如聚氨酯密封膠,它是將血液透析器的核心部件中空纖維束粘結(jié)固定在透析器外殼中的黏合劑[23],合成聚氨酯的單體二苯基甲烷二異氰酸酯(diphenylmethane diisocyanate,MDI)在與血液接觸后會迅速分解,主要降解產(chǎn)物為4,4'-二氨基二苯甲烷(4,4'-Diaminodiphenyl methane,MDA),國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)將MDI的分級定為3,表示其對人體不具備致癌性,而MDA的分級為2B,即可能對人體有致癌作用,對于這種特殊可瀝濾物,應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)檢測方法。例如,黃元禮等[24]在進(jìn)行殘留單體二苯基甲烷二異氰酸酯的檢測時,雖然選用4,4'-MDI作為主要的觀察指標(biāo),但仍取對應(yīng)轉(zhuǎn)化量的MDA可耐受攝入量TI值進(jìn)行結(jié)果分析,這對于同類型的其他可瀝濾物的研究有重要的借鑒意義。

    2 可瀝濾物浸提條件研究

    進(jìn)行可瀝濾物研究首先要將血液透析器中的可瀝濾物提取出來,現(xiàn)階段普遍采用的方法是浸提法。不同的可瀝濾物需要的浸提條件各不相同,需要根據(jù)特定可瀝濾物的性質(zhì)對浸提條件進(jìn)行優(yōu)化。

    2.1 浸提方式與浸提樣品的選擇

    血液透析器在浸提時一般遵循醫(yī)療器械常用的浸提方式,包括模擬浸提、加嚴(yán)浸提和極限浸提[25],一般來說,模擬浸提最接近透析器的實(shí)際使用條件;加嚴(yán)浸提的條件相對更加嚴(yán)格,可瀝濾物的釋放量一般大于實(shí)際使用條件;而極限浸提通常需要破壞透析器的外部結(jié)構(gòu),浸提效果更好。

    浸提樣品的選擇受到擬研究可瀝濾物具體類型的影響,在產(chǎn)品的加工過程中可能會對其殘留量產(chǎn)生影響的可瀝濾物,例如反應(yīng)所需的有機(jī)溶劑、高分子材料單體等,一般優(yōu)先采用最終成品進(jìn)行檢驗。但在有些情況下,某種可瀝濾物僅存在于血液透析器的特定部分,例如透析膜材料、特定部位的密封膠等,這類一般可選取有代表性的部分進(jìn)行浸提。

    浸提方式與浸提樣品的選擇是相輔相成的,二者都是浸提方案的重要組成部分。例如,黃敏菊等[16]在進(jìn)行空心纖維透析器的有機(jī)溶劑DMAC殘留量檢測時采取了模擬浸提法浸提透析器最終成品;楊偉芳等[19]與沈永等[26]在進(jìn)行空心纖維透析器有機(jī)溶劑NMP殘留量檢測時也選用了模擬浸提法浸提成品的方法。在有些實(shí)驗中,為了得到極限的浸提結(jié)果,研究人員會采用極限條件下的加嚴(yán)浸提方案,郭利娟等[27]為了充分提取出血液透析器的密封層殘留的4,4'-MDI,采用了極限浸提配合超聲浸提的方法提取密封層材料;黃元禮等[24]在對血液透析導(dǎo)管中的4,4'-MDI進(jìn)行殘留量檢測時,采用了極限浸提配合加熱回流浸提的方法。

    2.2 浸提介質(zhì)

    浸提介質(zhì)的選擇會大大影響可瀝濾物的釋放水平,浸提介質(zhì)的改良是浸提條件優(yōu)化的重點(diǎn)之一。血液透析器的浸提所選的浸提介質(zhì)應(yīng)對擬研究的可瀝濾物具有一定的溶解性,或與透析器實(shí)際使用時的環(huán)境介質(zhì)相似。例如HAISHIMA等[28]利用牛血清成功浸提了血液透析器中的雙酚A;徐蘇華等[29]發(fā)現(xiàn)4,4'-MDI在甲醇中有良好的溶解性,采用甲醇作為浸提介質(zhì),模擬臨床使用制備浸提液;楊偉芳等[19]則選擇了乙醇水混合溶液浸提NMP。除此之外還應(yīng)注意,浸提介質(zhì)的選擇應(yīng)避免與擬研究的可瀝濾物發(fā)生反應(yīng)而使檢測結(jié)果低于其實(shí)際的量。

    2.3 浸提體積、時間及溫度

    與上述兩點(diǎn)相比,浸提體積、時間及溫度的確定相對簡單,也更易根據(jù)實(shí)際實(shí)驗情況做出調(diào)整,合適的條件選擇往往需要多次實(shí)驗的經(jīng)驗積累。浸提體積的選擇主要有三點(diǎn)要求:①完全浸沒浸提樣品;②浸提液或濃縮后的檢驗液中可瀝濾物濃度能夠滿足檢測靈敏度要求;③避免浸提體積不足影響浸提物質(zhì)進(jìn)一步析出。浸提時間應(yīng)按照血液透析器在實(shí)際使用過程中與患者的接觸時間來確定,模擬浸提一般大于4 h,極限浸提要根據(jù)實(shí)驗的具體條件確定浸提時間。模擬浸提的浸提溫度也應(yīng)模擬臨床使用條件,一般選用(37±1)℃,極限浸提的溫度可根據(jù)浸提溶劑和擬浸提物質(zhì)的理化性質(zhì)合理選擇,一般會高于37 ℃。

    3 可瀝濾物檢測方法的建立

    目前,針對血液透析器可瀝濾物檢測的標(biāo)準(zhǔn)方法尚未建立起來,上述研究人員采用的對可瀝濾物進(jìn)行定性定量的方法絕大多數(shù)是高效液相色譜法或氣相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法。

    在色譜質(zhì)譜方法建立過程中,研究重點(diǎn)是怎樣開發(fā)出適合該可瀝濾物的檢測方法并進(jìn)行方法學(xué)驗證。以上述楊偉芳等[19]的實(shí)驗為例,首先應(yīng)根據(jù)擬研究可瀝濾物的理化性質(zhì)(一般包括極性、溶解性、沸點(diǎn)等),同時參考浸提介質(zhì)的選擇,確定合適的檢測儀器。該實(shí)驗使用乙醇水作為浸提介質(zhì)浸提NMP,因此采用氣相色譜法進(jìn)行檢測。其次通過多次實(shí)驗驗證確定了合適的色譜柱類型、檢測器、程序升溫設(shè)定、載氣流速、分流比等。然后對確定的方法進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗、標(biāo)準(zhǔn)溶液制備及線性范圍考察、穩(wěn)定性試驗、精密度實(shí)驗、回收率實(shí)驗等,確定了該方法能夠用來測定擬研究的可瀝濾物NMP。最后根據(jù)已建立的色譜質(zhì)譜方法進(jìn)行檢測,得到NMP的殘留量數(shù)據(jù)。

    4 總結(jié)與展望

    近年來,隨著我國血液透析患者不斷增多,血液透析器的臨床應(yīng)用數(shù)量也隨之攀升,大量國產(chǎn)或進(jìn)口的血液透析器涌入市場,但血液透析器的質(zhì)量控制技術(shù)卻不夠完善,尤其是對于種類繁多的可瀝濾物的研究嚴(yán)重缺乏。不斷探索不同種類的可瀝濾物,并根據(jù)不同可瀝濾物的特點(diǎn),有針對性地制訂適宜的浸提方案,建立可靠有效的檢測方法,是透析器質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。相信隨著可瀝濾物研究的整體進(jìn)步,各種可瀝濾物檢測方法的不斷完善,不僅可以進(jìn)一步確保血液透析器產(chǎn)品的安全有效,同時也能為企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持,促進(jìn)血液透析器行業(yè)的健康發(fā)展。

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