研究改進藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作的思考

【作 者】田佳鑫，王永清，許偉

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

近年來，藥械組合產(chǎn)品的數(shù)量和種類日益增多，產(chǎn)品形式復(fù)雜多樣，常涉及在技術(shù)審評過程中需醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（簡稱“器審中心”）和藥品審評中心（簡稱“藥審中心”）進行聯(lián)合審評。為研究改進藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評工作，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃重點項目（簡稱“監(jiān)管科學(xué)”）藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究將如何改進藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作作為研究重點，單獨設(shè)立了分任務(wù)。該項分任務(wù)由器審中心和藥審中心聯(lián)合成立項目組合作開展。

下面結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評情況，梳理聯(lián)審流程環(huán)節(jié)及流程中常見的問題，介紹為優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品聯(lián)審程序而開展的工作，提出相關(guān)改進建議，以期對聯(lián)審工作及相關(guān)產(chǎn)品申報提供參考。

1 藥械組合產(chǎn)品聯(lián)審的背景介紹

國家藥品監(jiān)督管理局在2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年16號）[1]中提出藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評機制，即對于需要進行聯(lián)合審評的藥械組合產(chǎn)品，注冊申報資料中相應(yīng)部分由牽頭審評中心轉(zhuǎn)協(xié)作審評中心同步進行審評，雙方分別完成審評工作并出具審評結(jié)論，由牽頭審評中心進行匯總并做出總體評價，出具審評結(jié)論后轉(zhuǎn)行政審批?！端幮到M合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》（2014年）進一步明確了聯(lián)審啟動的原則、聯(lián)審方式、聯(lián)審流程等內(nèi)容。

隨著新技術(shù)的快速發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品中創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，產(chǎn)品的技術(shù)難度不斷提高，申請人反映藥械組合產(chǎn)品申報過程中存在聯(lián)合審評周期長、溝通和咨詢機制不暢等問題，制約了產(chǎn)品的注冊周期。因此，該分任務(wù)將研究目標(biāo)設(shè)定為分析目前我國藥械組合產(chǎn)品在監(jiān)管和技術(shù)評價中面臨的難點，研究改進藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作，提高聯(lián)合審評工作的效率。

2 聯(lián)審問題梳理

項目組通過調(diào)研和座談等方式，分別從行業(yè)意見和審評機構(gòu)內(nèi)部意見兩個方面入手，收集聯(lián)合審評工作中面臨的問題和困難。

2.1 行業(yè)反饋意見

項目組廣泛聽取行業(yè)對藥械組合產(chǎn)品現(xiàn)有聯(lián)審模式的建議，主要收集到以下意見：

（1）建議分別公開產(chǎn)品在藥審中心和器審中心的審評狀態(tài)。

（2）對于需要啟動聯(lián)審的藥械組合產(chǎn)品，申報資料常難以滿足協(xié)作審評中心的審查要求，建議進一步完善藥械組合產(chǎn)品的申報資料和技術(shù)審評要求，以明確審評準(zhǔn)則。

（3）由于申請人的研發(fā)背景和行業(yè)經(jīng)驗等限制，對于協(xié)作中心的技術(shù)審評意見，具體需補充什么資料、補充到什么程度等常難以把握，但目前向協(xié)作審評中心申請溝通和咨詢機制尚不完善，申請牽頭審評中心和協(xié)作審評中心聯(lián)合咨詢的機制尚未建立。

（4）鑒于藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)復(fù)雜性、發(fā)補問題的體量和深度，目前補充資料階段的溝通次數(shù)及總體時長，很難保障藥械組合產(chǎn)品發(fā)補后能夠進行充分咨詢。

2.2 審評反饋意見

項目組收集到的審評機構(gòu)內(nèi)部反饋意見主要集中在《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》，雖然建立了藥審中心和器審中心進行聯(lián)審的協(xié)作和溝通機制，但尚有細(xì)節(jié)問題需要進一步解決和明確，主要包括以下幾個方面：

（1）注冊申報資料在器審中心和藥審中心之間流轉(zhuǎn)，但牽頭審評中心和申請人無法查詢到產(chǎn)品在協(xié)作審評中心的流轉(zhuǎn)記錄，無法追蹤產(chǎn)品在協(xié)作中心所處的審評階段和查詢產(chǎn)品審評進度、審評人員等信息。

（2）尚未建立聯(lián)合審評兩個中心的審評人員之間的溝通渠道。

（3）尚未互相開放藥械組合產(chǎn)品補正資料的聯(lián)合咨詢和聯(lián)合溝通渠道。

（4）對于在牽頭審評中心已納入綠色通道的產(chǎn)品（如創(chuàng)新、優(yōu)先、應(yīng)急、臨床急需等），是否可在協(xié)作審評中心按相應(yīng)政策執(zhí)行。

3 優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品聯(lián)審工作

項目組以行業(yè)和審評機構(gòu)內(nèi)部對于聯(lián)審關(guān)注的痛點問題為導(dǎo)向，圍繞著如何優(yōu)化現(xiàn)有的藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評程序，開展了系列工作。

（1）協(xié)同開展藥械產(chǎn)品溝通咨詢等工作。

隨著醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，以及《藥品管理法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及配套規(guī)章的修訂和實施，國家局2020年9月啟動了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》修訂工作。項目組開展起草工作時，結(jié)合藥械組合產(chǎn)品屬性界定、受理、審評等工作中發(fā)現(xiàn)的問題以及前期調(diào)研、座談收集的問題，借鑒國際經(jīng)驗，并多次組織有關(guān)單位及人員探討研究，重點討論了如何解決行業(yè)和審評機構(gòu)熱切關(guān)注的建立暢通的溝通和咨詢渠道的問題，在2021年7月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號）稿聯(lián)合審評條款中增加了“藥品審評中心與醫(yī)療器械技術(shù)審評中心應(yīng)當(dāng)協(xié)同開展申報產(chǎn)品的溝通咨詢等工作”的內(nèi)容，并由器審中心會同藥審中心進一步研究優(yōu)化聯(lián)合審評機制。

（2）優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)審流程。

為更好地解決申請人反映的聯(lián)審藥械組合產(chǎn)品的審評時限、進度查詢等問題，項目組積極研究解決方案，器審中心與藥審中心就如何優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品聯(lián)審申請單和聯(lián)審資料的流轉(zhuǎn)、研究開放聯(lián)審藥械組合產(chǎn)品在協(xié)作單位的咨詢/溝通交流通道、建立聯(lián)審協(xié)調(diào)機制、優(yōu)先審理綠色通道產(chǎn)品等重點內(nèi)容進行溝通，協(xié)商解決方案，以加強審評中心之間的協(xié)調(diào)機制，加強審評中心與申請人的協(xié)同溝通機制。

（3）提高藥械組合產(chǎn)品申報資料質(zhì)量。

藥械組合產(chǎn)品由于含有藥品和醫(yī)療器械，為保證產(chǎn)品的安全性和有效性，需同時符合藥品和醫(yī)療器械的要求并進行整體評價，但藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管和技術(shù)審評要求不同，生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)人員專業(yè)背景亦不同，在研發(fā)、組織生產(chǎn)、檢驗、臨床研究和準(zhǔn)備注冊申報資料等過程中，可能存在未充分考慮藥械組合產(chǎn)品整體評價相關(guān)要求的情況。針對上述問題，藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究項目設(shè)置了分任務(wù)之一和分任務(wù)之二。

《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》[2]編制于2009年，對指導(dǎo)含藥醫(yī)療器械申報和審評發(fā)揮了重要意義，但近年來創(chuàng)新型組合產(chǎn)品涌現(xiàn)，含藥醫(yī)療器械的種類不斷豐富、技術(shù)不斷進步，因此分任務(wù)之一研究起草了《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》，以解決申請人反饋意見中希望能進一步明確藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評申報資料要求的訴求，該指導(dǎo)原則將有助于提高申請人撰寫藥械組合產(chǎn)品申報資料的質(zhì)量。

目前已發(fā)布的部分指導(dǎo)原則中提及了藥物劑量相關(guān)的安全性問題等內(nèi)容，如《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》[3]等，但對于如何撰寫以器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料中藥物定性、定量及釋放研究資料尚無相應(yīng)的指導(dǎo)原則，因此分任務(wù)之二研究起草了《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》，從方法學(xué)、研究參數(shù)確定等多方面，結(jié)合具體產(chǎn)品舉例，闡述技術(shù)審評的關(guān)注要點，供相關(guān)申請人在產(chǎn)品研發(fā)和評價時參考。

（4）其他建議。

目前我國成立專門的藥械組合產(chǎn)品辦公室尚存在困難，項目組在相應(yīng)的調(diào)研報告中建議通過協(xié)調(diào)工作組或協(xié)調(diào)平臺形式，負(fù)責(zé)藥械組合產(chǎn)品相關(guān)規(guī)章制度的建立、產(chǎn)品屬性界定、制定技術(shù)審評規(guī)范，以及藥械組合產(chǎn)品檢測、體考、審評、審批、監(jiān)管等各個環(huán)節(jié)的統(tǒng)籌協(xié)調(diào)工作，供國家局在藥械組合產(chǎn)品科學(xué)監(jiān)管決策時作為參考。

4 結(jié)語

項目組通過調(diào)研藥品和器械在監(jiān)管和技術(shù)審評層面的差異，分析了藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和技術(shù)評價的難點和瓶頸，研究兩家審評中心在聯(lián)合審評工作環(huán)節(jié)中的困難，梳理藥械組合產(chǎn)品在聯(lián)合審評時申報資料中存在的常見問題和技術(shù)評價的難點，研究解決方案，建立更有效的聯(lián)合審評機制以優(yōu)化聯(lián)審工作，對于鼓勵藥械組合產(chǎn)品的創(chuàng)新研發(fā)以及提高該類產(chǎn)品通過率、加快產(chǎn)品的注冊周期具有非常重要的意義。

同時，藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究項目開啟了兩家審評中心聯(lián)合、審評中心與高校研究單位等聯(lián)合針對藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價疑難問題，研究制定指導(dǎo)原則的合作模式，并擬將該模式作為一項長效機制堅持，在后續(xù)工作中逐步完善藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價體系，以指導(dǎo)申請人研發(fā)藥械組合產(chǎn)品及提高申報資料質(zhì)量。