心脈隆注射液對膿毒癥心肌病的臨床療效觀察

李文卓，楊 莉，夏 婧

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急救醫(yī)學部，云南 昆明 650032）

燒傷、創(chuàng)傷、感染等多種因素引起宿主反應失控的全身炎癥反應綜合癥（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]，也稱為膿毒癥，可發(fā)展為膿毒性休克、多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，嚴重危害人類生命健康。雖然隨著膿毒癥研究不斷深入，對膿毒癥的治療策略取得一定成效，但膿毒癥患者死亡率仍然居高不下，膿毒癥往往會引發(fā)膿毒癥性心肌病[2]。目前，膿毒癥心肌病病因尚未完全闡明，多以抗感染、改善心臟灌注等手段進行對癥支持治療[3]。心脈隆注射液是從蜚蠊體內(nèi)提取富含核苷堿基、心血管活性肽和結(jié)合氨基酸等主要成分的國家二類新中藥，目前主要用于治療心力衰竭患者[4]。據(jù)報道，心脈隆注射液具有增強心肌收縮作用，在安全劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)量效關系，且作用半衰期較長。彭芳[5]研究提示心脈隆注射液能夠促進心肌細胞外鈣離子向心肌細胞內(nèi)內(nèi)流，到達增加心肌收縮力作用；其它研究[6]也表明心脈隆注射液能增加內(nèi)源性超氧化物歧化酶大量釋放，加強清除氧自由基，同時又能降低心律失常發(fā)生率，降低膿毒癥患者病死率[7]。但目前關于心脈隆注射液對膿毒癥性心肌病醫(yī)學證據(jù)尚不完善[8]。因此，筆者通過心脈隆注射液對膿毒癥性心肌病的治療作用研究，進一步完善此藥對膿毒癥性心肌病治療作用的醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年6 月1 日至2020 年6 月1 日，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診ICU 符合研究標準的43 名患者。所有患者納入前征得患者直系親屬或法定委托人同意接受臨床實驗，并簽署之情同意書。有4 名患者在收集數(shù)據(jù)過程中相應時間點因做臨床必須治療，與采樣時間沖突，未采集到相應時間點數(shù)據(jù)，存在試驗數(shù)據(jù)脫落或缺失，3 名患者因為家庭經(jīng)濟原因自動出院，最終納入36 名患者進行分析。年齡28～76 歲，男性21 例（58.33%），女性15 例（41.67%），試驗組17 例，對照組19 例。

2 組患者性別、年齡、身高、APACHEII 評分、血液進化情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 2 組患者基本情況比較（）Tab.1 Baseline Participant Characteristics（）

表1 2 組患者基本情況比較（）Tab.1 Baseline Participant Characteristics（）

1.1.1 納入標準（1）符合膿毒癥及膿毒性休克診斷標準（2018 年版）[9]。（2）①既往無心臟病病史；②cTnI 或 BNP 升高；③心臟超聲提示心臟收縮或舒張功能異常；④患者出現(xiàn)冷休克表現(xiàn)。（3）年齡 ＞ 18 歲。（4）家屬同意參加心脈隆注射液對膿毒癥心肌病的臨床療效觀察研究并簽署相應知情同意書。

1.1.2 排除標準（1）心肺復蘇術患者；（2）SOFA 評分肝臟系統(tǒng)評分≥3 分或SOFA 評分腎臟系統(tǒng)評分≥3 分；（3）免疫系統(tǒng)功能嚴重障礙或合并其他終末期疾??；（4）心脈隆皮試（+）；（5）無法行深靜脈穿刺術；（6）妊娠期婦女。

1.1.3 剔除標準（1）心脈隆用藥期間放棄治療或自動出院；（2）存在試驗數(shù)據(jù)脫落或缺失?；颊呒{入過程，見圖1。

圖1 患者納入過程Fig. 1 The process of patients inclusion

1.2 研究方法

本實驗為單中心、隨機對照、單盲研究。利用隨機表法把患者隨機分成試驗組和對照組。2組患者均按照2018 年膿毒癥指南規(guī)范化治療[10]，包括抗感染、液體復蘇、器官功能支持等，使用去甲腎上腺素維持收縮壓 ＞ 90 mmHg，2 組患者均靜脈持續(xù)泵入多巴酚丁胺改善心功能2 μg/（kg·min）初始泵 注速度，1 h 后增加 到4 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，同時均予頸內(nèi)靜脈置管、股動脈穿刺置入PICCO 導管，連接PICCO 監(jiān)測儀進行監(jiān)測。多巴酚丁胺使用劑量視患者具體病情調(diào)整，患者生命征平穩(wěn)，減量致2 μg/（kg·min）可停用。實驗組在此基礎上加用心脈隆注射液5 mg/kg +0.9%氯化鈉注射液200 mL 靜脈滴注，每天2 次，2 次間隔6 h 以上，連續(xù)滴注5 d；對照組在與實驗組同一時間給予0.9%氯化鈉注射液200 mL 靜脈滴注，每天2 次，2 次間隔6 h 以上，連續(xù)滴注5 d，輸入速度同心脈隆組。2 組患者輸注心脈隆及氯化鈉注射液均計算入總輸液量中。

1.3 實驗試劑及設備

心脈隆注射液（云南騰藥制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20060443）；肝素鈉注射液（天津生物化學制藥有限公司）；多普勒超聲心動圖儀（美國生產(chǎn)，型號：GELogiq E）；血流動力及容量檢測儀[PICCO（德國生產(chǎn)，型號：PC8500）]；生命體征監(jiān)測儀（美國生產(chǎn)，型號：Solar 8000M）。

1.4 觀察指標

記錄患者一般資料，包括性別、年齡、身高、APACHEII 評分（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHEII）、SOFA 評 分（sequential organ failure assessment，SOFA）；是否行血液凈化治療。2 組患者于治療開始前、開始后第24 h、72 h、120 h 抽取血檢測B型腦利鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I（calcitonin-i，cTnI）；同時行多普勒超聲心動圖檢查，評估左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮/舒張末內(nèi)徑、二尖瓣血流頻譜E/A 峰、E 峰減速時間（E peak deceleration time，EDT）、三尖瓣環(huán)收縮期偏移幅度（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）；在相同時間點記錄PICCO 通過動脈輪廓分析法測每博量指數(shù)（stroke volume index，SVI）、外周血管阻力指數(shù)（systemic vascular resistance index，SVRI），經(jīng)熱稀釋法得全心舒張末容積指數(shù)（global end-diastolic volume index，GEDI）、心功能指數(shù)（cardiac function index，CFI）。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計學分析，基本描述正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差，計數(shù)資料采用例及構(gòu)成比，計數(shù)資料用χ2檢驗，正態(tài)分布計量資料用兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用重復測量的方差分析，P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后實驗室指標比較

經(jīng)重復測量資料的方差分析：與對照組比較，在治療后24 h、72 h、120 h 試驗組BNP 及cTnI均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。試驗組治療24 h、72 h、120 h 后BNP 及cTnI 均較實驗前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 2 組患者不同時間點試驗室指標比較（）Tab.2 Comparison of laboratory parameters between two groups of patients at different time points（）

表2 2 組患者不同時間點試驗室指標比較（）Tab.2 Comparison of laboratory parameters between two groups of patients at different time points（）

與實驗前比較，＆P ＜ 0.05；不同時間點指標變化有趨勢，*P ＜ 0.05。

2.2 2 組患者治療前后超聲心動圖相關指標比較

經(jīng)重復測量資料的方差分析：與對照組相比，試驗組5 d 內(nèi)LVEF、TAPSE 明顯升高，EDT、E/A 峰更趨于正?；?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2 組患者治療5 d 左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑較實驗前稍縮小，差異無計學意義（P＞ 0.05）。試驗組治療后24 h、72 h、120 h 時LVEF、TAPSE 均較試驗前明顯增加，EDT、E/A峰較前趨于正常，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 2 組患者不同時間點心臟彩超相關指標比較（）Tab.3 Comparison of Echocardiography at different time points between two groups of patients（）

表3 2 組患者不同時間點心臟彩超相關指標比較（）Tab.3 Comparison of Echocardiography at different time points between two groups of patients（）

與試驗前比較，＆P ＜ 0.05；與試驗后24 h比較，△P ＜ 0.05；與試驗后72 h比較，＃P ＜ 0.05；不同時間點指標變化有趨勢，*P ＜ 0.05。

2.3 2 組患者治療前后血流動力學相關指標比較

經(jīng)重復測量資料的方差分析：與對照組相比，試驗組SVI、CFI 均有明顯升高，SVRI 明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。試驗組治療24 h、72 h、120 h 與治療前相比SVI、CFI、GEDI 均有所升高，SVRI 下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組和對照組間GEDI 差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 2 組患者不同時間點血流動力學相關指標比較（）Tab.4 Comparison of hemodynamic related parameters between two groups of patients at different time points（）

表4 2 組患者不同時間點血流動力學相關指標比較（）Tab.4 Comparison of hemodynamic related parameters between two groups of patients at different time points（）

與試驗前比較，＆P ＜ 0.05；與試驗后24 h比較，△P ＜ 0.05；與試驗后72 h比較，＃P ＜ 0.05；不同時間點指標變化有趨勢，*P ＜ 0.05。

2.4 藥物不良反應

試驗組出現(xiàn)1 例心動過速，為竇性心動過速，降低滴速后心率恢復至正常速率。

3 討論

膿毒癥發(fā)生率高，全球每年有超過1 800 萬嚴重膿毒癥病例[11]，并且每年膿毒癥患者上升速度為1.5%～8.0%[12]。膿毒癥治療花費高，醫(yī)療資源消耗大，嚴重影響人類的生活質(zhì)量，已經(jīng)對人類健康造成巨大威脅[13]。膿毒癥合并心肌抑制嚴重程度與膿毒癥死亡率呈明顯正相關。膿毒癥性心肌抑制臨床表現(xiàn)并無特異性，僅表現(xiàn)為心肌酶譜升高，心肌收縮功能減弱，射血分數(shù)降低，對容量負荷反應差等臨床癥狀[14]。且有研究表明既往沒有心臟疾病的膿毒癥及膿毒性休克患者更容易導致膿毒性心肌病[15]。有研究證實了膿毒癥可引起心肌損傷，主要特點表現(xiàn)為心肌對容量負荷收縮反應減弱，心肌收縮功能、收縮峰值壓力/收縮末期容積比值及左室射血分數(shù)下降[16]。雖然有研究表明膿毒性心肌病在膿毒癥得到有效控制后，通常5～7 d 可自行緩解。但部分膿毒癥患者在出現(xiàn)膿毒性心肌病后，由于心臟功能嚴重受損或難以糾正的休克及惡性心臟事件發(fā)生，從而導致膿毒性心肌病病死率高達70%。

cTn 是由3 種不同基因的亞基組成：心肌肌鈣蛋白T（calcitonin-t，cTnT）、心肌肌鈣蛋白I（cTn I）和肌鈣蛋白C（calcitonin-c，TnC），是診斷心肌損傷的主要指標之一[17]。來源于心室的BNP 是診斷心衰的主要指標[18-19]。2016 年膿毒癥國際指南指出診斷膿毒性心肌病主要是在膿毒癥的基礎上結(jié)合cTnI、BNP 等指標進行臨床診斷[20]。此次研究著眼于膿毒癥患者心肌損傷標記物cTnI和BNP 的水平變化來篩選研究對象，并進行治療效果評價。

經(jīng)過臨床對比觀察，筆者的臨床試驗結(jié)果顯示：診斷膿毒性心肌病的患者隨著治療的干預，對照組和試驗組cTnI 和BNP 的水平均呈現(xiàn)一定程度的下降。通過臨床治療，患者心肌損傷得到有效控制。特別是使用心脈隆注射液的試驗組患者在用藥24 h 后上述指標對比對照組患者，下降趨勢明顯。在觀察終點（120 h）時，指標較對照組下降幅度顯著。不難看出心脈隆注射液在逆轉(zhuǎn)膿毒性心肌損傷方面有顯著的效果。

另外，臨床用于判斷膿毒性心肌病發(fā)生的臨床指標之一為左室收縮功能下降[21]。有研究表明膿毒性心肌病表現(xiàn)為心室擴大或伴不同程度舒張功能障礙、射血分數(shù)降低。本次研究的36 例患者中，納入初期均出現(xiàn)不同程度射血分數(shù)降低，三尖瓣環(huán)收縮期偏移幅度明顯降低，提示雙心室收縮功能障礙。脈隆治療組患者，在治療后24 h 反應心臟收縮功能的左室射血分數(shù)、二尖瓣血流頻譜E/A 峰、E 峰減速時間等指標均有一定程度改善；但室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑變化暫未顯示統(tǒng)計學差異。進行標準化治療的對照組患者上述指標改善不如試驗組明顯。進一步提示，心脈隆注射液在改善左心收縮功能方面具有明顯臨床效果。

本研究同時利用PICCO 觀察CFI、SVI、GEDI、SVRI，可以全面地評估膿毒癥心肌病患者心臟功能及前后負荷變化情況。研究中，膿毒性心肌病患者SVI、CFI 明顯降低，提示心臟收縮功能障礙，GEDI、SVRI 升高，提示前后負荷增加。試驗組患者較對照組患者，在治療后各個時間點明顯表現(xiàn)出SVI、CFI 升高和GEDI、SVRI 下降。2 組患者治療前后前負荷均有所降低，心脈隆組患者下降更為明顯，推測是心脈隆使心臟收縮功能增強有關。

綜上所述，在膿毒性休克診療規(guī)范治療的基礎上加用心脈隆注射液能有效降低膿毒性心肌病患者的BNP、cTnI 水平，可以逆轉(zhuǎn)心肌損傷并且改善心臟收縮功能，降低心臟前后負荷，對膿毒性心肌病有明顯治療作用。但由于本次試驗樣本量有限，且為單中心、小樣本單盲研究，在研究過程中有1 名患者發(fā)生心動過速，對于心脈隆注射液的用藥安全性、能否改善膿毒癥患者預后還需大規(guī)模臨床試驗考證。