益生菌在嬰幼兒消化道炎癥性和功能性疾病中應用進展

陳鈺波 綜述 李宇寧 審校

1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院；2.蘭州大學第一醫(yī)院兒科（甘肅蘭州 730000）

腸道菌群的組成及活性變化可導致腸道微生態(tài)失調，進而誘發(fā)多種消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病。一般情況下兒童3歲時腸道菌群的數(shù)量及分類逐漸接近成人，喂養(yǎng)方式、食物及藥物（如抗生素）、環(huán)境衛(wèi)生等可影響腸道菌群的組成及比例[1]。近年來益生菌在防治感染、調節(jié)腸道菌群、提高免疫力方面發(fā)揮重要作用，作為輔助療法廣泛應用于兒科疾病[2]。本文就益生菌在嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病，尤其是炎癥性及功能性疾病中的應用研究進行綜述，為相關疾病選擇合適益生菌提供參考。

1 益生菌臨床應用種類和作用機制

益生菌是活性微生物，攝入適當數(shù)量后可對宿主產(chǎn)生有益影響[3]。臨床補充益生菌旨在糾正有益菌群與致病菌群的失衡狀態(tài)，維持有益菌群的活性從而發(fā)揮抗感染、免疫調節(jié)等作用，達到治療疾病的目的。目前常用的益生菌菌屬有乳酸菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、酵母菌等，其中對雙歧桿菌、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等的研究較廣泛[4-5]，研究內(nèi)容主要集中在抗炎及調節(jié)免疫反應的作用機制及其在腹瀉、結腸炎、乳糜瀉、功能性胃腸道疾病等的療效上[6-7]。益生菌發(fā)揮作用的機制可能有[8]：①調節(jié)腸道菌群平衡，通過競爭性抑制減少有害菌定植，同時促進上皮細胞增生及黏液分泌，形成胃腸道生物機械屏障；②產(chǎn)生有機酸降低胃腸道pH值，維持胃腸道酸性環(huán)境和氧化還原電位，減少氨、硫化氫、細菌毒素等有害物質的吸收；③通過降低TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子生成，減輕機體炎性損傷；④刺激機體免疫反應，增加或維持胃腸道sIgA水平，增強機體和局部黏膜免疫力。研究還發(fā)現(xiàn)益生菌可通過激活不同的信號通路，特別是通過增加自噬相關基因（ATG）的表達誘導，調節(jié)自噬通路，防止病毒誘導的組織損傷，促進和維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護腸黏液層功能等[9]，這是新近發(fā)現(xiàn)的益生菌保護上皮細胞的機制。

2 益生菌在嬰幼兒消化道炎癥性和功能性疾病中的應用

益生菌廣泛應用于消化道炎癥性及功能性疾病，如羅伊乳桿菌在急性胃腸炎、腸易激綜合征癥狀緩解方面發(fā)揮積極作用[10-11]，嗜酸乳桿菌可能減少輪狀病毒腹瀉的發(fā)生率[12]，大腸桿菌Nissle1917、VSL#3在輕中度潰瘍性結腸炎治療中發(fā)揮重要作用。但益生菌對功能性便秘、重度潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）等疾病的治療效果尚有爭議，相關研究的結論不同[13-14]。

2.1 腹瀉病

腹瀉病可由多種因素引起，6個月至2歲嬰幼兒發(fā)病率高，據(jù)報道全世界范圍內(nèi)每年約500 000兒童因腹瀉死亡，尤其是5歲以下的兒童[15]。ESPGHAN和歐洲兒科傳染病學會的指南建議可以使用益生菌來治療胃腸炎，包括鼠李糖乳桿菌、布拉酵母菌、羅伊乳桿菌和嗜酸乳桿菌[11]。多項meta分析、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）表明，羅伊乳桿菌DSM17938可縮短急性胃腸炎患兒腹瀉時間及住院天數(shù)，降低健康兒童社區(qū)獲得性腹瀉的患病風險[10-11]，這可能與羅伊乳桿菌刺激細胞增生，分泌更多sIgA增強機體免疫力有關[16]。然而其他益生菌的相關研究并未發(fā)現(xiàn)積極影響。Freedman等[17]的RCT發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑，鼠李糖乳桿菌、瑞士益生菌等并未增加患兒糞便中sIgA的濃度，對炎癥性腹瀉癥狀緩解無效；Schnadower等[18]的大型RCT也顯示益生菌組（鼠李糖乳桿菌、瑞士乳桿菌）與安慰劑組在發(fā)展為中重度胃腸炎上組間差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.00，95%CI：0.87～1.16，P=0.95），且腹瀉持續(xù)時間（P=0.88）、住院時間（P=0.87）等差異也無統(tǒng)計學意義。因此，羅伊乳桿菌DSM17938可有效改善急性胃腸炎所致腹瀉的嚴重程度，縮短腹瀉時間，其他種類益生菌對于腹瀉的效用仍存爭議。

除外急性胃腸炎導致的腹瀉，嬰幼兒還可發(fā)生乳糜瀉、輪狀病毒及艱難梭菌感染相關腹瀉、抗生素及營養(yǎng)不良性腹瀉[12,19-20]。乳糜瀉是一種慢性胃腸道疾病，與小腸受損和腸道微生物群紊亂有關，雙歧桿菌可使乳糜瀉患兒腸道微生物群接近健康群體，有望作為輔助治療方式[19]。另有研究表明嗜酸乳桿菌可減少輪狀病毒腹瀉的發(fā)生率并縮短腹瀉持續(xù)時間[12]。抗生素是治療細菌感染性腹瀉的常規(guī)手段，而抗生素暴露與腸道微生物組多樣性及豐度降低密切相關。國外多項RCT研究中鼠李糖乳桿菌和布拉酵母菌降低了嬰幼兒抗生素相關腹瀉的發(fā)生率[21]。一項針對中國兒童的meta分析表明，雙歧桿菌可能對抗生素相關性腹瀉的預防和治療有效[20]。近期研究還發(fā)現(xiàn)克勞芽孢桿菌可通過重新調節(jié)腸道微生物的平衡減少嬰幼兒抗生素相關腹瀉的發(fā)生率，同時減輕嘔吐、腹脹等癥狀[22]?？藙谘挎邨U菌是一種歐洲OCT藥物，國內(nèi)應用較少，因其具有耐酸、耐高溫特性，可能成為我國治療嬰幼兒腹瀉的新選擇。

2.2 炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括UC和CD。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道內(nèi)硬壁菌、擬桿菌數(shù)量減少，而硬壁菌起著減少促炎因子釋放的作用，提示腸道菌群紊亂與IBD 發(fā)病有關[23]。益生菌潛在的免疫調節(jié)和黏膜保護作用為IBD的治療提供了新的選擇[24]。一項納入27項RCT的系統(tǒng)評價表明VSL#3益生菌對UC效果顯著，而布拉酵母菌、乳酸桿菌、VSL#3對CD的治療效果欠佳[13]。VSL#3為凍干細菌合劑，包含乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌唾液嗜熱亞種。羅燕等[25]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，VSL#3可能通過p13K/Akt通路影響調節(jié)性T細胞表達，修復腸黏膜，緩解腹瀉癥狀。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會指南強烈建議使用大腸桿菌Nissle1917或VSL#3誘導和維持輕中度活動期UC緩解[26]。結合益生菌改善傳統(tǒng)藥物治療相關不良反應的作用，可以使用大腸桿菌Nissle1917或VSL#3治療輕中度UC，而各菌屬對于重度UC和CD的療效證據(jù)尚不充分。

2.3 小腸結腸炎

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）是極低體重早產(chǎn)兒最嚴重的腸道問題。關于是否采用益生菌預防NEC爭議較大。有RCT研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌、鼠李糖桿菌及羅伊乳桿菌組合可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率，其中羅伊乳桿菌DSM17938可通過減少氧化應激和增加腸道組織抗氧化能力來抑制腸道炎癥[27-28]。但ESPGHAN益生菌和早產(chǎn)兒研究小組認為羅伊乳桿菌DSM17938、乳酸桿菌NCO1748的潛在風險及安全性尚未在早產(chǎn)兒中充分研究，不建議使用這兩類益生菌；同時推薦對于有NEC發(fā)病風險的早產(chǎn)兒，可使用鼠李糖乳桿菌或嬰兒雙歧桿菌Bb-02、雙歧桿菌Bb-12和嗜熱鏈球菌TH-4的組合[29]。先天性巨結腸病相關小腸結腸炎（Hirschsprung’s disease-associated enterocolitis，HAEC）是先天性巨結腸最嚴重的并發(fā)癥，可危及嬰幼兒生命。Wang等[30]多中心、前瞻性研究表明，雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌制劑通過減少促炎因子和調節(jié)T細胞亞群平衡的作用穩(wěn)定腸道黏膜免疫屏障，抑制腸道炎癥，從而降低HAEC發(fā)生率和小腸結腸炎的嚴重程度。益生菌在小腸結腸炎疾病中展現(xiàn)的有益結果為此類疾病開拓了新的治療方案。

2.4 功能性便秘

功能性便秘表現(xiàn)為伴或不伴腹痛的排便異常，缺乏器質性病變，是中國幼兒中最常見的功能性胃腸道疾病[31]。有學者認為通過口服鼠李糖乳桿菌可減少硬便排出，但無論是鼠李糖乳桿菌，還是干酪乳桿菌、羅伊乳桿菌、嗜熱鏈球菌、雙歧桿菌，均對治療便秘無顯著作用[32-33]。近期多項RCT也表明益生菌在治療兒童便秘方面作用有限，這可能與便秘患兒腸道中無特定的菌種異常有關，補充單一菌屬并不能糾正腸道微生態(tài)紊亂狀態(tài)[14,34]。故而并不推薦益生菌治療嬰幼兒功能性便秘。

2.5 功能性腹痛疾病

據(jù)統(tǒng)計，全球兒童慢性和復發(fā)性腹痛發(fā)病率約為13.5%[35]，超過90%患兒無明顯器質性病變。羅馬標準將功能性腹痛疾病分為腸易激綜合征、功能性消化不良、腹型偏頭痛及非特異性功能性腹痛，腹痛的發(fā)生可能與社會心理因素、內(nèi)臟超敏反應、黏膜功能和免疫力改變、腸道微生物群紊亂密切相關，微生物群可通過腦-腸軸調節(jié)內(nèi)臟疼痛感知和傷害感受[36]。因此治療重點是降低疼痛發(fā)作頻率、減輕疼痛程度和時間。多項RCT表明羅伊乳桿菌DSM17938可通過調節(jié)性T細胞誘導的免疫穩(wěn)態(tài)及調節(jié)Toll受體表達減少患兒哭鬧和煩躁時間，推薦用于治療腸絞痛[37-38]。Giannetti等[39]的研究表明羅伊乳桿菌、VSL#3等益生菌可通過影響腸道微生物群或通過集中改變大腦功能及疼痛感知在功能性胃腸道疾病的管理中發(fā)揮作用。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常見的功能性腹痛疾病，表現(xiàn)為頻繁發(fā)作的腹痛和排便習慣改變。Sudha等[40]的RCT表明益生菌菌株凝結芽孢桿菌Unique IS2不僅可顯著減輕4～12歲IBS患兒的腹痛強度，還能使大便稠度，腹脹、腹部等不適癥狀明顯改善。Xu等[41]的薈萃分析同樣證實了益生菌治療IBS的有效性，但腹痛緩解及程度與益生菌攝入量無關。在相關RCT中，羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、VSL#3可顯著緩解IBS腹痛時間，其中羅伊乳桿菌減輕腹痛的療效可能更持久[42]。

凝結芽孢桿菌Unique IS2、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、VSL#3可能通過調整腸道菌群、抗炎、增強免疫力等機制在IBS的腹痛緩解方面發(fā)揮作用。羅伊乳桿菌還可減輕功能性消化不良兒童的腹痛癥狀，但對腹型偏頭痛效果欠佳[43]，相關研究多集中在成人，針對嬰幼兒的研究較少。既往研究發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌可能緩解功能性腹痛的腹痛癥狀[44]，而羅馬Ⅳ診斷標準去除了功能性腹痛，重新定義了非特異性功能性腹痛[36]，暫無相關研究。目前沒有足夠證據(jù)建議將益生菌用于預防任何功能性胃腸道疾病。

2.6 其他相關的胃腸道疾病

除外上述疾病，益生菌同樣應用于短腸綜合征、腹型紫癜、新生兒黃疸等嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病中。短腸綜合征患兒腸道解剖結構和生理功能發(fā)生改變，且術后長時間使用抗生素可導致腸道菌群失調。嗜酸乳桿菌和果膠的合生元增加了腸道微生物群多樣性，其抗炎、免疫調節(jié)和腸道保護特性為短腸綜合征患兒腸道康復和臨床管理提供新機會[45]。雙歧桿菌可有效緩解腹型紫癜的腹痛不適，與此同時，近年來研究認為HP感染與腹型紫癜密切相關，乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅伊乳桿菌等益生菌輔助根除HP感染使其在過敏性紫癜中應用越來越廣泛[46]。也有研究表明，雙歧桿菌、布拉酵母菌、枯草芽孢桿菌可縮短新生兒黃疸光療的持續(xù)時間[47]。盡管國內(nèi)外均有益生菌在以上疾病中的應用報道，但臨床研究證據(jù)極其有限，需進行更多大型臨床試驗驗證益生菌在此類疾病中的療效。

3 益生菌治療小兒消化系統(tǒng)疾病的安全性

目前很少有系統(tǒng)性研究提出益生菌在治療過程中的危害性，部分研究報道了使用過程中出現(xiàn)菌血癥或一過性發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、皮疹等[48-49]。盡管益生菌被定義為攝入后對人體有益的活性微生物，但由于嬰幼兒人群的特殊性、益生菌種類的多樣性，以及益生菌攝入過量或代謝過剩是否會導致菌血癥及乳酸酸中毒等嚴重不良反應的未知性[42]，研究者應重視益生菌的潛在危害。臨床醫(yī)師應基于循證醫(yī)學證據(jù)或豐富的臨床經(jīng)驗選擇益生菌菌株和使用劑量，以免發(fā)生嚴重并發(fā)癥對患兒造成二次傷害。

4 小結與展望

益生菌作為新的輔助治療方式在嬰幼兒腹瀉、UC、NEC、IBS 等消化系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，為當前治療效果欠佳的消化系統(tǒng)疾病提供了新的曙光。腸道微生態(tài)及局部免疫力是影響嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病的重要因素，益生菌的不同菌屬、治療劑量及采用單一或多菌屬聯(lián)合作用差異可能對腸道菌群定植和免疫力產(chǎn)生不同影響，進而影響治療效果，將來可針對某種特定的嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病的菌屬選擇、治療劑量和作用機制方面加強研究，以求達到最佳治療效果。與此同時，隨著益生菌在臨床應用越來越廣泛，應加強對其潛在不良反應的研究和報道，避免將不同的益生菌有效治療匯總結果外推到無效菌屬上，防止益生菌濫用。