全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并肺受累臨床特征及相關(guān)因素分析

檀曉華 李彩鳳 趙文甲 鄺偉英 鄧江紅 張俊梅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院風(fēng)濕科 (北京 100045)

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是JIA中的一個特殊亞型，以全身高炎癥反應(yīng)為主要特征，臨床表現(xiàn)為弛張高熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹，部分疾病活動度高的患者可出現(xiàn)肝脾及淋巴結(jié)腫大、漿膜炎等。sJIA 的發(fā)病率大約是1/10000，發(fā)病高峰年齡在1～5 歲之間約占JIA患兒的 10.0%[1]。約10%～15%的sJIA 患者可能合并間質(zhì)性肺炎或不同程度的肺部病變[2-3]，尤其是sJIA 合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）的患兒，可表現(xiàn)為全身炎癥因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致多臟器損害，如肺水腫、肺出血、肝衰竭、腦水腫等，具有致死性。

sJIA 患者早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，感染是導(dǎo)致疾病活動或加重的重要因素，因此sJIA 合并肺部受累因臨床表現(xiàn)隱匿更易被忽略或誤判為肺部感染，對患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。國內(nèi)外對sJIA 合并肺損傷的研究較少且樣本量普遍較小。現(xiàn)對北京兒童醫(yī)院近 5 年明確診斷 sJIA 的患者進(jìn)行臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及隨訪資料的分析，探究其合并肺受累的臨床特征及相關(guān)影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2022年1月北京兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治并初次診斷為sJIA患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤16歲；②初診、初治患兒；③符合2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟提出并修訂的JIA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中sJIA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；④臨床資料完整，規(guī)律隨訪至少6個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心臟、肺臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)受損等基礎(chǔ)疾病及感染性、惡性腫瘤性疾??；②不愿配合訪視和調(diào)查。依據(jù)診治過程中是否出現(xiàn)肺受累，分為無肺受累sJIA 組和肺受累sJIA組。

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2022-E-098-R），患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 JIA和sJIA診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2001 年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的 JIA 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，JIA 定義為≤16 歲起病，持續(xù)≥6 周的單關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎，并除外其他已知原因。sJIA 定義為關(guān)節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀，典型的弛張熱，每日高峰≥39 ℃，持續(xù)時間超過2 周，至少合并以下癥狀之一：①易消散的皮疹；②淋巴結(jié)腫大；③多漿膜炎或肝脾大。

1.2.2 sJIA 合并MAS 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2016 年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（EULAR）、美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）、國際兒童風(fēng)濕病試驗(yàn)組織（PRINTO）制定的 sJIA 合并MAS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。①鐵蛋白＞684.0 ng/mL；②血小板≤181.0×109/L；③天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞48.0 U/L；④三酰甘油（TG）＞156.0 mg/dL（1.8 mmol/L）；⑤纖維蛋白原≤3.6 g/L。確診或疑似sJIA的發(fā)熱患者，符合以上條件可以診斷為MAS；第1項(xiàng)為必備條件，第2～5項(xiàng)滿足任意2 項(xiàng)或以上（實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常需除外免疫性血小板減少、傳染性肝炎、內(nèi)臟利什曼病或家族性高脂血癥等疾病）。

1.2.3 sJIA 合并肺部病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]①呼吸系統(tǒng)受累的癥狀和體征：伴有呼吸淺快、口周發(fā)紺、呼吸困難、三凹征、肺部體征陽性。②肺部影像學(xué)檢查異常：包括肺部X線片、高分辨CT，出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、胸膜增厚、胸腔積液、肺出血、肺水腫或其他與感染性病變不同的影像學(xué)改變。上述兩項(xiàng)指標(biāo)至少符合1 項(xiàng)，同時除外有病原學(xué)依據(jù)（呼吸道分泌物、鼻咽拭子及血培養(yǎng)）或經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療有效的肺部感染性疾病。

1.2.4 臨床資料收集 臨床資料包括性別，年齡，是否合并MAS、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、乏力、胸悶、呼吸淺快、呼吸困難等。檢查項(xiàng)目包括外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、血清鈉離子（Na+）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、TG、血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原定量（Fib）、白介素（IL）-16、IL-18、肺部 X 線片及高分辨 CT。

1.2.5 隨訪 隨訪資料來源于住院病例、門診病例或電話隨訪記錄，隨訪截止時間為2022年1月31日，隨訪內(nèi)容包括上述指標(biāo)的轉(zhuǎn)歸、發(fā)生合并癥的時間（肺部病變、MAS）。隨訪過程中，病情穩(wěn)定的患者每8 周隨訪1次；病情不穩(wěn)定者每2～4 周隨訪1次。病情穩(wěn)定性判斷標(biāo)準(zhǔn)，參照醫(yī)生對病情的總體評估（PGA）[7]、患者的健康調(diào)查問卷（CHAQ）評分[8]及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎活動度評分（JADAS）[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（M）和P25～P75表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸分析sJIA 合并肺受累發(fā)生的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收治126 例sJIA患兒，排除53例不規(guī)律隨訪患兒，最終納入分析73例。男40例、女33例，中位年齡5.6（3.1～8.8）歲。其中無肺受累sJIA組32例、肺受累sJIA組41 例。

與無肺受累sJIA 組相比，肺受累sJIA 組合并MAS、乏力、胸悶、呼吸淺快的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。與無肺受累sJIA 組相比，肺受累sJIA 組IL 18 水平較高，胸片及肺部高分辨CT 陽性改變的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 肺受累sJIA組與無肺受累sJIA組臨床基線資料比較

表2 肺受累sJIA組與無肺受累sJIA組實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢測基線水平比較

2.2 sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的因素納入二元logistics回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乏力、胸悶、胸片與肺部高分辨CT 陽性改變、IL-18 水平增高是sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 二元logistic 回歸分析sJIA合并肺受累發(fā)生危險因素

2.3 疾病轉(zhuǎn)歸情況

41例肺受累患兒隨訪時間為6個月～5 年。臨床癥狀以胸悶改善最快，17例均在3月內(nèi)好轉(zhuǎn)；乏力共19例，5例在3個月內(nèi)好轉(zhuǎn)，其余14例均在2年內(nèi)好轉(zhuǎn)；肺部體征以呼吸淺快改善最快，18例在治療后3天內(nèi)體征消失，余7例在隨訪1年內(nèi)體征消失。肺部影像學(xué)特征方面，合并肺水腫的患兒共8例，其胸片在治療后2周內(nèi)均得到改善；肺高分辨CT所示肺間質(zhì)或條索樣改變共34例，且改善最慢，32例在隨訪3年時均得到不同程度改善，其中2例患兒隨訪3.5年時仍無明顯改善。

3 討論

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童風(fēng)濕性疾病中常見的一種疾病，全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）是其中的一種特殊類型，主要表現(xiàn)為弛張高熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大、漿膜炎等，可伴隨全身多系統(tǒng)受累。本研究調(diào)查了41 例sJIA 合并肺受累的患兒，盡管臨床癥狀相對較輕，但在胸部X 線片及高分辨CT上存在顯著改變，包括胸膜、肺泡間隔增厚，兩肺透光度下降，毛玻璃樣改變。兩組患者均伴有不同程度的發(fā)熱，提示當(dāng)患兒出現(xiàn)弛張熱伴非特異性呼吸系統(tǒng)癥狀及體征時，臨床需高度重視，因?yàn)榇藭r肺部的影像學(xué)改變可能已經(jīng)發(fā)生[10]，早期應(yīng)用肺部高分辨CT對于篩查 sJIA合并肺損害具有重要意義。

本研究肺受累sJIA 組中28 例（68.3%）合并MAS，無肺受累 sJIA 組中僅4 例（12.5%）合并MAS，兩組間差異顯著，原因可能為發(fā)生MAS 時患兒全身炎癥因子瀑布式釋放，容易合并多系統(tǒng)受累[11-12]。但多因素回歸分析結(jié)果顯示，合并 MAS并非為sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素。分析原因如下：①作為兒童風(fēng)濕專科診療中心，兩組sJIA 患兒入組時，疾病均屬于高度活動狀態(tài)，并不能完全反映全部疾病活動狀態(tài)下的sJIA患者臨床特點(diǎn)；②與基線時間相比，兩組患兒分別發(fā)生MAS與肺部病變的時間及合并MAS的觸發(fā)因素未納入本研究。如 sJIA組合并肺受累的患兒，可能在感染因素觸發(fā)下，在疾病低活動期誘發(fā)病情活動合并MAS。本研究結(jié)果顯示，血常規(guī)、生化及凝血功能等臨床常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國外研究結(jié)果一致[13]。提示上述指標(biāo)的動態(tài)變化雖然能較好指導(dǎo)臨床醫(yī)師判斷疾病活動度，但并不能預(yù)測 sJIA患兒是否合并肺部病變，應(yīng)結(jié)合非特異性臨床癥狀，綜合判斷是否存在早期肺損傷。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，sJIA合并肺受累患兒的乏力、胸悶癥狀較為突出。logistic回歸分析提示，乏力、胸悶是導(dǎo)致sJIA合并肺受累的危險因素。有研究統(tǒng)計了16例兒童風(fēng)濕病合并肺部病變患兒的癥狀表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其主要臨床特征為胸悶、咳嗽、乏力等[14]。近期有研究統(tǒng)計了53例結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺部病變患兒的臨床資料，結(jié)果也表明其主要癥狀為氣促、胸悶、乏力等，并且胸部高分辨CT 有助于肺部病變的早期診斷[15]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)相似。

IL-18是IL-1的家族成員，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其產(chǎn)生被認(rèn)為是固有免疫系統(tǒng)激活的開始。作為活化巨噬細(xì)胞干擾素（IFN）-γ 的誘導(dǎo)因子，IL-18 能強(qiáng)效誘導(dǎo)T細(xì)胞及NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，參與體內(nèi)多種炎癥過程及免疫反應(yīng)，能夠增強(qiáng)Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，是調(diào)節(jié)NK 細(xì)胞活性最有效的細(xì)胞因子。目前研究認(rèn)為，與 IL-1、IL-6一樣，sJIA活動期IL-18水平升高[16]。此外，作為IL-1家族成員，IL-18與IL-1 β 一樣，是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6 的有效誘導(dǎo)物，是sJIA 疾病發(fā)生發(fā)展中異常表達(dá)的主要細(xì)胞因子之一。大量研究表明，IL-18水平與sJIA合并MAS密切相關(guān)，可作為預(yù)測MAS發(fā)生發(fā)展、疾病活動性及MAS復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)[17-19]。本研究中，肺受累sJIA 組IL-18 水平升高，多因素分析亦發(fā)現(xiàn)IL-18水平增高是sJIA 合并肺受累發(fā)生的獨(dú)立危險因素，可用IL-18的功能解釋。

綜上，IL-18可能是sJIA合并肺受累發(fā)生發(fā)展過程中重要的細(xì)胞因子，通過檢測sJIA 患者的IL-18水平，可能作為監(jiān)測 sJIA 疾病活動性并預(yù)測是否合并肺受累的特異性檢測指標(biāo)。目前臨床上多采用肺部高分辨CT監(jiān)測風(fēng)濕性疾病相關(guān)肺部病變，并已得到廣泛認(rèn)可[20]。因此，基于非特異性臨床癥狀（乏力、胸悶）、影像學(xué)檢查（肺部高分辨CT）及血清IL-18水平的聯(lián)合監(jiān)測方案，可作為預(yù)測sJIA 合并肺受累的參考變量。