中性粒細胞與淋巴細胞比值在泌尿系統(tǒng)腫瘤預(yù)后評估中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張磊，劉俊峰，劉潔

（河南大學(xué)人民醫(yī)院／河南省人民醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450003）

泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率較高的是前列腺腫瘤、膀胱腫瘤和腎臟腫瘤。近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年增高，已成為中國男性最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，嚴重威脅中國男性，尤其是老年男性的生命健康；膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，伴隨著煙草消費、環(huán)境污染加重、工業(yè)化水平的提高及人口老齡化加劇等因素，中國人膀胱癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長趨勢；中國腎癌的發(fā)病率和病死率也在逐年增加，對居民生命健康的危害進一步加大［1］。眾所周知，慢性炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。越來越多的證據(jù)表明，系統(tǒng)炎癥的新型標(biāo)志物，如中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞的比值（monocyte-lymphocyte ratio，MLR）、血小板與淋巴細胞的比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)及乳酸脫氫酶等，均與多種腫瘤的臨床治療結(jié)果及預(yù)后有關(guān)［2-5］。其中NLR是被研究最多的炎癥指標(biāo)，其在多種腫瘤中的診斷及預(yù)后價值已被國內(nèi)外研究驗證。然而在過去的研究中，NLR在不同腫瘤及不同治療方法中的預(yù)后情況以及其截斷值不同，因此為了全面評估NLR在泌尿系統(tǒng)腫瘤預(yù)后中的應(yīng)用價值，現(xiàn)綜述如下。

1 NLR在腫瘤免疫中的生物學(xué)意義

NLR是反映腫瘤患者系統(tǒng)炎癥狀態(tài)的良好指標(biāo)，系統(tǒng)炎癥不僅與體能下降、營養(yǎng)不良、疼痛等惡病質(zhì)癥狀相關(guān)［6］，還與腫瘤惡性程度、侵襲性生物特征甚至和免疫治療效果等相關(guān)［7］。盡管不同類型腫瘤的全身炎癥在惡病質(zhì)中有不同的表現(xiàn)，但對中國惡病質(zhì)癌癥患者進行的第一項研究顯示，在多種腫瘤的不同階段，較高的NLR均預(yù)測了這些患者較差的生存期［8］。腫瘤組織分泌的粒細胞集落刺激因子可以誘導(dǎo)骨髓產(chǎn)生更多的中性粒細胞入血，并通過多種免疫抑制途徑促進腫瘤的進展［9］。除此之外，中性粒細胞形成的增多能夠?qū)е卵軆?nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌增加，從而促使腫瘤周圍血管形成，加快腫瘤瘤體的生長以及細胞外基質(zhì)的降解，加快腫瘤轉(zhuǎn)移［10］。有研究表明，腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤也與NLR有很大關(guān)系，NLR的升高與較差的無病生存期相關(guān)［11］。因此，NLR不僅可以反映機體的全身炎癥狀態(tài)，一定程度上還與腫瘤相關(guān)的局部炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2 NLR在前列腺癌治療中的預(yù)后價值

2.1 治療現(xiàn)狀臨床早期對前列腺癌的治療主要以根治性前列腺切除術(shù)為主，也可以采用根治性放療等方式，均能達到良好的治療效果，甚至得以治愈。晚期則一般選擇雄激素阻斷治療，以延長生存時間［12］，但大多數(shù)患者經(jīng)過一段時間的內(nèi)分泌治療仍會進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），這一階段患者往往預(yù)后不良，這也使得晚期前列腺癌患者無法根本治愈。

2.2 手術(shù)治療雖然早期前列腺癌通過手術(shù)治療的5 a生存率能夠達到70%，但是術(shù)后出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者依然不在少數(shù)。一個納入了32項研究的薈萃分析顯示，術(shù)前升高的NLR與較差的總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）和腫瘤特異性生存率密切相關(guān)，亞組分析的結(jié)果顯示，無論是在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）還是在局限性前列腺癌中，NLR都能表現(xiàn)出較強的預(yù)測預(yù)后的能力［13］。在另一項研究中，Nkengurutse等［14］分析了293例接受根治切除術(shù)的高風(fēng)險前列腺癌患者（前列腺特異抗原≥20μg·L-1，臨床分期≥T2c，Gleason評分≥8分），發(fā)現(xiàn)較高的NLR往往提示更差的預(yù)后和更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。在術(shù)后復(fù)發(fā)的研究中，術(shù)前NLR＞2的患者比NLR＜2的患者更早出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Cao等［15］認為NLR雖不是前列腺癌的特異標(biāo)志物，但的確能夠預(yù)測術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

2.3 內(nèi)分泌治療使用去勢藥物等內(nèi)分泌干預(yù)治療同樣是治療前列腺癌的重要方法。一項納入3 144例接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的mCRPC患者的薈萃分析顯示，NLR與不良PFS無相關(guān)性，但高NLR往往提示了較差的OS［16］。在805例CRPC患者接受阿比特龍或恩雜魯胺的研究中，NLR≥3組的OS僅為17.3個月，而NLR＜3組的OS為27.3個月，在之后的獨立預(yù)后分析中，NLR確定能夠成為CRPC的獨立風(fēng)險因素，這就意味著內(nèi)分泌治療的適應(yīng)人群將有更加精準(zhǔn)的分判［17］。

2.4 系統(tǒng)治療多西他賽廣泛應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療，但卻有不少藥物不良反應(yīng)，如嚴重過敏、低血壓和支氣管痙攣等。Man等［18］發(fā)現(xiàn)多西他賽作為治療mCRPC的一線藥物時，治療前患者的NLR能作為獨立風(fēng)險因素來識別出治療的高危人群（NLR＞3），根據(jù)這一簡單常規(guī)的指標(biāo)進行治療分層具有很強的臨床意義。在一項111例mCRPC患者接受多西他賽治療的回顧性研究中，NLR≤3組患者擁有更低的死亡風(fēng)險，同時NLR聯(lián)合前列腺特異抗原水平可以更好地預(yù)測接受多西他賽化療的中國mCRPC患者的預(yù)后［19］。

3 NLR在膀胱癌治療中的預(yù)后價值

3.1 治療現(xiàn)狀膀胱癌一般為產(chǎn)生于膀胱壁上皮組織和間質(zhì)組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前列。不同情況的膀胱癌患者適合不同的治療方案，其預(yù)后差異較大，因此急需新型預(yù)后標(biāo)志物來使治療更加個性化［20］。

3.2 手術(shù)治療膀胱癌通常分為肌層浸潤（muscleinvasive bladder cancer，MIBC）與非肌層浸潤（nonmuscle invasive bladder carcinoma，NMIBC），兩者的預(yù)后有顯著差異，但是術(shù)前NLR在預(yù)測這兩類膀胱癌的術(shù)后生存情況時展示出了強大的潛力。一篇納入了9項NMIBC研究的薈萃分析和一項基于432例MIBC的研究得出了相似的結(jié)果，術(shù)前較高的NLR（NLR＞3）意味著術(shù)后患者的預(yù)后越差［21-22］。這表明NLR可能是這些患者的一個有價值的預(yù)后指標(biāo)。

3.3 藥物治療在淺表膀胱癌的治療中，腫瘤切除術(shù)后聯(lián)合膀胱灌注治療可以有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，常用的有卡介苗、吉西他濱、絲裂霉素C等。Racioppi等［23］發(fā)現(xiàn)在100例卡介苗灌注的患者中，NLR＜3的患者的預(yù)后要優(yōu)于NLR＞3的患者。而對于那些晚期浸潤性或遠處轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)選全身化療。Hurmuz等［24］發(fā)現(xiàn)較高的NLR（NLR＞3.35）會導(dǎo)致使用吉西他濱化療的MIBC患者的疾病特異性生存期明顯縮短。在另一項研究中，23例患者接受吉西他濱和奈達鉑方案化療，較高的NLR（NLR≥4.15）與更差的PFS和OS密切相關(guān)［25］。

3.4 綜合治療根治術(shù)前結(jié)合新輔助化療能夠盡可能使患者的術(shù)后生存時間延長，但是也有部分患者無法從這種療法中獲益。Black等［26］基于340例樣本發(fā)現(xiàn)，NLR能夠作為膀胱癌根治術(shù)結(jié)合新輔助化療治療預(yù)后的生存標(biāo)志物，NLR＞3與較差的預(yù)后有顯著的相關(guān)性。在一項多中心研究中，376例臨床分期為T2～4aN0M0的患者接受膀胱癌根治術(shù)結(jié)合新輔助化療治療，術(shù)前NLR＞3的患者有更差的OS，在不同臨床分組的亞組分析中也顯示出相似的結(jié)果，同時新輔助化療過程中持續(xù)高NLR患者的3 a生存率僅為29%，而持續(xù)低NLR組患者的3 a生存率為64%［27］。術(shù)前NLR水平及新輔助化療過程中NLR變化均可以作為根治術(shù)前結(jié)合新輔助化療患者的有力預(yù)后因素。

3.5 免疫治療免疫檢查點抑制劑的發(fā)現(xiàn)為局部進展和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療提供了新思路，其中幾種抗PD-1／PD-L1免疫檢查點抑制劑免疫治療藥物已被批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌的治療。在小細胞肺癌和黑色素瘤的免疫治療中，升高的NLR也預(yù)示治療無效或預(yù)后較差［28-29］。但目前尚缺乏關(guān)于NLR評估膀胱癌免疫治療的相關(guān)研究，未來值得進一步驗證與探討。

4 NLR在腎癌治療中的預(yù)后價值

4.1 治療現(xiàn)狀腎癌的預(yù)后主要取決于臨床分期及腎癌本身的細胞學(xué)特征，對于早期的腎癌，一般采取外科腫瘤切除，患者的預(yù)后較好，10 a生存率可達90%以上；對于腎癌細胞分級差的，伴有肉瘤樣變的患者，往往容易出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后較差，平均壽命不超過2 a。另外，術(shù)后已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者需長期使用靶向藥物，抑制腫瘤的生長，延長患者的生存期。

4.2 手術(shù)治療術(shù)前NLR對于早期腎癌手術(shù)切除的預(yù)后有很強大的預(yù)測能力。一項包含173例腎透明細胞癌患者的回顧性研究顯示，術(shù)前NLR對于手術(shù)治療后的3 a生存期有很強的指導(dǎo)意義［30］。Hu等［31］通過對484例接受手術(shù)治療的腎細胞癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)較高的NLR、PLR和CRP與較差的OS顯著相關(guān)，且NLR較其他指標(biāo)有更好的預(yù)后價值。

4.3 藥物治療對于晚期轉(zhuǎn)移性的腎癌患者，臨床上通常使用舒尼替尼或索拉非尼來治療。Park等［32］發(fā)現(xiàn)治療前NLR較低的轉(zhuǎn)移性腎癌患者更能夠從舒尼替尼的治療中獲益。在一項基于276例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的研究中，患者接受帕唑帕尼或舒尼替尼治療，單因素和多因素分析的結(jié)果均顯示高NLR（NLR＞3.5）與較差的OS相關(guān)［33］。如果使用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗則需要選用依維莫司進行治療。Santoni等［34］發(fā)現(xiàn)對于難治性的晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者，NLR能夠指導(dǎo)依維莫司的療效，NLR＜3患者的生存期明顯比NLR＞3患者的生存期更長。

4.4 免疫治療對于難治性的轉(zhuǎn)移腎癌患者，免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用也十分廣泛，但因其價格高昂，應(yīng)用十分局限，所以識別出能夠從其治療中獲益的患者是免疫檢查點抑制劑應(yīng)用的突破點。Jeyakumar等［35］的研究在這一方面取得了進展，發(fā)現(xiàn)NLR＞3的患者能夠從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。在接受納武單抗治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，NLR≥5被確定為預(yù)測較差OS的重要獨立因素，同時治療過程中NLR水平下降≥25%的患者被認為更適合應(yīng)用納武單抗治療［36］。

5 小結(jié)與展望

NLR作為一種可以從術(shù)前常規(guī)檢驗結(jié)果中極易獲得的指標(biāo)，可以有效反映機體的系統(tǒng)炎癥水平。在泌尿系統(tǒng)腫瘤中，手術(shù)及各種治療前較高的NLR往往提示較差的預(yù)后，同時治療過程中NLR持續(xù)高值似乎也有相似的預(yù)測價值，因此NLR對篩選不同治療方案泌尿系統(tǒng)腫瘤患者和預(yù)后評估具有一定的臨床意義，是泌尿系統(tǒng)腫瘤預(yù)后相關(guān)的有效工具。