掌跖角化-牙周破壞綜合征伴尋常型魚鱗病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

熊穩(wěn)穩(wěn)，苗青，孔祥東，王惠敏，張肖晗

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院a.皮膚科；b.遺傳與產(chǎn)前診斷中心，河南 鄭州 450052）

掌跖角化-牙周破壞綜合征（Papillon-Lefèvre syndrome，PLS）（OMIM 245000）是1924年發(fā)現(xiàn)的一種罕見的以掌跖角化、嚴(yán)重的早發(fā)性牙周病及反復(fù)化膿性感染為特征的常染色體隱性遺傳疾?。?］。PLS在人群中的發(fā)病率為（1～4）／100萬(wàn)例［2］，全球都有發(fā)病，男女患病率無(wú)明顯差異，近親結(jié)婚家系發(fā)病率較高［3］。該病的臨床表現(xiàn)主要為掌跖角化、嚴(yán)重且過(guò)早出現(xiàn)的牙周炎、牙齒脫落、肝膿腫、腦膿腫、硬腦膜和脈絡(luò)叢鈣化、反復(fù)皮膚化膿性感染等，具有冬重夏輕的特點(diǎn)［4］。隨著基因測(cè)序的應(yīng)用，組織蛋白酶C（cathepsin C，CTSC）基因變異被認(rèn)為與PLS臨床表型關(guān)系密切［5］。1998年，Hart等［6］定位PLS患者致病基因位于染色體11q14-q21，全球范圍內(nèi)至今已有約100個(gè)CTSC基因純合或復(fù)合雜合變異被報(bào)道［7］。2003年P(guān)ilger等［8］報(bào)道了1例46歲的晚發(fā)型掌跖角化過(guò)度及牙周病患者，基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，2014年Khan等［9］報(bào)道了1例12歲女性雙手雙足角化嚴(yán)重，雙膝具有輪廓明顯的紅斑，伴嚴(yán)重的牙周炎、牙齒活動(dòng)及大量牙槽骨吸收，基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，國(guó)內(nèi)無(wú)相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道了1例PLS患者合并尋常型魚鱗病，CTSC基因檢測(cè)未見致病變異。

1 病例介紹

先證者，女，24歲，因手足皮膚角化增厚22 a于2021年3月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。患者自出生時(shí)即頭發(fā)卷曲、干燥、蓬松，2歲時(shí)掌跖部位皮膚出現(xiàn)紅斑、角化，角化蔓延至掌跖側(cè)面。乳牙萌出正常，換牙后出現(xiàn)牙齦蒼白，容易患牙齦炎。15歲開始出現(xiàn)間斷刷牙時(shí)牙齦出血，未給予重視。3 a前因口內(nèi)多顆牙齒松動(dòng)就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“牙周炎”，牙片提示牙槽骨嚴(yán)重吸收，部分牙齒松動(dòng)，拔除16、26、27、32患牙。后反復(fù)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，仍有牙齦出血，牙齒松動(dòng)。先證者父母非近親結(jié)婚，父親全身皮膚干燥，四肢伸側(cè)淡褐色魚鱗狀鱗屑，1姐1弟均體健，家系3代以內(nèi)成員均無(wú)與先證者相似病史。體格檢查：先證者及其父母身高、體質(zhì)量、智力無(wú)異常，營(yíng)養(yǎng)狀況良好，先證者16、26、27、32牙位缺失，多顆牙齒松動(dòng)，牙周袋形成。專科檢查：全身皮膚干燥，多發(fā)黑痣，大小0.2～0.5 cm，形態(tài)規(guī)則，頭發(fā)呈卷曲狀，不易扯斷，雙手掌側(cè)及雙足底局部角化增厚，鱗屑呈層狀，部分可撕脫，四肢伸側(cè)淡褐色菱形鱗屑，呈魚鱗狀，邊緣翹起；左手小指彎曲變形，見圖1。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、乙肝病毒表面抗原、丙肝病毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體及梅毒螺旋體抗體均未見異常。流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群分析提示：淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目1 352個(gè)·μL-1（正常1 530～3 700個(gè)·μL-1），輔助／誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目464個(gè)·μL-1（正常550～1 440個(gè)·μL-1），自然殺傷細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目142個(gè)·μL-1（正常150～1 100個(gè)·μL-1）。足部皮膚病理結(jié)果顯示：表皮角化亢進(jìn)，角質(zhì)層增厚，角質(zhì)層厚度約3 700μm，顆粒層及棘層較厚，僅見少許真皮組織。手部X線提示：左手第5遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)形態(tài)失常，關(guān)節(jié)間隙變窄（圖2A）?？谇磺骟w層片提示：16、26、27、32牙位缺失，47牙冠可見遠(yuǎn)中較大面積低密度影像，48牙冠的近中可見低密度影像靠近牙髓，25、36、37、46、47的牙槽骨水平吸收達(dá)根尖區(qū)域，根尖周圍有低密度影，口腔內(nèi)剩余牙齒的牙槽骨均有不同程度水平吸收，約至根尖1／3水平（圖2B）?；驒z測(cè)結(jié)果：先證者及其父親檢測(cè)到FLG基因c.12064A＞T（p.Lys4022Ter）雜合變異（圖3），其母親未攜帶FLG基因c.12064A＞T（p.Lys4022Ter）雜合變異，先證者CTSC基因檢測(cè)出c.458T＞C（p.Ile153Thr）變異，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)遺傳變異分析指南評(píng)估，F(xiàn)LG基因變異為疑似致病變異，CTSC變異經(jīng)分析為良性變異，其Mutation Taster預(yù)測(cè)結(jié)果如圖4。結(jié)合患者典型的掌跖角化及嚴(yán)重牙周炎等臨床表現(xiàn)診斷為：PLS，尋常型魚鱗病。確診后皮膚科給予先證者尿素霜外用，口服維生素A、維生素E軟膠囊，隨訪16周后，先證者皮膚無(wú)明顯變化。口腔科給予牙周系統(tǒng)治療（潔治及齦下刮治），松動(dòng)牙拔除術(shù)及義齒修復(fù)術(shù)。目前仍在定期隨訪。

圖1 先證者臨床表現(xiàn)

圖2 手部X線及口腔曲面體層片

圖3 先證者及其父母FLG基因測(cè)序結(jié)果

圖4 c.458T＞C變異致病性預(yù)測(cè)

2 討論

PLS致病因素至今不明，以下幾個(gè)因素被認(rèn)為與PLS的發(fā)生有關(guān)。第一，齦下菌斑及牙周袋中革蘭陰性厭氧菌可能是致病因素。2012年Albandar等［10］運(yùn)用人類口腔微生物鑒定芯片對(duì)13例PLS患者齦下牙菌斑中微生物進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)出高頻率的放線菌和福賽坦菌感染，推測(cè)放線菌和福賽坦菌可能與部分PLS患者侵襲性牙周炎有關(guān)，還有報(bào)道卟啉單胞菌、嗜血桿菌、齒垢密螺旋體等與本病關(guān)系密切［11］。第二，中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬、殺菌活性受損及炎癥因子大量釋放被推測(cè)與PLS患者牙周炎癥及牙槽骨缺失有關(guān)。研究顯示PLS患者中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)的能力降低，活性氧自由基生成增加，在對(duì)N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α的精準(zhǔn)定向趨化方面存在缺陷，過(guò)度活躍的中性粒細(xì)胞及炎癥因子不斷募集和積累，加上局部抗菌能力降低，這可能造成了PLS患者牙周局部破壞性的炎癥循環(huán)［12］。第三，免疫缺陷，包括淋巴細(xì)胞對(duì)致病菌的反應(yīng)減少、輔助／抑制T淋巴細(xì)胞比率降低及單核細(xì)胞缺陷等。本例先證者淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目減少，輔助／誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目下降，自然殺傷細(xì)胞減低，免疫功能下降，可能參與了先證者嚴(yán)重的牙周病變的發(fā)生發(fā)展。

CTSC基因變異與PLS發(fā)病密切相關(guān)，CTSC基因在PLS患者角化過(guò)度的區(qū)域高度表達(dá)，如手掌、足底、肘部、膝蓋、牙齦及各種免疫細(xì)胞。CTSC基因編碼的CTSC是一種溶酶體蛋白酶，參與某些溶酶體組織蛋白酶的加工及細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解，通過(guò)去除抑制性N-末端二肽激活中性粒細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸蛋白酶。在國(guó)內(nèi)外研究中大部分PLS患者均檢測(cè)出了CTSC基因變異，以錯(cuò)義變異為主，變異的其他類型還有無(wú)義變異、缺失變異、插入變異等，常見的變異位點(diǎn)見圖5。FLG基因位于染色體1q21，由3個(gè)外顯子組成，編碼的絲聚蛋白原經(jīng)去磷酸化后形成絲聚蛋白［13］。絲聚蛋白主要參與角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡及皮膚屏障的形成，在FLG基因變異時(shí)，皮膚絲聚蛋白缺乏，保濕能力降低，層狀小體結(jié)構(gòu)異常，化學(xué)物質(zhì)及變應(yīng)原滲透增加，導(dǎo)致尋常型魚鱗病形成，也是特應(yīng)性皮炎的重要誘因［14］。FLG基因常見的變異位點(diǎn)有：c.3321delA、c.441delA、c.1360A＞G、c.10363G＞T等。

圖5 CTSC基因變異位點(diǎn)總結(jié)

本例先證者手掌足底均有明顯角化，恒牙萌出后開始出現(xiàn)迅速發(fā)展的牙周炎，牙槽骨嚴(yán)重吸收，牙齒松動(dòng)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，考慮診斷PLS。先證者左手第5遠(yuǎn)端指尖關(guān)節(jié)彎曲變形，需與Haim-Munk綜合征（Haim-Munk syndrome，HMS）鑒別，HMS除掌跖角化及侵襲性牙周炎外，還有扁平足、肢端骨溶解及蜘蛛腳樣指等典型的臨床特點(diǎn)，先證者臨床表現(xiàn)不滿足HMS的診斷。先證者及其父親檢測(cè)出FLG基因c.12064A＞T（p.Lys4022Ter）雜合變異，第4 022位賴氨酸密碼子變異為終止密碼子，提前產(chǎn)生的終止密碼子導(dǎo)致絲聚蛋白功能異常進(jìn)而形成皮膚屏障的破壞及角化異常，引起尋常型魚鱗病。既往有掌跖角化癥伴尋常型魚鱗病的報(bào)道［15］，但PLS伴尋常型魚鱗病未見有相關(guān)報(bào)道。研究顯示PLS遺傳異質(zhì)性低，等位基因異質(zhì)性較高［16］，該病例未檢測(cè)出致病CTSC基因變異，猜測(cè)可能有其他遺傳因素導(dǎo)致，F(xiàn)LG基因變異造成的角化異常及皮膚屏障受損是否與先證者侵襲性牙周炎有關(guān)尚不明確，相關(guān)病例較少，需要更多病例報(bào)道及進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室研究得出答案。本例先證者牙周病治療較晚，多顆牙齒難以保留，建議有皮膚損害及嚴(yán)重牙周炎的兒童及青年及時(shí)就醫(yī)，盡可能保留恒牙，以提高生活質(zhì)量。