FGFR3基因突變相關(guān)Crouzon綜合征伴黑棘皮病1例

杜婉蓉，張占會(huì)，李冰肖，柳國勝

（1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廣東 廣州 510630；2.暨南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)研究院，廣東 廣州 510630）

Crouzon綜合征伴黑棘皮?。–rouzon syndrome with acanthosis nigricans，CAN）又稱顱面骨發(fā)育不全伴黑棘皮綜合征，是由位于染色體4p16.3的FGFR3基因突變所致，與FGFR2基因突變導(dǎo)致的Crouzon綜合征不同［1］。該病的特點(diǎn)為Crouzon樣顱面部改變，有眼裂下垂、眼球突出、中面部發(fā)育不全、鼻梁塌陷、喙?fàn)畋?、上頜發(fā)育不良、下頜前突和低位耳等表現(xiàn)，是顱縫過早閉合引起顱面骨發(fā)育異常所致。此外，伴有皮膚出現(xiàn)黑棘皮樣改變、后鼻孔狹窄或閉鎖、顱縫早閉、Chiari畸形、腦室擴(kuò)大、腦積水等，因而又稱為Crouzon樣皮膚骨骼綜合征［2］。現(xiàn)對(duì)1例確診CAN患兒的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因測(cè)序結(jié)果進(jìn)行分析，以期提高臨床兒科醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，男，12月齡，因“發(fā)紺2 d”入院。入院前2 d在家中出現(xiàn)2次因哭鬧后發(fā)紺暈厥，表現(xiàn)為顏面發(fā)紺，雙眼上翻，神志不清，給予刺激后1～2 min可恢復(fù)，未及時(shí)就醫(yī)治療。入院當(dāng)日于門診就診時(shí)，因哭鬧后出現(xiàn)發(fā)紺伴呼吸心搏驟停立即至急診搶救，后轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)室。既往于生后15 d開始出現(xiàn)反復(fù)鼻塞、吸氣費(fèi)力，2月齡時(shí)因呼吸困難至醫(yī)院檢查后確診為鼻孔狹窄、小腦扁桃體下疝伴腦積水。4月齡時(shí)因顱壓增高患兒反應(yīng)差，行急診外引流，同月行后顱窩減壓術(shù)后效果不佳，給予側(cè)腦室腹腔分流術(shù)?；純汉蟊强转M窄未行特殊治療，生后反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難，進(jìn)食嗆咳，曾多次因肺炎及呼吸衰竭住院治療。其父母身體健康，無相關(guān)疾病家族史。患兒出生史及其母妊娠史無特殊。

查體：身高73.5 cm，體質(zhì)量8.5 kg；中面部發(fā)育不良，眼距寬，鼻梁塌陷，喙?fàn)畋牵矍蛲怀黾暗臀欢?，前囟稍膨隆，大小約3 cm×3 cm。在乳暈、腋下、頸部、臍部及其余皮膚皺褶處可見皮膚色素沉著，見圖1。

圖1 患兒皮膚色素沉著特征

輔助檢查：5月齡時(shí)復(fù)查MRI示小腦扁桃體下疝超過枕大孔連線10 mm，頸髓后緣受壓，中央管未見明顯擴(kuò)張。幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張積水，第四腦室出口處狹窄，第四腦室未見明顯擴(kuò)張，見圖2。11月齡時(shí)0～6歲小兒神經(jīng)心理評(píng)估：能認(rèn)親人，但不懂常見物及人名稱；獨(dú)坐頭身前傾，無法獨(dú)坐自如；僅可發(fā)出“da-da、ma-ma”，但無所指等。兒心量表評(píng)估結(jié)果示大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商45.5，精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育商54.5，適應(yīng)能力發(fā)育商59.0，語言發(fā)育商59.0，社交行為發(fā)育商63.0，總發(fā)育商56.3，屬于智力發(fā)育障礙。12月齡時(shí)接受超聲心動(dòng)圖檢查示右心室增大，右心室壁增厚；胸片顯示雙肺多發(fā)滲出灶，心影明顯增大，左心緣變鈍，心胸比約為0.63，考慮心力衰竭合并肺水腫。

圖2 患兒頭顱MRI

2 討論

為了進(jìn)一步明確診斷，獲得家屬知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血各2 mL，送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心通過高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行全外顯子組測(cè)序及線粒體基因組檢測(cè)分析，結(jié)果顯示該患兒FGFR3基因外顯子9內(nèi)攜帶NM_000142.4：c.1172C＞A雜合錯(cuò)義突變，攜帶此突變使基因所編碼的蛋白質(zhì)第391位氨基酸由丙氨酸變成谷氨酸p.（Ala391Glu）。其父母雙方均未檢測(cè)到致病性變異，見圖3。綜合患者特殊面容、后鼻孔狹窄、小腦扁桃體下疝伴腦積水及黑棘皮征等臨床表現(xiàn)和基因分析結(jié)果，診斷為CAN?；純航?jīng)搶救后病情仍危重，家屬討論后放棄積極治療。

圖3 患兒及其父母基因測(cè)序圖

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)所報(bào)道的由FGFR3突變所致的CAN 均為 Ala391Glu突變，說明其突變熱點(diǎn)為c.1172C＞A（p.Ala391Glu）。其中有2例患者家系中有相似的顱面部發(fā)育畸形等表現(xiàn)，1例證實(shí)為家系遺傳［3］，其余患者均為散發(fā)的新發(fā)突變。該病患者均表現(xiàn)為顱面部發(fā)育異常，典型的Crouzon樣顱面部改變表現(xiàn)為雙眼距增寬、眼球突出、喙?fàn)畋?、鼻梁塌陷、低位耳、下頜前突等。黑棘皮樣皮膚改變是有別于典型單純Crouzon綜合征的一個(gè)典型特征［3］，大部分確診患者可出現(xiàn)黑棘皮樣皮膚改變，通常早發(fā)且不伴內(nèi)分泌異常，80%的患者出現(xiàn)在10歲以前，幾乎所有患者都出現(xiàn)在青春期之前［4］，黑棘皮樣皮膚改變可廣泛分布在眼眶周及鼻唇周、頸部、腋下、臍部及其他皮膚皺褶處。另一特征性變化為后鼻孔狹窄或閉鎖，患者通常以鼻塞、張口呼吸、進(jìn)食困難或無法插入鼻飼管為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重可致阻塞性呼吸暫停、呼吸衰竭，甚至窒息。其他常見特征還包括小腦扁桃體疝和腦積水，顱面骨發(fā)育不全或顱縫過早閉合可致后顱窩體積減小，因而降低了后顱窩適應(yīng)小腦生長(zhǎng)的可能性，迫使小腦向頸椎椎管生長(zhǎng)，而大多數(shù)小腦扁桃體疝患者起初無癥狀，通常是在檢查過程中偶然發(fā)現(xiàn)［5］。Collmann等［6］總結(jié)了顱縫早閉合并腦積水的病因和機(jī)制，主要是后顱窩狹窄引起腦脊液流出阻力機(jī)械性增加以及靜脈流出梗阻導(dǎo)致腦脊液吸收障礙。腦積水是由其中一種或兩種因素引起。該疾病可出現(xiàn)三葉草狀顱骨形態(tài)、單一或多條顱縫早閉［4，7-10］，約有23.5%患兒有不同程度的心智及語言發(fā)育遲緩，目前認(rèn)為較差的神經(jīng)認(rèn)知源于顱內(nèi)壓升高和血流障礙［11］。本例患兒反復(fù)的顱內(nèi)高壓癥狀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩。早期診斷和治療可以降低顱內(nèi)壓升高以及顱面畸形對(duì)大腦生長(zhǎng)和發(fā)育所帶來的影響。此類患兒還可出現(xiàn)聽力障礙以及腭裂、腭垂裂、額外牙及牙源性腫瘤等口腔畸形。Schweitzer等［7］研究發(fā)現(xiàn)該疾病與FGFR3基因突變的軟骨發(fā)育不全有相似的細(xì)微骨骼改變，如短指、狹窄的骶椎切口、較短的椎體、椎弓根間狹窄等，但細(xì)微的異常在簡(jiǎn)單的X線不易被發(fā)現(xiàn)。

FGFR3蛋白由胞外區(qū)3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)區(qū)1個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。二聚化的FGFR3蛋白與配體結(jié)合后細(xì)胞質(zhì)側(cè)結(jié)構(gòu)域磷酸化，刺激下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，傳遞生化信號(hào)，在胚胎發(fā)育和骨骼的分化中發(fā)揮重要生物學(xué)功能。Ala391Glu錯(cuò)義突變位點(diǎn)位于跨膜結(jié)構(gòu)域，使得FGFR3蛋白二聚體增加和過度磷酸化從而導(dǎo)致FGFR3蛋白過度激活干擾正常的生長(zhǎng)發(fā)育［12］，會(huì)導(dǎo)致Crouzon樣顱面部改變。有研究提出，F(xiàn)GFR3過度激活影響了FGFR2／FGFR3二聚體有關(guān)的角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，導(dǎo)致黑棘皮病表型出現(xiàn)［7］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族屬于受體酪氨酸激酶家族，參與組織修復(fù)和骨形成，在膜內(nèi)骨化和軟骨內(nèi)骨化兩種骨發(fā)育模式中起重要作用，F(xiàn)GFR1、FGFR2、FGFR3基因突變已被證明可導(dǎo)致各種形式的骨骼發(fā)育不良及顱縫早閉綜合征［13］。其中許多疾病有著相似的表型特征，如Crouzon綜合征（FGFR2基因突變）、Ⅰ型Pfeiffer綜合征（FGFR1基因突變）、Apert綜合征（FGFR2基因突變），均可表現(xiàn)為突眼、中面部發(fā)育不全、眼距寬等。臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)黑棘皮征的FGFR相關(guān)的顱縫早閉疾病有Beare-Stevenson綜合征（FGFR2基因突變）和CAN（FGFR3基因突變），也出現(xiàn)在FGFR3基因突變所致不伴顱縫早閉的重型軟骨發(fā)育不全伴發(fā)育遲緩和黑棘皮征及致死性發(fā)育不良Ⅰ型的長(zhǎng)期幸存者中［7，14］。近年報(bào)道1例未出現(xiàn)黑棘皮征的Ala391Glu變異體個(gè)例與FGFR2基因突變的Pfeifer綜合征3型表型相似［15］?？偟膩碚f，僅依靠臨床很難對(duì)FGFR相關(guān)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確分型，基因檢測(cè)是區(qū)別FGFR相關(guān)的顱縫早閉譜系疾病最精確的手段。

隨著年齡增長(zhǎng)，CAN患兒中面部發(fā)育不全的特征日益明顯，并出現(xiàn)黑棘皮病特征，此外還有后鼻孔狹窄或閉鎖、腦積水及小腦扁桃體疝等，可造成不同程度智力、語言及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。致病位點(diǎn)為FGFR3基因雜合錯(cuò)義突變c.1172C＞A（p.Ala391Glu）。結(jié)合臨床表現(xiàn)和基因檢測(cè)明確本病例為CAN。該疾病的治療需要多學(xué)科綜合治療，盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)及對(duì)家屬開展針對(duì)性教育對(duì)防止并發(fā)癥發(fā)生、提高重癥患兒的生活質(zhì)量有重大意義。