精神壓力誘發(fā)的心肌缺血的流行病學(xué)特征及病理機(jī)制進(jìn)展

劉全俊、尹晗 綜述，馬歡、耿慶山 審校

在全球范圍內(nèi)，心血管疾病仍然是導(dǎo)致住院和死亡的主要原因。盡管現(xiàn)在控制傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的理念已經(jīng)開始普及，但我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率及死亡率仍在逐年上升，且正呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)[1-2]。除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，或許存在某些被忽視的因素參與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，精神壓力因素便是其中之一。

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在地震、洪水、戰(zhàn)爭(zhēng)以及總統(tǒng)大選等自然災(zāi)害或人為大事件期間，一般人群的心因性住院率及死亡率明顯上升[3]。而應(yīng)激性心肌病相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，急性強(qiáng)烈的情緒應(yīng)激可能導(dǎo)致心臟出現(xiàn)“章魚瓶”樣改變，患者的臨床癥狀類似急性心肌梗死癥狀。慢性應(yīng)激，諸如抑郁、焦慮，已被證實(shí)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后相關(guān)[4]。這些研究結(jié)果表明，精神因素在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

然而，上述結(jié)果多為流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，精神壓力因素?fù)p害心血管系統(tǒng)的客觀實(shí)驗(yàn)室證據(jù)十分有限。直到1984 年《柳葉刀》雜志發(fā)文報(bào)道：在實(shí)驗(yàn)室模擬精神壓力下，心絞痛患者正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）檢測(cè)提示出現(xiàn)新的心肌灌注缺損，精神壓力誘發(fā)的心肌缺血（mental stress induced myocardial ischemia，MSIMI）這一現(xiàn)象才開始被逐漸認(rèn)知[5]。

1 MSIMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和流行病學(xué)特征

MSIMI 的診斷主要基于患者在實(shí)驗(yàn)室模擬精神壓力任務(wù)過程前后心電、室壁運(yùn)動(dòng)、心臟射血、心肌灌注等改變情況進(jìn)行界定。經(jīng)典的精神壓力任務(wù)包括公眾演講、心算測(cè)試、鏡畫測(cè)試、改良條帶試驗(yàn)等。目前公認(rèn)的MSIMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）依據(jù)超聲心動(dòng)圖，精神壓力下出現(xiàn)以下任一表現(xiàn)：新發(fā)局部室壁運(yùn)動(dòng)異?；蚴冶谶\(yùn)動(dòng)較前惡化；左心室射血分?jǐn)?shù)下降≥5%；心電圖≥2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)中至少3 次心臟搏動(dòng)連續(xù)出現(xiàn)ST 段水平或下斜型壓低≥1 mm；（2）依據(jù)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）：負(fù)荷灌注總評(píng)分－靜息灌注總評(píng)分＝心肌缺血總評(píng)分≥3 分[6]。

由于檢測(cè)手段、任務(wù)類型及研究對(duì)象不同，不同研究得出的MSIMI 發(fā)生率差異較大，總體波動(dòng)在12%～75%之間[7]。在獨(dú)居、未婚、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、憤怒、抑郁、心肌梗死后、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后人群中，MSIMI 發(fā)生率較高[6,8-9]。性別差異研究發(fā)現(xiàn)，女性的MSIMI 發(fā)生率更高，在年輕心肌梗死患者中女性MSIMI 發(fā)生率是男性的4 倍[10]，這與冠心病好發(fā)于男性、并隨年齡增長(zhǎng)而進(jìn)展的趨勢(shì)存在明顯差異，而與精神心理問題的流行病學(xué)特點(diǎn)頗為相近。

與健康人群相比，冠心病患者中MSIMI 發(fā)病率更高，但其冠狀動(dòng)脈狹窄程度與MSIMI 的發(fā)生似乎并無聯(lián)系[11]，一項(xiàng)關(guān)于性別差異的研究顯示，僅男性患者的冠狀動(dòng)脈阻塞程度與MSIMI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[12]。相較于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血（exercise stress induced myocardial ischemia，ESIMI），MSIMI 的 發(fā)生較為隱匿，常發(fā)生在心率較慢、需氧量較低時(shí)，并伴隨左心室射血分?jǐn)?shù)降低及血管阻力升高，但患者常不出現(xiàn)明顯的不適癥狀。而ESIMI 常發(fā)生于較劇烈的體力活動(dòng)時(shí)，并多伴隨明顯的胸悶、胸痛癥狀。針對(duì)冠心病患者動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果的分析顯示，MSIMI 與日常生活中心電圖心肌缺血改變的聯(lián)系更為密切[13]。此外，盡管在實(shí)驗(yàn)室精神壓力下MSIMI患者無明顯的胸悶、胸痛癥狀，MSIMI 卻與患者過去2 周內(nèi)心絞痛發(fā)生頻率有關(guān)[14]，這提示MSIMI 的發(fā)生可能有累積效應(yīng)，最終導(dǎo)致心臟損害以及明顯的軀體癥狀。有胸痛癥狀、高敏心肌肌鈣蛋白I 升高的穩(wěn)定性冠心病患者更易發(fā)生MSIMI，也佐證了這一觀點(diǎn)[15-16]。

MSIMI 與ESIMI 的發(fā)生可能存在共同的生理病理基礎(chǔ)，但既往研究表明，僅有10%～20%的患者同時(shí)存在MSIMI 和ESIMI[17]。考慮到運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)所需到達(dá)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，綜上，有理由推測(cè)，MSIMI的發(fā)生率可能遠(yuǎn)高于ESIMI，而且更難以預(yù)防。

與非MSIMI 患者相比，MSIMI 患者在精神應(yīng)激下出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)降低及室壁運(yùn)動(dòng)異常[18]，但應(yīng)激性心肌病是否為MSIMI 的極端表現(xiàn)，尚待進(jìn)一步研究。有研究表明，在精神應(yīng)激下左心室射血分?jǐn)?shù)每降低5%，冠心病患者4 年主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%，而ESIMI 則與患者預(yù)后無關(guān)[19-20]。納入5 項(xiàng)研究、555 例冠心病患者的Meta 分析顯示，隨訪35 d～8.8 年，共發(fā)生117 例心血管事件，冠心病合并MSIMI 的患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加近兩倍[21]；一項(xiàng)包括918 例冠心病患者的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)，MSIMI陽性患者的心血管死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1.5 倍[22]。

雖然MSIMI 的不良影響仍需更大樣本量、納入更多樣病種的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證，但目前的證據(jù)已經(jīng)充分證實(shí)，MSIMI 陽性的冠心病患者預(yù)后不良，這提示對(duì)MSIMI 進(jìn)行干預(yù)具有極大的臨床意義。由于MSIMI 與日常生活中的心肌動(dòng)態(tài)缺血密切相關(guān)，其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于ESIMI。

2 MSIMI 的病理機(jī)制

心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)包括神經(jīng)調(diào)節(jié)、體液調(diào)節(jié)和自身調(diào)節(jié)。受到精神壓力刺激時(shí)，人體藍(lán)斑—交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)被激活，交感神經(jīng)興奮及外周兒茶酚胺釋放，引起心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心肌耗氧量增加，同時(shí)外周毛細(xì)血管出現(xiàn)收縮，血流重新分配，以保證心、腦等重要臟器的血流灌注。

目前的研究表明，MSIMI 的病理機(jī)制可能涉及中樞調(diào)節(jié)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、微血管功能障礙、血小板反應(yīng)性異常、線粒體功能損傷等諸多方面，亦或是上述多種因素交融所產(chǎn)生的結(jié)果。

2.1 中樞調(diào)節(jié)

大腦是連接精神壓力和心臟的橋梁，精神應(yīng)激刺激大腦中樞產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，通過下丘腦-延髓-脊髓來調(diào)節(jié)下游的心血管反應(yīng)，近年的研究開始更加關(guān)注心腦交互作用[23]。Bremner 等[24]開展的一項(xiàng)針對(duì)抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，與MSIMI 陰性患者相比，MSIMI 陽性患者在精神應(yīng)激下前扣帶回喙部的反應(yīng)性更高，在相同壓力下，會(huì)產(chǎn)生更大的神經(jīng)沖動(dòng)。針對(duì)非抑郁MSIMI 陽性患者的研究亦有類似的發(fā)現(xiàn)[25]。既往研究已經(jīng)證實(shí)，前扣帶回通過調(diào)節(jié)外周皮質(zhì)醇和自主神經(jīng)系統(tǒng)參與心血管應(yīng)激反應(yīng)，精神應(yīng)激反應(yīng)和心血管系統(tǒng)自主調(diào)節(jié)的腦區(qū)敏感性增加在MSIMI 的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，盡管近年的研究已經(jīng)證實(shí)大腦中樞參與MSIMI 的發(fā)生，但其具體作用通路仍不明確，需要更多的基礎(chǔ)研究來探索。

2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

心血管活動(dòng)受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。在面對(duì)明顯的急性精神壓力時(shí)，易感個(gè)體交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮和迷走神經(jīng)抑制，導(dǎo)致心肌耗氧量增加或冠狀動(dòng)脈收縮而誘發(fā)心肌缺血。慢性精神壓力往往伴隨自主神經(jīng)功能的改變，同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、認(rèn)知功能的功能紊亂及行為習(xí)慣的改變，后者通過影響內(nèi)皮功能、慢性炎癥反應(yīng)、血小板功能、免疫功能等參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能受體的遺傳變異可能導(dǎo)致精神應(yīng)激下心血管反應(yīng)存在個(gè)體差異[26]。Hassan 等[27]的進(jìn)一步探索證實(shí)，在冠心病患者中，MSIMI 發(fā)病率與β1 腎上腺素受體（ADRB1）的常見遺傳變異相關(guān)。這些受體相關(guān)的特異性遺傳變異可能與腎上腺素能刺激的過度生理反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而促使MSIMI的發(fā)生。以上研究結(jié)果證實(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)參與MSIMI 的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)自主神經(jīng)功能的檢測(cè)有助于篩查MSIMI 易感人群。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)變化

血流動(dòng)力學(xué)反映耗氧量、心輸出量和動(dòng)脈含氧量之間的關(guān)系。受到精神刺激時(shí)，在自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素、去甲腎上腺素、血管升壓素等應(yīng)激激素的調(diào)節(jié)下，心輸出量和耗氧量升高。Hammadah 等[28]發(fā)現(xiàn)，在精神壓力下，不僅心臟做功增加，外周血管阻力也顯著升高。而MSIMI 陽性的冠心病患者在精神壓力測(cè)試時(shí)，左心室射血分?jǐn)?shù)下降和外周血管阻力增加呈負(fù)相關(guān)[29-30]。在心肌耗氧量異常增加的同時(shí)，冠狀動(dòng)脈供血量減低，由此引發(fā)的供需不平衡可能是引起MSIMI 的重要原因之一。

2.4 微循環(huán)功能障礙

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的特征是微血管舒縮反應(yīng)調(diào)節(jié)不良。盡管當(dāng)前尚無微循環(huán)障礙促進(jìn)MSIMI 形成的直接證據(jù)，但有研究觀察到，在冠心病患者中MSIMI 發(fā)生率更高[11]。而一項(xiàng)借助外周血管舒張功能檢測(cè)推測(cè)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的研究發(fā)現(xiàn)，女性MSIMI 陽性患者的微循環(huán)功能障礙與精神應(yīng)激有關(guān)[6]。既往研究表明，冠狀動(dòng)脈對(duì)精神壓力的微血管反應(yīng)是由內(nèi)皮依賴性的冠狀微血管功能決定。慢性精神應(yīng)激通過糖皮質(zhì)激素、內(nèi)皮素-1以及促炎因子等介質(zhì)抑制內(nèi)皮依賴性一氧化氮的釋放[31]，而Spieker 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，急性精神應(yīng)激通過激活內(nèi)皮素A 受體也能誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)皮功能障礙。此外，女性微循環(huán)功能障礙患者的外周血管對(duì)精神應(yīng)激的反應(yīng)性更高，在精神壓力下心臟后負(fù)荷更大[28,33]。值得一提的是，Hammadah 等[34]發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)外周微血管功能的檢測(cè)可以間接了解冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，這有助于未來對(duì)MSIMI 的診斷以及危險(xiǎn)因素識(shí)別。

2.5 血小板反應(yīng)異常

血小板在動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈血栓形成的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，血小板聚集性增加與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和血栓性疾病的發(fā)生相關(guān)。精神壓力會(huì)促進(jìn)血小板的分泌和聚集，在心絞痛患者中更加明顯[35]。Jiang 等[36]對(duì)270 例冠心病患者進(jìn)行精神壓力測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其中MSIMI 患者表現(xiàn)出更高的血小板聚集反應(yīng)，而且與男性患者相比，女性MISMI 患者的血小板聚集反應(yīng)更強(qiáng)，這一機(jī)制在一定程度上解釋了女性MSIMI 發(fā)生率較高的原因。

2.6 線粒體損傷和炎癥因子

除了上述幾個(gè)主要機(jī)制外，部分學(xué)者提出了更多的可能機(jī)制。在心力衰竭患者中，與未合并抑郁癥的患者相比，合并抑郁癥的患者脂肪酸β-氧化活性更低[37]，提示線粒體功能受損，精神因素可能通過影響心肌代謝誘發(fā)心肌缺血。此外，Hammadah等[38]發(fā)現(xiàn)，精神壓力會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶9 顯著升高。雖然未發(fā)現(xiàn)MSIMI 與這些指標(biāo)和其精神壓力前后的變化顯著相關(guān),但并不能直接否認(rèn)炎癥因子在MSIMI發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。炎癥因子對(duì)機(jī)體的作用更傾向于慢性損傷，在精神壓力刺激下炎癥因子反復(fù)升高可能會(huì)導(dǎo)致冠心病的惡化。監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)有助于尋找MSIMI 易感人群，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

3 MSIMI 的治療

通過對(duì)MSIMI 相關(guān)發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施的研究和探索，對(duì)該病的處理措施主要包括藥物治療、運(yùn)動(dòng)和壓力管理治療。

3.1 藥物治療

目前治療MSIMI 的藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和阿司匹林[39]，其中臨床應(yīng)用最多的是艾司西酞普蘭。一項(xiàng)納入127 例受試者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，艾司西酞普蘭治療6 周可顯著降低MSIMI 的發(fā)生率[40]，這種積極作用可能是通過降低血小板聚集、改善精神應(yīng)激下的血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)和某些心理功能指標(biāo)（包括狀態(tài)焦慮和積極情緒）所致。一項(xiàng)回顧性研究表明，冠心病患者接受ACEI 治療后，MSIMI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了一半左右[41]，這可能是ACEI 改善冠心病患者預(yù)后的原因之一。由于目前MSIMI 的發(fā)病機(jī)制仍不明確，治療缺乏特異性，亟需在這方面開展研究進(jìn)行探索。

3.2 運(yùn)動(dòng)和壓力管理治療

MSIMI 的發(fā)生與心理壓力有關(guān)，而壓力管理是通過宣泄、咨詢、引導(dǎo)的方式對(duì)患者的心理壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，包含壓力管理訓(xùn)練的心臟康復(fù)治療能有效緩解患者的壓力，顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率[42]。另有研究提示，對(duì)冠心病患者單獨(dú)進(jìn)行正念療法（采用正念冥想來減輕與身體、心身和精神疾病相關(guān)的痛苦），也能有效改善其預(yù)后和生活質(zhì)量[43]。運(yùn)動(dòng)治療是通過改善患者的身體素質(zhì)和疏導(dǎo)其壓力來進(jìn)行治療。在無心肌缺血的人群中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減弱心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)精神應(yīng)激的反應(yīng)，此外，運(yùn)動(dòng)還可以減少心臟病患者的心肌缺血。研究證明，運(yùn)動(dòng)和壓力管理治療能有效降低MSIMI 的發(fā)生率[44]。相對(duì)于單獨(dú)的常規(guī)醫(yī)療護(hù)理，運(yùn)動(dòng)和壓力管理能減少情緒困擾并改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。這些指標(biāo)的改善證明，運(yùn)動(dòng)和壓力管理治療對(duì)MSIMI 具有積極的意義，而且與藥物治療相比更加經(jīng)濟(jì)、實(shí)用。

4 總結(jié)與展望

MSIMI 現(xiàn)象從被廣泛質(zhì)疑到逐漸被臨床醫(yī)師所接受，經(jīng)歷了不短的歲月，遺憾的是目前多數(shù)研究停留于對(duì)現(xiàn)象的觀察，難以深入探討具體的分子機(jī)制。MSIMI 相關(guān)研究的困境在于：（1）MSIMI 研究中模擬精神壓力流程尚未標(biāo)準(zhǔn)化，各項(xiàng)研究的結(jié)果難以整合對(duì)比；（2）MSIMI 的診斷流程較復(fù)雜，對(duì)環(huán)境因素要求高，同時(shí)因缺乏對(duì)MSIMI 的大型臨床干預(yù)研究，無法對(duì)MSIMI 患者進(jìn)行有效干預(yù)，延緩了研究的推廣；（3）對(duì)MSIMI 的機(jī)制研究不夠深入，缺乏足夠的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)發(fā)病機(jī)制和通路進(jìn)行探索。

盡管如此，MSIMI 的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探索壓力與心血管疾病的相互作用打開了一扇嶄新的大門。基于目前對(duì)于MSIMI 的發(fā)病機(jī)制、診斷方法和干預(yù)手段的認(rèn)知，通過對(duì)易感人群的篩查與干預(yù)，仍將極大地改善MSIMI 患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。未來相關(guān)研究的深入探索，也必將為揭示“心”與“身”的奧秘及推動(dòng)心身整合醫(yī)療作出重要貢獻(xiàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突