俯身呼吸困難與慢性心力衰竭患者不良預后關系的Meta 分析

盛春，歐盡南，曹立芳

隨著人口老齡化的進程，我國心血管疾病的患病率與死亡率居高不下[1]。心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病的“最終戰(zhàn)場”，慢性心衰患者的病情發(fā)展不斷變化，動態(tài)識別心衰不良預后的預測因素有重要意義。目前評估心衰患者預后情況的參考依據(jù)主要來自臨床資料、心電圖、實驗室生化檢查及影像學檢查，主要預測指標可分為生物標記物及無創(chuàng)檢查相關指標[2-5]。各指標雖能提供一定預后信息，但還是受到檢測手段和指標本身的限制，存在一定局限性[6]。2012 年，有學者首次提出一種呼吸困難新類型，定義為“bendopnea（flexopneia）”[7-8]，即俯身呼吸困難[9]，通常表現(xiàn)為患者在30 s 內(nèi)彎腰俯身時出現(xiàn)以呼吸急促為主的一系列癥狀[10]。在預測慢性心衰患者預后風險的研究中，各研究結論并不一致。國外一篇有關俯身呼吸困難臨床特征及癥狀的Meta 分析[11]指出，俯身呼吸困難與再入院無關，與死亡率顯著相關。但納入預后有關的研究僅3 項，且研究質量不明，各研究間樣本量差別較大，結論可信度仍待商榷。綜合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，俯身呼吸困難是否是心衰患者不良結局的風險因素，其預測價值是否與隨訪心衰人群、隨訪時間有關，有待更多循證醫(yī)學證據(jù)進一步支持。

1 資料與方法

文獻檢索：檢索國內(nèi)外自建庫起至2021 年9月31 日的多個中英文數(shù)據(jù)庫，包括Embase、Ovid、Cochrane 圖書館、Web of Science、PubMed、中 國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。本研究嚴格按照各數(shù)據(jù)庫相應主題詞表，以“俯身呼吸困難、bendopnea、flexo-dyspnea、flexopneia、kamptopnea”與“心力衰竭、heart failure、HF、cardiac failure”為檢索詞，采用主題詞與自由詞相結合的方式，構建檢索表達式，對各數(shù)據(jù)庫進行逐一檢索。為盡可能避免遺漏，對檢索到的符合條件的研究中的所有參考文獻以及關鍵綜述論文進行二次手工檢索。

文獻納入標準：（1）納入的文獻必須為有關俯身呼吸困難與慢性心衰患者預后關系的原始研究及臨床研究；（2）納入研究中臨床心衰類型的診斷必須嚴格根據(jù)心衰相關指南[12-14]進行；（3）研究對象為確診的慢性心衰患者；（4）研究類型為前瞻性隊列研究；（5）結局指標：再入院、死亡（如全因死亡、心血管死亡）、復合不良心血管事件（包括再入院、死亡、左心室輔助裝置植入、急性心肌梗死、心律失常、心臟移植等）；（6）能提供俯身呼吸困難對心衰預后主要風險效應指標值（RR、HR、OR 及其95%CI），或能根據(jù)所獲取的原始數(shù)據(jù)計算得出。

文獻排除標準：（1）樣本量小于50 例的研究；（2）通過各種渠道均無法獲得提供有效數(shù)據(jù)的原始文獻；（3）對于同一研究或重復樣本的不同文獻或重復發(fā)表文獻，僅取其中資料最全、數(shù)據(jù)最詳實完整、隨訪時間最長的一篇。

文獻的篩選：（1）采用Endnote X9 文獻管理軟件導入所需文獻，并去除明顯重復研究；（2）閱讀題目及摘要，初步篩除與本主題完全無關的文獻；（3）仔細閱讀全文，按照事先規(guī)定的納入和排除標準對文獻進行下一步篩選。

文獻質量及偏倚評價：采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對所納入的隊列研究進行質量評價[15]。采用漏斗圖和Egger 法檢驗發(fā)表偏倚是否存在。

統(tǒng)計學方法：采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。使用RR 值為效應指標分析統(tǒng)計量，考慮到各研究結果間可能存在異質性，I2檢驗用來評估研究之間的異質性。當各研究間異質性大時（I2＞50%），選用隨機效應模型合并統(tǒng)計量；當各研究間異質性小時（I2≤50%），則選用固定效應模型合并統(tǒng)計量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共納入189 篇文獻，經(jīng)過Endnote X9 軟件去重后獲得83 篇文獻，初步篩查后文獻有61 篇。之后又排除與本主題無關的文獻41 篇后，通過全文評估對剩余的20 篇文獻進行二次篩選。其中，2 篇文獻中的研究源自同一研究對象，5 篇文獻為綜述，1篇文獻中的研究為隨機對照試驗，2 篇文獻中的研究無法直接或間接獲得結局指標，1 篇文獻中的研究未進行隨訪。排除以上11 篇文獻后，對最終納入的9篇文獻共計9 項研究進行Meta 分析。其中與慢性心衰患者再入院相關的文獻共8 篇，與全因死亡有關的文獻3 篇，與心原性死亡有關的文獻5 篇，與心血管不良事件有關的文獻4 篇。9 項研究均為觀察性研究，1 項為多中心前瞻性隊列研究，8 項為單中心前瞻性隊列研究；患者人數(shù)從80～573 例不等，共計1 652 例，隨訪時間為6～24 個月。參考NOS 對納入9 項前瞻性隊列研究進行質量評估，得分為7～9 分，納入研究的質量較高。納入研究的主要特征見表1。

表1 納入研究的主要特征

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 俯身呼吸困難與慢性心衰再入院的關系

對心衰再入院有關的8 項研究共1 548 例慢性心衰患者進行分析，結果顯示，存在俯身呼吸困難的患者再入院風險升高（RR=1.85，95%CI：1.34～2.56，P=0.0002），見圖1。

圖1 俯身呼吸困難對慢性心力衰竭再入院預測總效應的森林圖

對納入研究進行了亞組分析和靈敏度分析，結果顯示，患者心衰類型、年齡、評估方式、風險效應指標值的選擇可能是各研究間出現(xiàn)異質性的主要來源，見表2。

表2 根據(jù)研究變量進行的亞組分析匯總表

2.2.2 俯身呼吸困難與慢性心衰死亡的關系

對5 項提供心原性死亡數(shù)據(jù)涉及713 例慢性心衰患者的研究進行合并，結果顯示，伴俯身呼吸困難的患者未來出現(xiàn)心原性死亡的相對風險是不伴俯身呼吸困難患者的1.50 倍（RR=1.50,95%CI：1.20～1.89，P=0.0004），見圖2。對3 項提供的全因死亡數(shù)據(jù)涉及866 例患者進行合并，結果顯示，存在俯身呼吸困難陽性并非慢性心衰患者發(fā)生全因死亡的風險因素（RR=2.26,95%CI：0.67～7.60，P=0.19），見圖3。

圖2 俯身呼吸困難對慢性心力衰竭患者心原性死亡預測效應的森林圖

圖3 俯身呼吸困難對慢性心力衰竭患者全因死亡預測效應的森林圖

2.2.3 俯身呼吸困難與慢性心衰心血管不良事件的關系

4 項研究提供了復合心血管不良事件的相關數(shù)據(jù)，共計463 例慢性心衰患者。

結果提示，伴俯身呼吸困難的患者其復合心血管不良事件發(fā)生風險是不伴俯身呼吸困難患者的1.54 倍（RR=1.54,95%CI：1.24～1.91，P=0.0001），見圖4。

圖4 俯身呼吸困難對慢性心力衰竭患者心血管不良事件預測效應的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚

按照各結局指標進行數(shù)據(jù)合并定量分析的文獻數(shù)量（＜10）未達到做漏斗圖或Egger 檢驗的標準，故未進行有關發(fā)表偏倚的檢測。

3 討論

慢性心衰是一個主要的公共健康問題，已成為全球發(fā)病率和死亡率的主要原因[24]。目前對慢性心衰的相關研究以預防并發(fā)癥或住院、降低死亡率、改善生活質量并降低心衰治療費用負擔為長期目標[25]。慢性心衰作為中老年人常見心血管疾病，如何識別危險信號、進行早期防治是延長高危人群生存時間的核心策略。

許多慢性心衰患者在向前彎腰（比如穿鞋子、襪子）30 s 內(nèi)出現(xiàn)的以氣短、呼吸急促為主，包括頭暈、頭漲、胸悶、腹脹等一系列不適癥狀[8]。目前，對于慢性心衰患者發(fā)生俯身呼吸困難的原因機制主要認為與左心室充盈壓[26]有關。有俯身呼吸困難的慢性心衰患者處于仰臥位或坐位時，其心室充盈壓比無俯身呼吸困難的人群高，當體位改變尤其是身體彎曲時，靜脈回流增加、胸內(nèi)壓增加等因素會導致心室充盈壓進一步升高，更容易被激發(fā)呼吸困難[16]。左心室充盈壓升高本身與慢性心衰不良預后關系密切，但這種預后風險增加背后的機制有待進一步探討。血流動力學異常是心腦血管結構和功能損害的綜合反映，是慢性心衰發(fā)生的重要機制，相關研究已證實俯身呼吸困難是血液動力學改變的重要標志，且俯身呼吸困難癥狀的評估方法簡單、易操作使其在評估慢性心衰患者不良預后方面存在一定潛力[27-28]。

在俯身呼吸困難與慢性心衰人群發(fā)生再入院的有關研究中，俯身呼吸困難是心衰患者預后的有效預測指標之一，但仍有兩項亞組分析顯示俯身呼吸困難在心衰患者預后中未突顯出有效的預測價值。推測可能跟該研究人群平均年齡在80 歲以上、且失代償心衰為慢性心衰的終末期表現(xiàn)有關，故俯身呼吸困難的預測能力不明顯，但該結論仍需更多樣本予以支持。由于兩項研究的隨訪時間、樣本量不同，存在明顯臨床異質性，對異質性很大的研究進行Meta 合并所得的結論可能存在混淆。另外，年齡也是增加冠心病[29]、糖尿病、心房顫動等的發(fā)生風險的高危因素，而合并癥的出現(xiàn)同樣會增加心衰患者的再入院率。

在俯身呼吸困難與慢性心衰人群發(fā)生死亡風險的有關研究中，金丹玲等[18]進行的研究認為有無俯身呼吸困難全因死亡率無差異。由于目前納入研究僅3 項，俯身呼吸困難與慢性心衰全因死亡率的預測關系仍需更多證據(jù)研究。目前，全球約有30%～50%的心衰患者會發(fā)生心原性死亡[30]。伴俯身呼吸困難的心衰患者的NYHA 心功能等級更高[31]，多在Ⅲ～Ⅳ級[17]。因而進一步說明較早出現(xiàn)俯身呼吸困難預示患者心功能狀態(tài)、運動耐力差。其次，俯身呼吸困難與肺毛細血管楔壓升高同樣有關[27]，對俯身呼吸困難癥狀的評估，可早期識別和監(jiān)控心衰的嚴重程度，從而降低高危人群發(fā)生心原性死亡的風險。但俯身呼吸困難的自我監(jiān)測是否能降低心衰患者死亡率，目前研究暫未體現(xiàn)，需要延長隨訪時間并增大樣本量。

如何預防高危人群心血管不良事件的發(fā)生是目前的研究熱點。Larina 等[32]發(fā)現(xiàn)俯身呼吸困難與合并癥指數(shù)關系更為顯著，提示俯身呼吸困難患者的合并癥更為復雜，預后不良風險更大。此外有研究[32]顯示，有俯身呼吸困難的心衰人群生存時間更短，出院后生活質量更低[33-34]，多數(shù)出現(xiàn)俯身呼吸困難的心衰患者在日常生活中活動受限，其左心室射血分數(shù)下降程度更快，腦鈉肽/B 型利鈉肽、基質金屬蛋白酶9、肺動脈收縮壓水平更高，其6 分鐘步行距離較無俯身呼吸困難的人群明顯縮短[18]。

一項隨機對照試驗將俯身呼吸困難用于心衰患者出院后病情變化的自我檢測，發(fā)現(xiàn)通過自我早期識別該癥狀，可增強就醫(yī)的主動性、縮短醫(yī)療接觸時間，從而在一定程度上令患者維持良好的心功能狀態(tài)[35]。最新研究發(fā)現(xiàn)主觀癥狀評分提供了更好的預測效果，當同時出現(xiàn)嚴重的呼吸困難、端坐呼吸和俯身呼吸困難癥狀時，該患者30 d 內(nèi)再住院的預測效能最高，這將為基于住院風險建立自動化的電子臨床決策系統(tǒng)提供新的方向[36]?？傮w來看，俯身呼吸困難作為預后判定的風險因素之一，廣泛實用、易于測量，可低成本快速識別部分高風險人群，未來與其他生化檢測指標聯(lián)合，可更準確高效應用于心衰危險分層、臨床決策及患者自我管理。

本研究有某些不足之處，納入的研究中患者藥物治療方案存在明顯差異，但原始數(shù)據(jù)不足未做亞組分析；納入研究數(shù)量不足無法做Meta 回歸分析，了解混雜因素的影響；一項研究[16]有多次隨訪時間點的結局效應值，為確保樣本量不重復，僅納入了一個時間點的結局效應值；對于隊列研究而言，除了研究的主要指標外，其他可能影響心衰預后或死亡的因素都應具有可比性，但是數(shù)據(jù)收集與分析上很難實現(xiàn)，可能導致預后指標不夠充分；俯身呼吸困難的測量方法仍不一致，且同一種測量方法也可能存在實施偏倚。因此，對于本研究的結論仍需要謹慎對待，需增加更多設計嚴謹?shù)那罢靶躁犃醒芯縼碜C實俯身呼吸困難與心衰預后的預測價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突