起搏誘導(dǎo)的心肌病及生理性起搏在其防治中的作用

陳旭華綜述，華偉審校

隨著起搏技術(shù)的發(fā)展與普及，目前全世界每年植入的起搏器數(shù)量超過(guò)了一百萬(wàn)臺(tái)，其中近一半用于高度房室傳導(dǎo)阻滯的治療[1]。盡管許多患者能夠耐受多年右心室起搏而無(wú)臨床異常表現(xiàn)，但人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期右心室起搏可能導(dǎo)致左心室功能受損，即發(fā)生起搏誘導(dǎo)的心肌?。╬acing-induced cardiomyopathy，PICM）。盡管PICM 的確切發(fā)病率和導(dǎo)致其發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素仍有待確定，但鑒于PICM對(duì)公共健康和經(jīng)濟(jì)的潛在巨大影響，深入研究及探討預(yù)防和治療該病的策略具有重要的臨床意義。

1 起搏誘導(dǎo)的心肌病的定義及發(fā)生率

PICM 通常是指除外其他原因后，長(zhǎng)期右心室起搏的情況下出現(xiàn)的進(jìn)行性左心室功能惡化[2-3]，可表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低伴或不伴慢性心力衰竭癥狀[4-5]，目前尚缺乏明確統(tǒng)一的定義以及診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往曾采用的定義通?？紤]如下幾個(gè)方面：（1）起搏后LVEF 下降至50%以下；（2）起搏后LVEF 較起搏前下降，絕對(duì)值下降5%～10%以上；（3）出現(xiàn)心力衰竭的癥狀或因心力衰竭住院治療；（4）起搏后利鈉肽水平較起搏前升高。起搏后顯著的LVEF 下降以及癥狀性心力衰竭常發(fā)生于植入起搏器后的6～12 個(gè)月內(nèi)[6]。此外，心房顫動(dòng)的發(fā)生也被認(rèn)為可能是PICM 的一種臨床表現(xiàn)[4，7]。

Nielsen 等[4]與Sweeney 等[7]分別于2003 年報(bào)道，在心室起搏比例較高的病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者中觀察到長(zhǎng)期右心室起搏易誘發(fā)癥狀性心力衰竭及左心室功能受損，上述報(bào)道引起了學(xué)術(shù)界對(duì)PICM的關(guān)注。隨后的DAVID 研究在具有雙腔埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）植入指征且伴有左心室功能減低（LVEF ＜40%）的患者中，比較了持續(xù)雙腔起搏與備用心室起搏對(duì)患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙腔起搏增加心力衰竭相關(guān)性死亡和住院事件的發(fā)生[8]。在PACE 研究中，具有起搏適應(yīng)證的患者被隨機(jī)分為右心室起搏組和心臟再同步化（CRT）治療組，兩組患者基線平均LVEF 為61.7%，隨訪至4.8 年時(shí)右心室起搏組患者 LVEF 降至53.2%，而CRT 組患者的LVEF 始終保持穩(wěn)定[9]。在一項(xiàng)比較雙腔起搏模式與單純心房起搏模式的研究中，高比例的右心室起搏導(dǎo)致患者左心房和左心室容積增加，且與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)（23.3% vs.7.4%，P=0.03）[4]，類似的情況也見(jiàn)于MOST 研究[7]。因此，有學(xué)者提出起搏器植入后新發(fā)的心房顫動(dòng)也可能是PICM 的一種臨床表現(xiàn)。

PICM 的定義不同導(dǎo)致了不同研究報(bào)道的PICM發(fā)生率不盡相同?？傮w而言，在植入永久起搏器后的3～4 年內(nèi)PICM 的發(fā)生率約為10%～20%。由于PICM 的定義中通常會(huì)納入右心室起搏后LVEF降低作為判定標(biāo)準(zhǔn)，因而PICM 診斷標(biāo)準(zhǔn)中LVEF降低的幅度對(duì)其發(fā)生率的影響很大。Yu 等[10]的研究中采用LVEF 與基線相比下降≥10%且導(dǎo)致終末LVEF ＜50%作為PICM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪3.3 年時(shí)PICM 的發(fā)生率為19.5%。Lee 等[11]的研究中采用 LVEF 下降＞5%且出現(xiàn)心力衰竭癥狀作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪15.6 年時(shí)PICM 的發(fā)生率為20.5%。Kaye 等[12]則同時(shí)比較了三種不同的定義對(duì)PICM 發(fā)生率的影響：（1）基線LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基線LVEF ＜50%而起搏后LVEF 絕對(duì)值降低≥5% ；（2）基線LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基線LVEF ＜50%而起搏后LVEF 絕對(duì)值降低≥10% ；以及（3）起搏后LVEF絕對(duì)值降低≥10%。該研究結(jié)果顯示，在平均隨訪（3.4±1.4）年后，根據(jù)定義（1）、（2）和（3），PICM患病率分別為9.3%、5.9%和39.0%，盡管定義（3）中PICM 的發(fā)病率最高，但67.4%符合標(biāo)準(zhǔn)的患者在隨訪結(jié)束時(shí)LVEF 仍大于50%。

2 起搏誘導(dǎo)的心肌病的發(fā)病機(jī)制

PICM 的發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與右心室起搏導(dǎo)致的心室間失同步有關(guān)。作為一種非生理性起搏模式，右心室起搏特別是右心室心尖部起搏導(dǎo)致心臟正常的電和機(jī)械活動(dòng)模式發(fā)生了改變，進(jìn)而導(dǎo)致右心室和左心室局部心肌張力的變化、收縮效能降低和射血功能受損，并產(chǎn)生包括心輸出量降低、心室充盈壓增加及功能性二尖瓣反流等一系列后果，并導(dǎo)致臨床出現(xiàn)心力衰竭癥狀[13-14]。上述改變還可能影響冠狀動(dòng)脈血流灌注進(jìn)一步使心功能惡化，即使在無(wú)冠心病的情況下[5]。但另一項(xiàng)通過(guò)門控血池掃描對(duì)LVEF 進(jìn)行評(píng)估的研究顯示，心室間失同步不能完全解釋右心室起搏時(shí)左心室的功能損害[15]。因而，PICM 的發(fā)生機(jī)制可能十分復(fù)雜，尚需進(jìn)一步探索。目前常見(jiàn)的PICM 危險(xiǎn)因素詳見(jiàn)表1。

表1 起搏誘導(dǎo)的心肌病常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素

3 起搏誘導(dǎo)的心肌病的預(yù)測(cè)因素

高比例右心室起搏與PICM 的發(fā)生密切相關(guān)。Kiehl 等[16]的研究顯示，右心室起搏比例≥20%的患者發(fā)生PICM 的風(fēng)險(xiǎn)是比例＜20%的患者6.76 倍。Merchant 等[6]的研究顯示，右心室起搏比例＞40%的患者心力衰竭再住院率是起搏比例≤40%患者的近3 倍?？傮w而言，由于房室傳導(dǎo)阻滯患者的心室起搏比例通常高于非房室傳導(dǎo)阻滯患者，房室傳導(dǎo)阻滯患者發(fā)生PICM 的風(fēng)險(xiǎn)也高于非房室傳導(dǎo)阻滯患者（HR=1.62,95%CI：1.48～1.79）[6]。但是，盡管大量研究支持高比例右心室起搏是導(dǎo)致PICM 的重要危險(xiǎn)因素，但并非所有接受高比例右心室起搏的患者都會(huì)發(fā)生PICM。一項(xiàng)研究對(duì)286 例接受房室結(jié)消融導(dǎo)致右心室高比例起搏的患者平均隨訪20 個(gè)月后，未見(jiàn)LVEF 明顯下降[17]。因而，右心室起搏負(fù)荷并不是導(dǎo)致起搏器術(shù)后LVEF 下降的唯一因素[18]。

基線LVEF 降低是發(fā)生PICM 的另一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。諸多研究支持起搏治療之前已有左心室功能減低（LVEF ＜50%）的房室傳導(dǎo)阻滯患者更易發(fā)生以LVEF 減低為主要表現(xiàn)的PICM[7，18-20]。其他研究和Meta 分析顯示，年齡、男性、自身QRS 時(shí)限以及起搏后QRS 時(shí)限均與PICM 的發(fā)生有關(guān)[21-22]。一項(xiàng)針對(duì)起搏后QRS 時(shí)限預(yù)測(cè)PICM 發(fā)生的研究顯示，≥140 ms 預(yù)測(cè)PICM 的敏感性為95%，≥167 ms預(yù)測(cè)的特異性為90%[23]。另一項(xiàng)類似的研究報(bào)道起搏后QRS 時(shí)限≥185 ms 預(yù)測(cè)PICM 的敏感度和特異度分別為67%和76%[11]。

4 生理性起搏技術(shù)在防治起搏誘導(dǎo)的心肌病中的作用

生理性起搏的概念誕生于20 世紀(jì)90 年代，通常是指起搏器發(fā)放適當(dāng)頻率的脈沖并模擬正常心臟電活動(dòng)的生理傳導(dǎo)順序激動(dòng)心臟，其中后者尤為重要，因其可以保持心臟整體的同步性而被認(rèn)為是心臟維持最佳泵血功能的必要條件[24]。雙室起搏即CRT，以及希浦系統(tǒng)起搏是目前實(shí)現(xiàn)心室生理性起搏最重要的兩種方式，而希浦系統(tǒng)起搏又包括希氏束起搏和左束支區(qū)域起搏兩種技術(shù)。

雙室起搏策略是目前治療PICM 最普遍且有效的辦法。研究顯示對(duì)于基線LVEF 正常但植入永久起搏器后出現(xiàn)LVEF 下降的患者，升級(jí)為CRT 可顯著改善患者的LVEF 值、生活質(zhì)量及心力衰竭再住院率[25]，上述改善多發(fā)生于升級(jí)后1 年內(nèi)且應(yīng)答率可達(dá)到72%～80%以上[26-27]。在《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中推薦已植入起搏器或ICD 的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，心功能惡化伴高比例右心室起搏，可考慮升級(jí)到CRT（Ⅱb，B）[28]。近期的一項(xiàng)Meta 分析再次對(duì)PICM 患者升級(jí)為CRT的治療效果進(jìn)行了總結(jié)分析，結(jié)果顯示924 例患者升級(jí)后LVEF 平均增加了10.87%，NYHA 心功能分級(jí)平均改善了1.25 級(jí)[29]。隨著近年來(lái)希浦系統(tǒng)起搏技術(shù)的發(fā)展，已有研究證實(shí)希氏束起搏技術(shù)同樣可以改善由右心室起搏導(dǎo)致的左心室重構(gòu)和心力衰竭癥狀，并改善臨床終點(diǎn)，從而成為PICM 患者的備選治療方案或者升級(jí)為CRT 后無(wú)反應(yīng)的替代治療方案[30-31]。

生理性起搏用于預(yù)防PICM 的策略目前有三種，分別為最小化心室起搏、雙室起搏，以及希浦系統(tǒng)起搏。Sweeney 等[7]的早期研究顯示降低右心室起搏比例可以改善患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，且右心室電極置于右心室高位間隔部位不能改善患者心力衰竭住院率、死亡率、心房顫動(dòng)負(fù)荷或血漿腦利鈉肽水平[32]，早期有學(xué)者提出了最小化心室起搏策略。但是，一項(xiàng)納入了4 119 例患者的Meta 分析顯示，特定算法最小化右心室起搏組與標(biāo)準(zhǔn)房室全自動(dòng)雙腔起搏（DDD）組發(fā)生持續(xù)性心房顫動(dòng)、全因住院或全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯差異[33]，其中原因可能與特定算法導(dǎo)致的PR 間期過(guò)度延長(zhǎng)帶來(lái)的不良血流動(dòng)力學(xué)影響有關(guān)[26]。另一種通過(guò)適時(shí)DDD 與心房按需起搏（AAI）兩種模式相互轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)降低右心室起搏比例的內(nèi)部算法，使心力衰竭相關(guān)死亡或住院的發(fā)生率降低了51%[34]。同時(shí)，心房起搏與心室起搏相比可顯著降低竇性心律患者心房顫動(dòng)及腦卒中的發(fā)生率[7，35]。

第二種預(yù)防策略是從一開(kāi)始就植入CRT 裝置進(jìn)行雙心室起搏。在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)BIOPACE 研究和BLOCK-HF 研究中顯示，該策略可在已有收縮功能受損的房室傳導(dǎo)阻滯患者中改善左心室收縮末期容積指數(shù)、減少心力衰竭相關(guān)的急診就診并降低全因死亡率[19，36]。因而，在《2018 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯評(píng)估、教育及管理指南》（Ⅱa，B）及《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》（Ⅰ，B）中，均推薦LVEF 在36%～50%、預(yù)期心室起搏負(fù)荷＞40%的房室傳導(dǎo)阻滯患者直接植入CRT裝置維持心室生理功能[28，37]。但是，CRT 并非完全意義上的生理性起搏，因?yàn)楣跔铎o脈竇電極激活的是左心室心外膜心肌而非正常的傳導(dǎo)束系統(tǒng)[38]。盡管CRT 起搏后QRS 時(shí)限較前縮短且研究證實(shí)CRT可使已有收縮功能受損的患者獲益，但是通常CRT起搏后的QRS 時(shí)限仍長(zhǎng)于激動(dòng)正常傳導(dǎo)束的QRS時(shí)限，而且CRT 術(shù)后存在一定比例的無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象。

第三種預(yù)防策略希浦系統(tǒng)起搏技術(shù)，目前被認(rèn)為是最有希望的。希氏束起搏通過(guò)將心室電極放置在希氏束區(qū)域，使起搏后心室內(nèi)的激動(dòng)順序更接近生理激動(dòng)順序，從而避免由右心室間隔或心尖部起搏造成的心室不同步。Meta 分析顯示既往研究中希氏束起搏時(shí)平均QRS 時(shí)限可達(dá)到（114±3）ms[39]。Abdelrahman 等[40]發(fā)現(xiàn)右心室起搏比例＞20%的患者中，希氏束起搏與傳統(tǒng)右心室心尖部起搏相比，可降低由死亡、心力衰竭住院或升級(jí)為CRT 構(gòu)成的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，特別是在心力衰竭住院方面使患者獲益更多。此外，Meta 分析還顯示基線LVEF 為（42.8±4.5）%的患者接受希氏束起搏后，隨訪16.9 個(gè)月后 LVEF 可平均提高5.9%，在基線LVEF 水平更低[（31±4）%]的患者中更為顯著，LVEF 可平均提高10.8%[41]。因而，《2018 年ACC/AHA/HRS 心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯評(píng)估、教育及管理指南》推薦，LVEF 在36%～50%之間的房室傳導(dǎo)阻滯患者，預(yù)期心室起搏負(fù)荷＞40%時(shí)，接受希氏束起搏作為維持心室生理功能的起搏方式（Ⅱa，B）[37]。在希氏束起搏基礎(chǔ)上誕生的左束支區(qū)域起搏，較好地克服了希氏束起搏存在的術(shù)后閾值增高以及電極脫位的風(fēng)險(xiǎn)[24，42],還能夠糾正希氏束水平以下的束支傳導(dǎo)阻滯，而且可以產(chǎn)生不劣于甚至優(yōu)于希氏束起搏的心室起搏效果[38，43-45]，正日益成為生理性起搏的發(fā)展方向。左束支區(qū)域起搏具有與希氏束起搏相同的適應(yīng)證，可以作為希氏束起搏失敗的替代選擇或者生理性起搏的首選方案。但是，希浦系統(tǒng)起搏技術(shù)在各種臨床條件下長(zhǎng)期使用的安全性和有效性的評(píng)估目前仍需積累證據(jù)。

總之，PICM 易發(fā)生于接受右心室起搏比例較高的患者。目前有數(shù)個(gè)危險(xiǎn)因素認(rèn)為可能與PICM有關(guān)，但識(shí)別高?；颊咭廊焕щy，盡量降低右心室起搏負(fù)荷是目前主要的預(yù)防手段。目前PICM 的主要治療手段是一旦出現(xiàn)就盡快升級(jí)為CRT，升級(jí)后可使大多數(shù)患者的心功能恢復(fù)正常。以希氏束起搏為代表的生理性起搏方式的出現(xiàn)為預(yù)防PICM 的發(fā)生提供了可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突