中醫(yī)藥干預(yù)缺血性心臟病的研究概況

席葛瑛 楊慶有

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 無錫 214000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214000

缺血性心臟病(Ischemic heart disease,IHD)是以心肌細(xì)胞缺血缺氧為主要特征的一類高發(fā)慢性疾病。調(diào)查結(jié)果顯示1990～2017年IHD年增長率(2.42%)僅次于腦卒中(2.97%)，其患病率仍將不斷上升，且幅度較大[1]。冠狀動(dòng)脈阻塞性粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展阻礙了冠脈血流的通過，導(dǎo)致心肌細(xì)胞血供減少，引發(fā)心肌缺血。近年來，隨著診療技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展，IHD的發(fā)生是由于多種因素打破了心肌能量與冠脈血流間供需平衡的關(guān)系得到廣泛共識(shí)，其發(fā)病可能涉及到多個(gè)途徑，現(xiàn)已知的包括有微循環(huán)和大血管功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮相關(guān)性功能障礙、離子通道和神經(jīng)系統(tǒng)損傷等，但仍需要更多的證據(jù)對(duì)IHD潛在機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步挖掘[2]。

隨著對(duì)IHD發(fā)病機(jī)制的深入研究，對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)逐漸從“以冠狀動(dòng)脈狹窄為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶募〖?xì)胞缺血為中心”。診斷IHD的金標(biāo)準(zhǔn)和首要檢查方式仍然是冠狀動(dòng)脈造影，其治療手段主要為藥物、介入和外科手術(shù)。由于IHD致病因素是多方面的，西藥治療作用靶點(diǎn)有限，常需要多藥聯(lián)合，調(diào)查[3]表明患者長期規(guī)范用藥依從性較差，介入及外科手術(shù)對(duì)于改善血管狹窄有效，但對(duì)于微循環(huán)灌注、缺血再灌注損傷、慢血流/無復(fù)流及心肌營養(yǎng)等方面缺乏優(yōu)勢(shì)。目前，較多臨床研究顯示, 中醫(yī)藥既可有效緩解患者癥狀, 亦可顯著改善預(yù)后。故本文從中藥的組方、組分、單體以及其他中醫(yī)治療手段四個(gè)角度，對(duì)近年來中醫(yī)藥干預(yù)IHD的相關(guān)機(jī)制簡要綜述如下。

1 組方中藥

組方中藥是在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，依據(jù)君、臣、佐、使原則配伍而成的傳統(tǒng)中藥方劑。中醫(yī)學(xué)并沒有缺血性心臟病的病名，常按其臨床表現(xiàn)以“胸痹心痛病”“真心痛”等辨證論治，《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治第九》言：“夫脈當(dāng)取太過不及。陽微陰弦即胸痹而痛?！薄瓣栁㈥幭摇弊鳛镮HD病機(jī)的高度概括在臨床上得到了廣泛認(rèn)可，其涵蓋了標(biāo)本兩層含義，本虛多為氣虛、陽虛，標(biāo)實(shí)責(zé)之脈不通，可因于瘀血、寒凝、氣滯、痰濁等，尤以血瘀為甚[4]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對(duì)IHD的治療都有著獨(dú)到的臨證思路及用藥經(jīng)驗(yàn)，各有千秋，近年來研究頗多的當(dāng)屬張軍平教授提出的“血-脈-心-神”一體觀理論并運(yùn)用平心四合法分期論治IHD[5-7]，以及吳以嶺院士從“五臟特性”論治冠心病[8]?！把?脈-心-神”的辨證思路體現(xiàn)出IHD病程中空間整體性和時(shí)間序貫性相結(jié)合的特性，將中醫(yī)整體觀念與現(xiàn)代病理研究相融合，創(chuàng)新性地提出以血失清寧期、脈失暢達(dá)期、心體失養(yǎng)期、神不安位期4期分期論治IHD。病在血者，需益氣調(diào)補(bǔ)脾腎之陰陽；病至脈者，當(dāng)理氣活血解毒；病在心者，應(yīng)補(bǔ)益心之氣陰；病及神者，急以清熱養(yǎng)心安神。吳以嶺院士認(rèn)為冠心病非獨(dú)治心，他臟病變均會(huì)影響心臟脈絡(luò)致使脈管閉阻，故臨床遣方用藥需兼顧肺、脾、肝、腎，整體調(diào)補(bǔ)。

在中醫(yī)辨證施治的前提下，組方中藥的臨床療效在一定程度上得到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的闡釋。實(shí)驗(yàn)[9]顯示補(bǔ)陽還五湯作為益氣活血化瘀的代表方劑，在缺氧環(huán)境下可能通過TGF-β1/Smad4信號(hào)通路，激活下游N-Cadherin蛋白，促進(jìn)細(xì)胞間緊密連接，減少血管退化，促使新生血管成熟穩(wěn)定。研究[10]表明瓜蔞薤白半夏湯可能作用于ox-LDL/Lox-1信號(hào)通路，降低血脂、MDA、Lox-1水平，提高SOD、GSX-px活性，發(fā)揮抗氧化抗動(dòng)脈硬化的療效。苓桂術(shù)甘湯經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過調(diào)控IKK/I-κB/NF-κB信號(hào)通路，干預(yù)下游靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控, 抑制炎癥因子網(wǎng)絡(luò)過度激活，起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[11]。

組方中藥依據(jù)患者癥狀表現(xiàn)的不同，用藥配伍亦不同，藥物調(diào)整較多，不利于藥理實(shí)驗(yàn)研究，但組方能夠在辨病思維與辨證思路碰撞下源于臨床、用于臨床、益于臨床，對(duì)于傳統(tǒng)方藥的不斷挖掘歸納，不僅有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作者遣方用藥，更有利于為成藥研發(fā)提供創(chuàng)新思維與理論依據(jù)。

2 組分中藥

組分中藥是在中藥學(xué)發(fā)展基礎(chǔ)上衍生出來的一類產(chǎn)品，主要由多個(gè)中藥有效成分提取物按照明確的組效關(guān)系配伍所得的質(zhì)量可控的現(xiàn)代化中藥[12]。組分中藥藥效組分準(zhǔn)確，使用劑量小且可控，安全有效，頗受臨床青睞。

丹蔞方可以通過抑制TLR4、SRB1減少ox-LDL的攝取和脂質(zhì)沉積，拮抗PPARγ的過度表達(dá)，使IKK/I-κB/NF-κB信號(hào)通路失活，恢復(fù)因ox-LDL刺激所致的Bax和Bcl-2間的異常表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎、減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用[13]。有研究[14]表明丹蔞片可以抑制過度自噬來阻止心肌細(xì)胞凋亡的途徑，減輕缺血再灌注損傷(MIRI)。通過體外分組對(duì)照試驗(yàn)，血府逐瘀口服液能夠促使SIRT1蛋白表達(dá)，顯著下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)P53、FoxO1、FoxO3、FoxO4和NF-κB水平，從而保護(hù)心肌[15]。結(jié)合動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，丹七片可作用于AMPK-α1和SIRT1，上調(diào)PGC-1α蛋白水平，促使Mfn1、Mfn2、NPE-2蛋白表達(dá)，維持線粒體分裂融合的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，保證細(xì)胞能量供應(yīng)。除此之外，丹七片還能夠在缺血條件下調(diào)節(jié)PPAR-α-CD36-CPT1A信號(hào)通路，推動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞脂肪酸β氧化，誘導(dǎo)血管新生[16]。

關(guān)于組分中藥作用機(jī)制的研究大多圍繞成藥或常用藥對(duì)展開，劑型多樣，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的推廣應(yīng)用，組分中藥的有效性及臨床實(shí)用性得到了逐步科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年U明方式。組分中藥從中藥組方發(fā)展而來，又可一定程度上引導(dǎo)中藥單體的研究方向，既是連接點(diǎn)亦是轉(zhuǎn)折點(diǎn)，體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的融合與碰撞。對(duì)組分中藥由宏觀到微觀、由組合到單體的深入探索，有助于優(yōu)化中藥推廣利用，有利于中藥藥理機(jī)制的日益完善與進(jìn)步。

3 單體中藥

中藥單體是在中藥藥理學(xué)研究中逐步被發(fā)現(xiàn)的，作用靶點(diǎn)明確，機(jī)制研究相對(duì)確切，在西醫(yī)理論指導(dǎo)下亦可得以使用，同樣安全可控。

丹參酮ⅡA是丹參主要有效成分中含量最高的活性成分，不僅可以抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，減輕心肌缺血梗死并制止左心室重構(gòu)[17]，還能通過激活A(yù)MPK-mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，抑制細(xì)胞凋亡，改善心功能[18]。除此之外，丹參酮ⅡA能有效減少HMGB1、IL-1β等炎癥因子的釋放，從而使SOD活性增強(qiáng)，在MIRI進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)心肌的優(yōu)勢(shì)[19]。

黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一，研究[20]證實(shí)其可能作用于PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路，使eNOS釋放增加，從而達(dá)到誘導(dǎo)主動(dòng)脈環(huán)擴(kuò)張、保護(hù)血管內(nèi)皮功能的目的。黃芪甲苷還可調(diào)節(jié)Nrf2/Bach1/HO-1信號(hào)通路，減輕缺氧-復(fù)氧誘發(fā)的H9c2心肌細(xì)胞MIRI[21]。最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]驗(yàn)證明了丹參酮ⅡA與黃芪甲苷均可通過PI3K/Akt及TLR4/NF-κB兩條信號(hào)通路穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低心肌缺血缺氧的發(fā)生幾率。

白藜蘆醇是一種天然多酚類植物抗毒素，目前研究[23]闡明了白藜蘆醇能夠抑制STIMI1過度表達(dá)，使其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+積累減少，發(fā)揮凋亡活性，保護(hù)心肌細(xì)胞。此外，白藜蘆醇可以顯著降低大鼠體內(nèi)超氧化物和丙二醛的生成，提高SOD活性,通過VEGF-B/AMPK/eNOS/NO信號(hào)通路,促內(nèi)皮新生，治療大鼠用異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死[24]。

丹參酮、黃芪甲苷、白藜蘆醇是近年來研究較透徹的三種單體成分，除此之外，丹酚酸B、葛根素、人參皂苷、姜黃素、白芍總苷、黃芪多糖、梔子苷、九龍?zhí)倏傸S酮、葒草苷等均可干預(yù)IHD，或作用于抑制心肌細(xì)胞凋亡，或作用于細(xì)胞自噬，或作用于抗炎抗氧化等。

4 其他

針灸作為一種傳統(tǒng)輔助治療手段，在臨床實(shí)踐中能發(fā)揮改善癥狀、優(yōu)化生存質(zhì)量、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)等作用，與其他治療方法協(xié)同起效，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)已知心肌缺血預(yù)處理是目前有效的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制之一, 可增強(qiáng)心臟對(duì)隨后長時(shí)間缺血損傷的抵抗力與耐受力[25]。實(shí)驗(yàn)表明[26]針灸預(yù)處理能達(dá)到與缺血預(yù)處理相似的保護(hù)效應(yīng),并且提出該效應(yīng)可能是通過防止心肌細(xì)胞過度自噬實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知電針預(yù)處理相較于缺血預(yù)處理和艾灸預(yù)處理可能對(duì)心肌缺血后的細(xì)胞自噬能力調(diào)控得更為適度最新研究探索出電針預(yù)處理可能是通過LKB1/AMPK/PFK2信號(hào)通路影響自噬過程來防治心肌缺血損傷[27]?；A(chǔ)研究[28]證實(shí)SIRT1的抑制與激活與心肌缺血的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，“標(biāo)本配穴”電針可激活SIRT1的高表達(dá)途徑，達(dá)到減少心肌損傷時(shí)缺血區(qū)域面積的目的。電針針刺“足三里”“內(nèi)關(guān)”“關(guān)元”可增強(qiáng)PI3K及AktmRNA的表達(dá)，有效抑制低氧誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，亦可在缺血再灌注損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，且療效優(yōu)于單取內(nèi)關(guān)[29]。

除研究較多的針灸治療外，其他的內(nèi)病外治法在臨床上亦證實(shí)有效，包括貼敷、涂擦、穴位注射、埋線、離子導(dǎo)入、激光照射、霧化吸入和推拿按摩等[30]。但中醫(yī)外治法具體如何奏效，針對(duì)IHD的作用靶點(diǎn)及通路目前仍缺乏基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支持。

5 討論

缺血性心臟病受多因素共同影響，發(fā)病率逐年上升，由“以冠狀動(dòng)脈狹窄為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶募∪毖獮橹行摹钡墓沧R(shí)要求下需要在現(xiàn)有技術(shù)資源支持下挖掘更有效且安全可靠的治療方法。中醫(yī)藥文化源遠(yuǎn)流長，逐步與時(shí)俱進(jìn)，不斷與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)碰撞、融合、升華，從組方、組分到單體，中藥防治缺血性心臟病的臨床有效性一步步得到驗(yàn)證，中醫(yī)治療手段也在理論指導(dǎo)下日趨豐富。

目前，關(guān)于組方中藥，臨床研究面臨著在辨證施治方面百家爭(zhēng)鳴的局勢(shì)，尚待整合與創(chuàng)新，在實(shí)驗(yàn)研究層面，仍缺乏基于治則治法的有效作用機(jī)制。關(guān)于組分中藥和單體中藥，研究對(duì)象多而廣，藥效靶點(diǎn)或通路紛繁復(fù)雜，還需要大量實(shí)驗(yàn)去證實(shí)。現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)針對(duì)MIRI研究較多，對(duì)于慢血流/無復(fù)流、微循環(huán)障礙、能量代謝等方面研究尚不足。在藥劑研究方面，傳統(tǒng)方劑與中藥制劑的遠(yuǎn)期療效未予驗(yàn)證，長期服藥是否會(huì)引起不良反應(yīng)仍有待深入探討。