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    補(bǔ)骨脂藥材的質(zhì)量變化規(guī)律和標(biāo)準(zhǔn)探討△

    2022-12-27 16:52:47張亞中劉軍玲程世云胡沖韓玲玲魏鋒馬雙成
    中國現(xiàn)代中藥 2022年2期
    關(guān)鍵詞:補(bǔ)骨脂素補(bǔ)骨脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    張亞中,劉軍玲,程世云,胡沖,韓玲玲,魏鋒,馬雙成

    1.安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院,安徽 合肥 230051;

    2.中藥飲片制造新技術(shù)安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230051;

    3.中國食品藥品檢定研究院,北京 100050

    中藥是中醫(yī)藥的重要組成部分,而中藥標(biāo)準(zhǔn)體系的建立事關(guān)中醫(yī)藥的健康發(fā)展?!吨腥A人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)作為上市準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)起到反制的杠桿作用,對中藥質(zhì)量的控制有較強(qiáng)的規(guī)范作用。但目前也存在不少爭議,有人認(rèn)為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題及原因主要表現(xiàn)為照搬化學(xué)藥品的模式和對“度”把握不準(zhǔn)。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究須在傳承中藥的基礎(chǔ)上,運(yùn)用傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),堅(jiān)持中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與臨床療效相對應(yīng)的科學(xué)理念,制定合理的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。劉昌孝院士針對這一問題,于2016 年提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的新概念[1],2019年又發(fā)表專題報(bào)道“中藥質(zhì)量標(biāo)志物的概念、核心理論與研究方法”,進(jìn)一步闡述了中藥質(zhì)量標(biāo)志物核心理論和研究方法,解析了中藥質(zhì)量標(biāo)志物的定義和科學(xué)內(nèi)涵,并從有效性、特有性、傳遞與溯源、配伍環(huán)境及可測性5 個(gè)方面概要闡述了質(zhì)量標(biāo)志物的核心理論和研究方法,實(shí)現(xiàn)了中藥質(zhì)量控制理論、思路和方法的質(zhì)的飛躍[2-4]。筆者在長期從事中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究中發(fā)現(xiàn),很多中藥材,尤其是果實(shí)和種子類中藥材在采收加工成為藥材后還存在自身體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,只有闡述這個(gè)過程才能找到真正的質(zhì)量標(biāo)志物,制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本研究以補(bǔ)骨脂為例,探討中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定思路。

    補(bǔ)骨脂又稱黑故子、破故紙,為豆科補(bǔ)骨脂屬植物補(bǔ)骨脂Psoralea corylifoliaL.的干燥成熟果實(shí),為1 年生草本植物,秋季果實(shí)成熟時(shí)采收果序,曬干,搓出果實(shí),除去雜質(zhì)。其味辛、苦,性溫,歸腎、脾經(jīng),具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉等功效,用于腎陽不足、陽痿遺精、遺尿尿頻、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉等,外用可消風(fēng)祛斑,治療白癜風(fēng)、斑禿[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,補(bǔ)骨脂含有香豆素、單萜酚、黃酮及苯并呋喃等多種化學(xué)成分[6-7],其中香豆素類成分主要包括補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素等[8-9]。由于補(bǔ)骨脂價(jià)格過低、產(chǎn)量低、費(fèi)工、費(fèi)時(shí),國內(nèi)已經(jīng)有近20 年沒有種植,主要靠從緬甸、越南等國進(jìn)口,以野生為主。補(bǔ)骨脂早在唐宋年間就已經(jīng)作為藥材使用,是我國傳統(tǒng)常用中藥材,用量較大,是經(jīng)典方劑二神丸、四神丸、加味青娥丸等制劑的主要組成藥物,因此,有必要嚴(yán)格控制其質(zhì)量以保障用藥安全。

    1 補(bǔ)骨脂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀及問題

    補(bǔ)骨脂藥材和飲片標(biāo)準(zhǔn)主要收載于《中國藥典》2020 年版[10],分別收載了補(bǔ)骨脂和鹽補(bǔ)骨脂2 種飲片規(guī)格,檢驗(yàn)項(xiàng)目包括【性狀】【鑒別】【檢查】及【含量測定】等。除此之外,部分地方炮制規(guī)范也收載了這2 種飲片規(guī)格,檢驗(yàn)項(xiàng)目均沒有超出《中國藥典》2020年版的收載范圍。

    2019 年,安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院對243 批補(bǔ)骨脂和鹽補(bǔ)骨脂進(jìn)行檢驗(yàn),樣品地域覆蓋了全國31 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市,抽自65 家飲片生產(chǎn)企業(yè)、82個(gè)批發(fā)經(jīng)營單位、21家零售藥店及75家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。檢驗(yàn)結(jié)果表明,共32 批樣品不合格,不合格率為13.2%,不合格項(xiàng)目全部為含量測定項(xiàng),不合格比例較高。而不合格原因是藥材質(zhì)量問題還是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)問題值得深入研究。

    2 補(bǔ)骨脂含量測定不合格原因分析

    《中國藥典》自1963 年版開始收載補(bǔ)骨脂和鹽補(bǔ)骨脂飲片,之后歷版《中國藥典》均有收載。早期收載補(bǔ)骨脂藥材標(biāo)準(zhǔn)僅包含鑒別項(xiàng),鹽補(bǔ)骨脂無檢驗(yàn)項(xiàng)目。自《中國藥典》2005 年版開始收載補(bǔ)骨脂的含量測定項(xiàng),《中國藥典》2010 年版開始收載鹽補(bǔ)骨脂含量測定項(xiàng)。孟祥松等[11]對市售40 批補(bǔ)骨脂按《中國藥典》2010 年版標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn),結(jié)果39 批樣品含量不合格。

    《中國藥典》2020 年版一部“補(bǔ)骨脂”項(xiàng)下的含量測定方法為高效液相色譜法,以補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素為對照品,供試品經(jīng)索氏提取后測定,按干燥品計(jì)算,含補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的總量不得少于0.70%。通過研究發(fā)現(xiàn),該方法存在以下幾個(gè)問題:1)采用的流動(dòng)相為甲醇-水系統(tǒng),在此系統(tǒng)下補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷等苷類成分在色譜柱上不能被分離。本課題組在研究中發(fā)現(xiàn),流動(dòng)相改為甲醇-0.4%磷酸水溶液系統(tǒng)能很好地分離補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素,為進(jìn)一步研究補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷與苷元之間的轉(zhuǎn)化提供了參考。2)供試品溶液制備時(shí)采用的是索氏提取、甲醇加熱回流2 h的方法,含量測定的限度為含補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的總量不得少于0.70%,而《香港中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2010 年版采用50%甲醇超聲提取的方式,限度為含補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的總量不得少于1.6%[12],差異較大。本課題組研究發(fā)現(xiàn),在50%甲醇超聲的條件下可以促使補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷向補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素轉(zhuǎn)化,所以測定的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的總量較高。

    為了進(jìn)一步證實(shí)這種轉(zhuǎn)化,本課題組考察了鹽酸濃度、提取時(shí)間和提取方式,結(jié)果表明,在加入鹽酸-甲醇(1∶4)混合溶液50 mL、加熱回流1 h的條件下,補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷先轉(zhuǎn)化成中間體,再由中間體基本轉(zhuǎn)化成補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素,水解完全后與未水解供試品中4個(gè)成分含量總和差異不大。

    經(jīng)研究認(rèn)為,主要是測定方法影響了補(bǔ)骨脂的含量測定結(jié)果。因此,建議《中國藥典》2020 年版(一部)“補(bǔ)骨脂”項(xiàng)下含量測定方法中,流動(dòng)相改為甲醇-0.4%磷酸水溶液(42∶58);供試品溶液的制備方法改為取本品粉末(過三號(hào)篩)約0.25 g,精密稱定,置回流瓶中,加入鹽酸-甲醇(1∶4)混合溶液50 mL,加熱回流1 h,迅速冷卻至室溫,濾至100 mL 量瓶中,用適量甲醇洗滌容器和濾紙,洗液并入同一量瓶中并加甲醇稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。按照此法,本課題組重新測定90 批補(bǔ)骨脂藥材的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素質(zhì)量分?jǐn)?shù)的總和為1.69%~2.64%,均高于0.70%。

    3 補(bǔ)骨脂儲(chǔ)存過程中的成分轉(zhuǎn)化

    根據(jù)本課題組調(diào)研結(jié)果,補(bǔ)骨脂新貨不合格率較高,但儲(chǔ)存一定年限后合格率提高,因此對其儲(chǔ)存條件和時(shí)限進(jìn)行了考察。

    首先考察了補(bǔ)骨脂在儲(chǔ)存過程中的溫度和濕度,這2 個(gè)因素通常對中藥材的質(zhì)量影響較大,通過影響因素試驗(yàn)放大溫度和濕度在儲(chǔ)存過程中對補(bǔ)骨脂的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),儲(chǔ)存溫度對樣品中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷的含量無影響;但在高濕的環(huán)境下,補(bǔ)骨脂粉碎樣品分別放置0、5、10、20 d 后,補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷含量逐漸降低,補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素含量逐漸升高。因此,通過影響因素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),濕度對補(bǔ)骨脂中指標(biāo)化合物的含量有較大的影響。

    其次,通過高濕試驗(yàn)結(jié)果推測這個(gè)過程是酶促反應(yīng)。在高濕試驗(yàn)中加入酵母菌發(fā)酵,可明顯加速補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素。為充分證明這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象,又加入單一β-葡萄糖糖苷酶和水的對比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,噴灑β-葡萄糖糖苷酶的補(bǔ)骨脂藥材粉末中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素的含量明顯高于噴灑水的藥材粉末,而補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷的含量低于噴灑水的藥材粉末。綜合上述結(jié)果表明,補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷在β-葡萄糖糖苷酶的作用下直接轉(zhuǎn)化成補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素。

    同時(shí),本課題組考察了儲(chǔ)存過程中溫度和濕度對鹽補(bǔ)骨脂的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),不同的儲(chǔ)存溫度和濕度對樣品中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷的含量均無影響。但在高濕試驗(yàn)中,噴灑β-葡萄糖糖苷酶可明顯加速補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素。說明鹽補(bǔ)骨脂在炒制的過程中破壞了植物體內(nèi)含有的轉(zhuǎn)化酶,所以鹽補(bǔ)骨脂不存在放置后“越陳越好”的說法。

    由此可見,補(bǔ)骨脂藥材在自身所含酶的催化下,緩慢地將補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素,通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程最長可達(dá)7年。

    4 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與補(bǔ)骨脂“越陳越好”“越癟越好”誤區(qū)的關(guān)聯(lián)分析

    近年來,因需要符合《中國藥典》2020 年版關(guān)于補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素含量的限度,供貨商增加補(bǔ)骨脂存儲(chǔ)年限,這給補(bǔ)骨脂藥材的使用帶來了一定的安全隱患。實(shí)際在《中國藥典》2020 年版標(biāo)準(zhǔn)下,補(bǔ)骨脂藥材“越陳越好”是由于藥材在存儲(chǔ)過程中苷轉(zhuǎn)化為苷元所致。此外,民間還有一個(gè)說法是“越癟越好”。通過本課題組研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素主要分布在皮內(nèi),癟的補(bǔ)骨脂藥材皮占比較高,導(dǎo)致越癟的補(bǔ)骨脂藥材中補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的相對含量越高。補(bǔ)骨脂藥材在歷代本草中均未見“越陳越好”和“越癟越好”的記載,地方炮制規(guī)范中只有“藥材以顆粒飽滿、黑褐色者為佳”的表述,但現(xiàn)在中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)將補(bǔ)骨脂藥材放置3~7 年后出售,藥材的顏色在放置的過程中會(huì)發(fā)生變化,由黑褐色變?yōu)闇\褐色,與傳統(tǒng)描述不符合?!霸桨T越好”與傳統(tǒng)認(rèn)為的“藥材以顆粒飽滿者為佳”也不符合。

    因此,“越陳越好”和“越癟越好”的說法可能與《中國藥典》2020 年版檢查標(biāo)準(zhǔn)有關(guān),并不能反映補(bǔ)骨脂藥材的質(zhì)量。

    5 補(bǔ)骨脂藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)探析

    補(bǔ)骨脂貯藏過程中,體內(nèi)苷類成分在酶的作用下轉(zhuǎn)化為苷元和糖類成分,為其萌發(fā)存儲(chǔ)能量,這是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,因此不能只測定苷元成分而不考慮苷類成分。本課題組測定了243 批補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素4 個(gè)成分的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),不合格的樣品中補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素含量較低,但相應(yīng)的補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷含量較高,所有批次的補(bǔ)骨脂樣品中,4 個(gè)成分總量基本維持不變,為2.1%~4.5%。

    6 小結(jié)

    補(bǔ)骨脂藥材在儲(chǔ)存過程中存在自身體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,因此,在衡量補(bǔ)骨脂藥材質(zhì)量時(shí),要充分考慮其所含成分的動(dòng)態(tài)變化,并基于這種動(dòng)態(tài)變化制定出更加合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),以期達(dá)到準(zhǔn)確反映藥材質(zhì)量的目的,同時(shí)也為其他中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供研究思路和科學(xué)依據(jù)。

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