放療相關(guān)性甲狀腺功能減退的研究進(jìn)展

許雪瓊 黃妹妹 羅瑞君

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步,放療手段被越來越廣泛應(yīng)用到腫瘤治療中,使腫瘤患者的生存周期得到延長，但如何使放療患者的生存、生活質(zhì)量得到保障,是臨床醫(yī)師首要思考的問題。頭頸及胸部放療常累及甲狀腺,而甲狀腺功能減退主要是因?yàn)榉派渚€損傷了甲狀腺細(xì)胞的DNA,并啟動了患者自身免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)[1,2]。臨床上對頭頸部放療后誘發(fā)甲狀腺損傷的影響因素報(bào)道較多,包括受照體積、放射技術(shù)、聯(lián)合治療、及患者年齡性別等[3,4]。由于甲狀腺有較強(qiáng)的代償能力,放療后甲狀腺功能減退很難被發(fā)現(xiàn)。Hancock等[5]的1 677個(gè)甲狀腺接受照射的腫瘤患者的資料顯示,甲狀腺功能減退見于放療后的2～3年內(nèi)，隨后發(fā)生率降低。因此了解甲狀腺生理結(jié)構(gòu)、影響因素及長期跟蹤隨訪顯得尤為重要。本文從放療誘發(fā)甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)、病理生理機(jī)制、高危因素和治療要點(diǎn)進(jìn)行綜述，從而提高臨床醫(yī)務(wù)人員對放療相關(guān)性甲狀腺功能減退的認(rèn)識，做到及早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)，及早治療，提高患者的生存質(zhì)量。

1 放療致甲狀腺功能減退的臨床特點(diǎn)

甲狀腺功能減退由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征,主要分為臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退。其診斷甲狀腺功能減退的關(guān)鍵指標(biāo)為血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和游離甲狀腺素(FT4)。TSH的正常值參考范圍為0.3～5.0 mU/L，F(xiàn)T4的正常參考范圍為9～25 pmol/L(0.7～1.9 ng/dl)不同方法及實(shí)驗(yàn)室測定結(jié)果差異較大[6]。其中臨床甲狀腺功能減退為TSH大于參考值上限,FT4小于參考值下限。亞臨床甲狀腺功能減退TSH大于參考值上限,FT4正常。

另外，根據(jù)病因，甲狀腺功能減退也可分為原發(fā)性、中樞性和周圍性甲狀腺功能減退[7]。原發(fā)性甲狀腺功能減退的主要原因之一是頭頸部及胸部放射治療，直接導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。中樞性甲狀腺功能減退與下丘腦-垂體-甲狀腺軸有關(guān)，包括下丘腦或垂體功能障礙，其定義為TSH濃度低于正常范圍和FT4濃度低于正常范圍[8]。周圍性甲狀腺功能減退是指甲狀腺激素受體受損，導(dǎo)致甲狀腺激素功能障礙。中樞性和周圍性甲狀腺機(jī)能減退癥很少見，發(fā)病率<1%[9]。而在臨床上甲狀腺功能減退起病往往隱匿，且進(jìn)展緩慢，可以經(jīng)歷數(shù)月或數(shù)年才表現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退征象。早期表現(xiàn)可為乏力、困倦、畏寒、便秘、女性月經(jīng)增多等。隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、聲音嘶啞、食欲不振或厭食、體重增加及皮膚粗糙等。較重者則出現(xiàn)黏液水腫征象，其面容為表情淡漠、眼瞼及面頰浮腫、面色蒼白或蠟黃、舌增大及唇增厚等[10]?？傊颊叻暖熎陂g，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)時(shí)刻關(guān)注患者病情變化，警惕放療相關(guān)性甲狀腺功能減退的發(fā)生。

2 射線對甲狀腺的損害

甲狀腺作為人體最大內(nèi)分泌腺體是產(chǎn)生甲狀腺激素以維持正常人體代謝的重要器官。射線引起的甲狀腺損傷包括血管損傷、實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷和自身免疫細(xì)胞反應(yīng)[11]。血管損傷是甲狀腺內(nèi)大量的血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞受到射線照射時(shí)會使甲狀腺腺體內(nèi)血管萎縮和纖維化，導(dǎo)致腺體組織營養(yǎng)血管的閉鎖，引起組織受照區(qū)的炎性反應(yīng)[1,2]；實(shí)質(zhì)性細(xì)胞損傷是當(dāng)甲狀腺腺體細(xì)胞受到射線照射時(shí)會發(fā)生細(xì)胞的DNA鏈損傷,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡；自身免疫細(xì)胞反應(yīng)是射線對甲狀腺腺體組織及其間質(zhì)破壞后的產(chǎn)物，作為一種刺激因子可引起抗甲狀腺抗體的增多，導(dǎo)致局部的自身免疫反應(yīng)，也可以引起甲狀腺功能的損傷，特別是甲狀腺間質(zhì)細(xì)胞分泌的分泌型免疫球蛋白(slgA)及溶茵酶等的破壞，甲狀腺組織就更加失去了免疫保護(hù)[12]而引起的甲狀腺體積及功能的改變，其中以甲狀腺功能減退最為顯著。

3 放療致甲狀腺功能減退的影響因素

3.1 甲狀腺受照劑量體積閾值 據(jù)報(bào)道，45 Gy劑量的預(yù)測5年機(jī)能障礙風(fēng)險(xiǎn)為5%，80 Gy劑量的預(yù)測5年機(jī)能障礙風(fēng)險(xiǎn)為50%[13]。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，與患者甲狀腺功能減退相關(guān)的劑量閾值需要進(jìn)一步探討。2010年，《國際放射腫瘤學(xué)生物學(xué)物理雜志》發(fā)表了《臨床正常組織效應(yīng)定量分析指南》，包括腦干、脊髓、視神經(jīng)和其他組織的安全劑量；然而，他們沒有提到甲狀腺[14]。

近年來，在探索最佳甲狀腺劑量-容量閾值的研究中，腫瘤位置、放射性甲狀腺功能減退的定義、治療方法和隨訪時(shí)間的差異意味著尚未達(dá)成共識。Murthy等[15]分析了44例接受3D適形放射治療(3D-CRT)的頭頸癌患者和45例接受IMRT的患者。他們發(fā)現(xiàn)甲狀腺劑量低于40 Gy可以降低甲狀腺功能減退的發(fā)生率。Huang 等[16]認(rèn)為應(yīng)個(gè)體化限制甲狀腺劑量,V25 Gy≤60%、V35 Gy≤55%和 V45 Gy≤45%可嚴(yán)格限制甲狀腺劑量,降低甲狀腺功能減退發(fā)生率,適用于腫瘤較小且分期較早患者,而 V25 Gy > 95%、V35 Gy > 90% 和 V45 Gy >75%是甲狀腺功能減退危險(xiǎn)因素,應(yīng)盡量避免。對于淋巴瘤患者,甲狀腺照射劑量>30 Gy和<30 Gy 時(shí),甲狀腺功能減退發(fā)生率分別為 20%和 7%;照射劑量每增加 1 Gy,甲狀腺功能減退的相對風(fēng)險(xiǎn)增加1.02 倍[17]。研究表明，對甲狀腺的較高輻射劑量與較高的甲狀腺功能減退率相關(guān)[18-21]。Deseyne等[22]研究報(bào)道，左側(cè)乳腺癌放療患者中俯臥爬行位與仰臥位相比，低劑量時(shí)使用爬行裝置可顯著降低甲狀腺劑量，且這種差異在高劑量區(qū)域使用時(shí)更為明顯。Chin等[23]報(bào)道，降低單次放療劑量，采取超分割放療降低了放療后甲狀腺功能減退的發(fā)生率。所以在臨床工作中，在不影響腫瘤治療的前提下，采用最少的放射劑量、最優(yōu)的放療方式結(jié)合適當(dāng)?shù)姆暖燇w位，能盡量減少甲狀腺的輻射劑量及甲狀腺受照體積，從而減少甲狀腺功能減退的發(fā)生。

3.2 患者甲狀腺體積 甲狀腺體積越小，放療發(fā)生甲狀腺功能減退的可能性越大。Boomsma等[24]認(rèn)為甲狀腺功能減退的發(fā)生率與甲狀腺體積之間的關(guān)系為5%/cm3，甲狀腺體積每減少1 cm3，甲狀腺功能減退的發(fā)生率就會增加5%。然而，Diaz等[25]認(rèn)為甲狀腺體積每減少1 cm3，甲狀腺功能減退的發(fā)生率就會增加7%。甲狀腺體積每增加1 cm3,患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退的幾率降低為原來的0.93倍。Zhou等[26]認(rèn)為甲狀腺體積≥12.82 cm3患者甲狀腺功能減退發(fā)生率為37.31%，甲狀腺體積<12.82 cm3患者甲狀腺功能減退發(fā)生率為75%。兒童腫瘤患者放療后甲狀腺體積均小于甲狀腺正常的患兒[27]。是因?yàn)楫?dāng)甲狀腺體積較小時(shí)，沒有足夠的功能性甲狀腺提交產(chǎn)生甲狀腺激素。因此在患者放療前期，對于甲狀腺體積較小患者尤其是兒童患者，應(yīng)更加關(guān)注后期的甲狀腺功能的檢測指標(biāo)以提供臨床指導(dǎo)。

3.3 患者年齡 Lertbutsayanulul等[28]研究顯示年齡越低發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)就越高。另外碘是甲狀腺合成甲狀腺素的主要原料，碘攝人不足或過量均可增加甲狀疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。郭玉平等[29]研究顯示年輕人碘攝入水平高于年長者。而碘的攝入主要來源于食物，年輕人一般食量大、喜歡食用較咸的食物，但是可能使甲狀腺代償增大從而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。另外，Smith等[30]分析了5 916例患有頭頸癌的老年患者(>65歲)，發(fā)現(xiàn)放療后老年患者甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)是僅接受手術(shù)患者的2倍，甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)到放療后10年。Tell等[31]報(bào)告說，年齡越大，亞臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)越高，但不影響臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率，這可能是本研究中患者中位年齡越大(65歲)的結(jié)果。所以在臨床工作中，兒童及老年患者放療后應(yīng)持續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，老年患者應(yīng)終身隨訪并監(jiān)測甲狀腺功能。此外我們應(yīng)更加關(guān)注年輕放療患者的飲食結(jié)構(gòu)，給予合理的飲食指導(dǎo)，適量碘的攝入，進(jìn)而減少放療后期甲狀腺功能減退的發(fā)生。

3.4 患者性別 Ling等[32]研究表明，女性放療后甲狀腺功能減退明顯高于男性。女性雌性激素高于男性，而雌激素可直接調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成與分泌。雌激素可作用于T淋巴細(xì)胞，影響正常淋巴細(xì)胞的分化、成熟與遷移，并且會影響淋巴細(xì)胞的功能，會導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的紊亂，產(chǎn)生更多甲狀腺過氧化物酶抗體，影響甲狀腺激素的合成[33]。而雌性激素又與女性患者情緒、作息、月經(jīng)不調(diào)等因素有關(guān)，因此臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更加關(guān)注女性患者心理健康并及時(shí)給予疏導(dǎo)。

3.5 患者頸部手術(shù) 頸部手術(shù)會導(dǎo)致局部瘢痕形成，當(dāng)手術(shù)導(dǎo)致甲狀腺損傷或者甲狀腺短暫性的供血不足會導(dǎo)致其永久性代謝降低，更有甚者部分甲狀腺切除術(shù)后無法代償甲狀腺正常功能，這些均被認(rèn)為是導(dǎo)致甲狀腺功能減退的原因。對于頭頸部腫瘤患者，手術(shù)聯(lián)合放療可在一定程度上提高療效,但患者甲狀腺功能會有一定的不良影響,甲狀腺功能減退發(fā)生率增加,尤其是部分甲狀腺切除術(shù)，顯著增加了放療后甲狀腺功能減退的發(fā)生幾率[34-36]。所以在臨床工作中，對于甲狀腺手術(shù)或者頸部手術(shù)的患者，其術(shù)后甲狀腺功能和狀態(tài)也是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的重點(diǎn)。

3.6 下丘腦-垂體受照劑量 由于腫瘤發(fā)病部位不同，腫瘤患者在放療過程中除甲狀腺外，垂體及下丘腦均可能受到輻射影響。下丘腦-垂體區(qū)受到輻射后可導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退，比如如顱腦腫瘤患者放療后可發(fā)生中樞性甲狀腺功能減退。有文獻(xiàn)報(bào)道，放療可直接抑制垂體前葉正常的分泌功能，導(dǎo)致TSH分泌減少，放射野同時(shí)包括下丘腦時(shí)，放療可導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)組織和垂體門靜脈血管系統(tǒng)發(fā)生變化，從而引起下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)減少[37]。Handare等[38]報(bào)道中樞性甲狀腺功能減退的發(fā)病率為5.4%。常規(guī)分割照射時(shí)，垂體區(qū)域放療超過5 000 cGy則下丘腦或垂體性甲狀腺功能減退增高。Minniti等[39]研究了垂體區(qū)域接受放療(劑量為4 500～5 000 cGy)的患者，結(jié)果表明放療后甲狀腺功能減退的發(fā)生為72%，中位發(fā)生時(shí)間為放療后19年。因此在頭頸部及胸部放療患者中，除了盡量減少甲狀腺受照劑量，還應(yīng)減少下丘腦-垂體受照劑量，盡可能減少中樞性甲狀腺功能減退的發(fā)生。

3.7 放療聯(lián)合治療

3.7.1 放療聯(lián)合化療:戚正君等[40]利用誘導(dǎo)化療和同步放化療的鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)隨著隨訪時(shí)間的延長，甲狀腺功能減退發(fā)生率持續(xù)上升。戚正君等[41]研究中，12例單獨(dú)接受放療的患者中有4例(33.3%)，17例接受全身放化療的患者中有7例(41.1%)出現(xiàn)甲狀腺功能減退。與Ling等[32]認(rèn)為同步的化療會增加放療后甲狀腺功能減退的發(fā)生率研究結(jié)果一致。Kumpulaine 等[42]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放化療的喉癌患者甲狀腺功能減退發(fā)生率10/22(45%)高于單純放療后的患者7/50(14%)。因此在腫瘤患者需要聯(lián)合化療時(shí)，除關(guān)注近期并發(fā)癥外，更應(yīng)該關(guān)注甲狀腺功能減退這一遠(yuǎn)期并發(fā)癥，并做好長期的甲狀腺功能的監(jiān)測及跟蹤隨訪工作。

3.7.2 放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療:頭頸部及胸部放療患者中，有部分乳腺癌患者使用內(nèi)分泌與放療聯(lián)合治療。 Bruning 等[43]報(bào)道氨魯米特用于治療絕經(jīng)后乳腺癌患者時(shí),引起放療后甲狀腺功能減退發(fā)生率增加。但其他少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)患者月經(jīng)狀態(tài)及內(nèi)分泌治療和放療后甲狀腺功能減退發(fā)生相關(guān)[44,45]。雖然內(nèi)分泌治療聯(lián)合放療相關(guān)甲狀腺功能減退的報(bào)道少之又少，但是乳腺癌患者單純使用內(nèi)分泌藥物時(shí)，增加了甲狀腺功能減退的不良反應(yīng)。所以在臨床工作中，進(jìn)行基線評估時(shí)，需要對女性乳腺癌患者的用藥史有詳細(xì)的了解，重點(diǎn)關(guān)注乳腺癌患者的甲狀腺功能情況，對乳腺癌患者后期的恢復(fù)有著深遠(yuǎn)影響。

3.7.3 放療聯(lián)合免疫:一項(xiàng)癌癥中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性比較的薈萃分析顯示：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的五種藥物包括：阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)，其中阿特珠單抗有最高的甲狀腺功能減退，惡心和嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)[46]。且有文獻(xiàn)報(bào)道，鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療序貫抗 PD-1 免疫治療后，甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著增高[47]。ICI是目前最受青睞的腫瘤免疫治療藥物之一,此類藥物的研究和臨床應(yīng)用快速發(fā)展,已獲批在多種腫瘤中應(yīng)用,但是其不良反應(yīng)也紛紛顯現(xiàn)。因此在臨床中，不僅要關(guān)注使用免疫藥物的患者，更應(yīng)該關(guān)注放療聯(lián)合使用免疫藥物患者，警惕甲狀腺功能減退發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高患者生存質(zhì)量。

3.7.4 放療聯(lián)合靶向:Bogazzi 等[48]研究表明，在使用靶向藥物的用藥過程中，影響甲狀腺功能的主要是以舒尼替尼(Sunitinib)為主的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，36%～71%的患者在使用 TKI 的過程中會不同程度地出現(xiàn)甲狀腺功能減退及腺體體積萎縮。但是放療聯(lián)合靶向治療鮮有報(bào)道有關(guān)甲狀腺功能減退不良反應(yīng)。同樣，在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該給予患者最優(yōu)的放療聯(lián)合方案，如不可避免需要使用舒尼替尼此類靶向藥物時(shí)，應(yīng)告知患者如有甲狀腺功能減退相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員并做出相應(yīng)處理，使甲狀腺功能減退這一遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率降到最低，提高患者生存質(zhì)量。

綜上所述，聯(lián)合治療比單純放療發(fā)生甲狀腺功能減退的幾率高，加上甲狀腺功能減退的起病比較隱匿，臨床表現(xiàn)又容易與其他疾病相互混淆不易被發(fā)現(xiàn)。所以在臨床，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該詳細(xì)了解患者的既往史及用藥史等，選擇適合于患者最優(yōu)的放療聯(lián)合方案，正確識別發(fā)生甲狀腺功能減退的原因，做到早發(fā)現(xiàn)早治療，從而提高患者生存及生活質(zhì)量。

4 放療相關(guān)性甲狀腺功能減退的治療要點(diǎn)

4.1 做好基線評估 在進(jìn)行頭頸部及胸部放射治療前需進(jìn)行基線評估，詳細(xì)詢問患者疾病史比如患者有無糖尿病及遺傳史，Group等[49]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中甲狀腺功能異常的發(fā)病率明顯高于非糖尿病患者，是非糖尿病者的2～3 倍，而其中以亞臨床甲狀腺功能減退最常見；了解患者用藥治療史，比如既往是否進(jìn)行過化療、免疫、內(nèi)分泌及靶向等藥物治療，做到正確識別患者發(fā)生甲狀腺功能減退的原因并與放療相關(guān)性甲狀腺功能減退進(jìn)行鑒別，有多項(xiàng)研究表明，患者在使用化療、靶向、免疫及內(nèi)分泌治療后均出現(xiàn)甲狀腺功能異常[43,46,48]；詢問患者手術(shù)史，尤其患者既往做過頸部手術(shù)，因?yàn)轭i部手術(shù)過程中，可能傷及甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺功能的異常；詢問患者有無出現(xiàn)甲狀腺功能減退相關(guān)癥狀如：臉色蒼白，眼睛浮腫，全身皮膚干燥，體重上漲、乏力、經(jīng)常頭暈頭痛、記憶力下降等；最后了解患者工作、日常作息及生活環(huán)境，有研究表明在工作中經(jīng)常直接接觸碘伏，暴露于高碘環(huán)境會導(dǎo)致碘的攝入高于正常人，攝入大劑量的碘會導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡過度，誘發(fā)甲狀腺功能減退[50]。不僅接觸高碘環(huán)境會誘發(fā)甲狀腺功能減退，日常工作生活不規(guī)律也會影響甲狀腺激素的合成，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。因此，了解患者疾病史、用藥史及工作生活習(xí)慣成為一項(xiàng)必不可少的環(huán)節(jié)。

4.2 完善相關(guān)檢查 在完善患者相關(guān)評估工作后，在患者放療前、放療中、放療后臨床醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者完善相關(guān)檢查，其中包含：(1)完善TPO抗體、TG抗體、TG和Fb檢查，Zhou等[26]研究表明，TPO抗體、TG抗體、TG和Fb被發(fā)現(xiàn)是放射性甲狀腺功能減退的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，結(jié)合TPO-Ab、TG-Ab、TG和Fb的顯著模型可用于篩選放療后甲狀腺功能減退的高危人群(AUC=0.796)。(2)完善實(shí)驗(yàn)室檢查:包括游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血清促甲狀腺素(TSH)測定。甲狀腺素全部由甲狀腺分泌，而三碘甲腺原氨酸有20%直接來自甲狀腺，其余80%在外周組織中由甲狀腺素經(jīng)脫碘代謝轉(zhuǎn)化而來[6]。血清促甲狀腺激素是由腦垂體分泌的激素，可以促進(jìn)甲狀腺合成分泌甲狀腺激素。因此血清FT3、FT4及TSH測定是反映甲狀腺功能狀態(tài)最佳指標(biāo)。(3)尿碘測定：碘是合成甲狀腺激素的主要原料之一，主要存在于甲狀腺池和細(xì)胞外液池，并且保持恒定[6]。因此當(dāng)攝入過量的碘時(shí)，碘會經(jīng)腎臟排出。所以尿碘的測定可以評估機(jī)體碘的攝入量。(4)完善甲狀腺彩超檢查：之前有提到甲狀腺體積越小發(fā)生甲狀腺功能減退的可能就越大。甲狀腺彩超的檢查可以測量甲狀腺的體積和組織的回聲。因此，對于所有頭頸部及胸部放療患者應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測甲狀腺彩超、尿碘及相關(guān)激素指標(biāo)。在接受放療的患者出現(xiàn)頭暈頭痛、皮膚干燥及記憶力減退癥狀時(shí)，應(yīng)對患者重新采集甲狀腺相關(guān)激素、尿碘及彩超。對于放療開始時(shí)有內(nèi)分泌疾病比如糖尿病患者的患者應(yīng)該進(jìn)行準(zhǔn)確的基線風(fēng)險(xiǎn)評估，以防止化療后期發(fā)生甲狀腺功能減退。

4.3 放療后定期監(jiān)測與治療 放療后需要定期監(jiān)測甲狀腺功能,提早發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退,并及時(shí)給予治療,減少其并發(fā)癥的發(fā)生,但是甲狀腺功能監(jiān)測的時(shí)間間隔沒有定論。 2018 年 NCCN 臨床實(shí)踐指南建議,霍奇金淋巴瘤患者至少每年進(jìn)行 1 次 TSH 的檢測，頭頸部腫瘤放療患者,應(yīng)每 6～12個(gè)月進(jìn)行 TSH 的檢測,對乳腺癌患者尚無相關(guān)要求。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會 2017 年發(fā)布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》,對于臨床甲狀腺功能減退和重度亞臨床甲狀腺功能減退(TSH≥10 mU/L)患者,推薦予左甲狀腺素(L-T4)單藥治療。輕度亞臨床甲狀腺功能減退(TSH< 10 mU/L)患者,如果伴甲狀腺功能減退癥狀、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)陽性、血脂異?；騽用}粥樣硬化性疾病,應(yīng)予 L-T4 治療[51]。所以當(dāng)出現(xiàn)放療相關(guān)性甲狀腺功能減退時(shí)，患者一般需要按時(shí)服用左甲狀腺素，服用此藥是對體內(nèi)甲狀腺激素不足的補(bǔ)充。嚴(yán)禁隨意停藥或變更劑量，否則可能導(dǎo)致心血管疾病，如心肌缺血、心肌梗死或充血性心力衰竭[52-54]。所以應(yīng)指導(dǎo)患者服藥前后應(yīng)分別測量脈搏，以觀察藥物的療效，但如用藥后脈搏 >100次/min，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員；對于有高血壓、腎炎及心臟病的患者要及時(shí)根據(jù)病情對劑量進(jìn)行調(diào)整；當(dāng)患者身體水腫服用利尿劑時(shí)，需嚴(yán)格記錄液體出入量。同時(shí)指導(dǎo)患者如出現(xiàn)多食消瘦、心悸、易出汗、情緒不安等情況時(shí)，及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員。

4.4 重視隨訪 有研究表明放療后甲狀腺功能變化往往出現(xiàn)在放療后3～12個(gè)月，在36個(gè)月后達(dá)到相對穩(wěn)定的狀態(tài)[55]。另外甲狀腺功能減退癥狀輕微不典型且易與其他疾病癥狀混淆，加上患者對自身疾病不了解、不重視，服藥依從性不高，導(dǎo)致甲狀腺功能減退進(jìn)展及心血管疾病等并發(fā)癥。Smith 等[30]對年齡> 65 歲的乳腺癌放療后患者分析發(fā)現(xiàn),高齡患者更易發(fā)生放療后甲狀腺功能減退。且有研究表明，多種形式的長期跟蹤隨訪有利于改善甲狀腺功能減退的癥狀[56,57]。因此可以專門建立放療后甲狀腺功能減退患者檔案，并使用多種手段，如電話、短信、微信、電子郵箱等進(jìn)行長期跟蹤隨訪，高齡患者應(yīng)進(jìn)行終身跟蹤隨訪，且為患者提供個(gè)性化指導(dǎo)，進(jìn)行合理健康宣教，精確記載各類相關(guān)指標(biāo)，為臨床醫(yī)務(wù)人員及時(shí)調(diào)整治療方案提供可靠依據(jù)，這對提高患者健康水平及預(yù)后和結(jié)局有十分重大意義。

4.5 宣教 甲狀腺功能減退使得機(jī)體處于低代謝狀態(tài)，胃腸功能低下加上腫瘤放療聯(lián)合治療更加加重了患者便秘的情況，所以指導(dǎo)患者改善不良習(xí)慣，保持充足睡眠,避免過度勞累,充分保暖。甲狀腺功能減退患者有長期伴有便秘癥狀，腸道蠕動減慢，鼓勵患者少食多餐、食用富含粗纖維的飲食、多食用新鮮的水果蔬菜、少吃辛辣刺激性食物、補(bǔ)充富含碘的食物，如適量海帶、紫菜、加碘面包等，沿腸道蠕動方向進(jìn)行腹部按摩，形成規(guī)律的排便習(xí)慣。另外腫瘤是一種高消耗性疾病，應(yīng)指導(dǎo)患者高蛋白、高維生素、高熱量飲食。開展適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，比如瑜伽、慢跑等，改善患者生活狀態(tài)，提升患者生活質(zhì)量。

4.6 心理健康 腫瘤患者本身就容易發(fā)生情緒狀態(tài)的改變，加上放療導(dǎo)致甲狀腺功能減退可出現(xiàn)智力低下、遲鈍，及腫瘤放療帶來的并發(fā)癥的痛苦久而久之會出現(xiàn)不良的心理情緒如焦慮、抑郁、悲觀、失望等。所以在平時(shí)工作中應(yīng)隨時(shí)觀察患者情緒變化，了解患者出現(xiàn)不良情緒的原因，并針對性給予患者心理疏導(dǎo)；應(yīng)時(shí)刻注意患者是否有可引起傷害的物品，謹(jǐn)防患者自殺；鼓勵家屬探視，給予關(guān)心支持，增強(qiáng)患者治愈疾病的信心。

高精度的放療技術(shù)已經(jīng)成為了腫瘤治療不可或缺的方法，提高了腫瘤患者的生存率。然而，甲狀腺功能減退在放療患者中也是一項(xiàng)不可忽視的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療，會導(dǎo)致腫瘤患者長期生理狀態(tài)不適，引起患者焦慮、抑郁，甚至自殺等情況發(fā)生。由于臨床上缺乏對此并發(fā)癥的認(rèn)識，癥狀又如此隱蔽，因此可能錯失最佳治療時(shí)機(jī)。所以在臨床工作中，做好放療前患者甲狀腺功能的評估，了解放療后甲狀腺功能減退高發(fā)人群，做好長期定期隨訪及時(shí)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀并處理，防止患者后期心理狀態(tài)改變導(dǎo)致自殺，甚至傷他行為的發(fā)生，對患者整體健康水平及和諧社會有著極其深遠(yuǎn)意義。