中醫(yī)藥治療膿毒癥的進(jìn)展研究*

姜 爽 梁 群

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 154000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 154000）

膿毒癥是由細(xì)菌等病原微生物侵入機(jī)體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。除全身炎癥反應(yīng)綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外，重癥患者常出現(xiàn)器官灌注不足［1］。膿毒癥作為一種臨床綜合征，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病變表現(xiàn)多樣，在ICU具有較高的發(fā)生率及病死率。臨床研究表明膿毒癥的發(fā)生涉及細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、免疫功能紊亂、腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位、凝血功能紊亂、基因多態(tài)性等多方面因素，導(dǎo)致機(jī)體多器官、多系統(tǒng)的損傷和功能障礙。臨床上對(duì)于膿毒癥的治療主要以早期液體復(fù)蘇、控制感染、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣、血液凈化等為主。由于膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展存在個(gè)體差異性，加之近年來耐藥菌的產(chǎn)生不斷增加，使臨床治療面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。中醫(yī)理論的辨證論治及整體觀與膿毒癥的病理變化特性相契合，中醫(yī)藥在膿毒癥的治療中不僅可以增加療效、降低不良反應(yīng)，而且還可以保護(hù)臟器功能，提高機(jī)體免疫，改善預(yù)后。本文對(duì)中醫(yī)藥在膿毒癥治療中的作用及進(jìn)展做一簡(jiǎn)要概述。

1 膿毒癥的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 中醫(yī)對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中沒有“膿毒癥”病名，我們可從《傷寒論》《溫?zé)嵴摗分邪l(fā)現(xiàn)與其臨床表現(xiàn)和疾病演變過程相似癥狀的記載。膿毒癥初期表現(xiàn)為發(fā)熱，屬于“外感熱病”“熱證”，發(fā)展到膿毒性休克和多器官功能障礙（MODS）則屬于“厥證”“脫證”。同時(shí)伴有凝血功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、胃腸功能失調(diào)等并發(fā)癥，則分屬于“血證”“暴喘”“痞滿”。故眾醫(yī)學(xué)家們將膿 毒癥 歸 于“ 熱病 ”“溫 毒”“ 內(nèi)陷 ”“走 黃 ”“ 厥證 ”“脫證”等范疇［2］。

1.2 膿毒癥的病因病機(jī)

現(xiàn)代學(xué)者在前人認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，從不同角度探索膿毒癥的病因病機(jī)，雖各有見地，但始終圍繞著“正虛邪盛”這一中心。劉清泉教授［3］認(rèn)為，膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵是正氣不足，無力抗邪，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，日久化熱，耗氣傷陰，久病脈絡(luò)瘀滯進(jìn)而各臟腑受邪，氣血運(yùn)化失調(diào)，正虛邪戀，久病難愈。王今達(dá)教授［4］將其病因概括為“三證”，即邪毒入侵或各種創(chuàng)傷導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)。當(dāng)表現(xiàn)為熱毒熾盛，即為毒熱證；出現(xiàn)敗血阻滯，為瘀血證；久病臟腑虛損、陰陽逆亂，為急性虛證。分別采取清熱解毒、活血化瘀及扶正固本為主的治療原則。曹書華教授［5］在“三證三法”基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)胃腸道為膿毒癥導(dǎo)致多臟器功能衰竭時(shí)最先受累的器官，并將腑氣不通列為第四證，治以“攻下通里法”，稱為“四證四法”。

2 中醫(yī)藥治療

2.1 中藥內(nèi)治

2.1.1 毒熱癥和清熱解毒法 正氣不足、邪毒內(nèi)蘊(yùn)是膿毒癥的發(fā)病基礎(chǔ)，故清熱解毒法是治療膿毒癥的重要方法。黃連解毒湯由黃連、梔子、黃芩、黃柏等4味中藥組成，具有瀉火解毒之功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗菌消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)心肌及胃腸黏膜等作用［6］。王林等［7］研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能有效降低膿毒癥患者急性生理與慢性健康量表（APACHEⅡ）評(píng)分、器官功能障礙評(píng)分、血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CPR）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平，改善預(yù)后。清瘟敗毒飲作為經(jīng)典名方，具有清熱解毒、瀉火涼血的功效，臨床研究證明，本方具有抗病毒、抗炎、抗驚厥、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用。李慧等［8］發(fā)現(xiàn)其在膿毒癥治療中可降低炎性介質(zhì)，阻斷炎癥反應(yīng)，抑制肺、肝細(xì)胞凋亡，減輕組織損傷。清營(yíng)湯組方中水牛角清解營(yíng)分之熱毒為君藥；生地黃涼血滋陰，麥冬清熱養(yǎng)陰生津，玄參滋陰降火解毒，三藥共用既清熱養(yǎng)陰，又助清營(yíng)涼血解毒，共為臣藥；金銀花、連翹、竹葉清熱解毒，黃連清心解毒，丹參清熱涼血、活血消瘀，各藥配伍可使入營(yíng)之邪透出氣分而解。犀角地黃湯，由犀角、生地黃、赤芍、牡丹皮組成，具有清熱解毒、涼血散瘀之功，用于治療熱入血分所致熱擾心神、熱傷血絡(luò)。梁志奇等［9］研究結(jié)果顯示，犀角地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療，可明顯改善膿毒癥患者的凝血指標(biāo)，緩解臨床癥狀。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱解毒、宣肺化痰、瀉火散結(jié)之功，同時(shí)抑菌抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)其可阻斷R質(zhì)粒的傳播、阻止生物被膜的形成，有效對(duì)抗細(xì)菌耐藥因素［10］，與抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，增加細(xì)菌對(duì)藥物敏感性，減少抗生素用量，減低藥物毒性作用，保護(hù)臟器功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫，對(duì)耐藥菌的治療取得了明顯療效，已經(jīng)成為臨床抗菌治療的一線藥物之一［11］。

2.1.2 血瘀證與活血化瘀法 王今達(dá)教授提出活血化瘀法治療血瘀證。血必凈注射液是在清代名醫(yī)王清任的血府逐瘀湯基礎(chǔ)上創(chuàng)制的，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5味中藥組成，具有活血化瘀、清熱涼血、疏通經(jīng)絡(luò)、祛瘀止痛之效。藥理學(xué)研究證實(shí)，其生物活性成分包括丹參酮、羥基紅花黃色素A、槲皮素和木樨草素等，使其具有拮抗內(nèi)毒素、減少炎癥滲出、改善微循環(huán)、增加血流量、減少血小板的黏附和聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)免疫等作用［12］。龔光遠(yuǎn)等［13］臨床研究顯示，血必凈注射液與烏司他汀聯(lián)用能減少膿毒癥ALI患者炎性介質(zhì)的分泌、顯著降低LIPS和APACHEⅡ評(píng)分，改善肺功能，降低28 d病死率。桃核承氣湯由桃仁、大黃、桂枝、炙甘草、芒硝，5味藥物組成，具有涼血化瘀、通下之功，臨床上有抗氧化、抗病毒、抗炎、防治動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)臟器功能等作用，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SIMD時(shí)，桃核承氣湯主要通過作用于調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、抗炎、抗氧化等功能的基因，減輕SIMD大鼠的心肌損傷程度，降低心肌酶譜及肌鈣蛋白水平，保護(hù)心臟免受損害［14］。臨床上還常用丹紅注射液、丹參注射液、舒血寧注射液、芪參活血顆粒等具有活血化瘀，止血而不留瘀功效的藥物治療瘀毒內(nèi)阻、氣虛血瘀及血不循經(jīng)之證。

2.1.3 急性虛證與扶正固本法 急性虛證臨床常表現(xiàn)為脫證，治以扶正固本法為主。黃芪注射液具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、養(yǎng)心通脈等功效。其生物活性成分主要為皂苷、黃銅及多糖等，可促進(jìn)免疫器官的發(fā)育，增加SIgA水平及巨噬細(xì)胞的數(shù)量和吞噬能力，促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和分化，增強(qiáng)黏膜免疫功能［15］。阮俊等［16］的研究結(jié)果顯示，黃芪注射液促進(jìn)了CD4+、CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，降低了血清IL-6、TNF-α、IL-1β等炎性因子生成。劉赟等［17］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芪注射液可延緩膿毒癥小鼠血清P-選擇素、TAT的升高及PLT的降低，重建炎癥與凝血功能障礙的平衡，改善凝血功能紊亂及預(yù)后。參附注射液源于經(jīng)典古方“參附湯”，由紅參、附子組成，復(fù)脈固脫，回陽救逆。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其主要活性成分是人參皂苷和烏頭堿，具有清除自由基、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制炎癥介質(zhì)、增強(qiáng)免疫功能等多種作用；可顯著改善膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)，減輕炎癥反應(yīng)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，保護(hù)重要臟器免受損害；Jin等［18］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，參附注射液可修復(fù)膿毒癥AGI大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接，維持其完整性，保障黏膜屏障功能，同時(shí)降低血清炎性因子水平，提高大鼠存活率。生脈注射液來自古方生脈散，是以紅參、麥冬、五味子3味中藥提煉制成，具有扶正固脫、益陰助陽的功效，其主要活性成分是人參皂苷和水溶性生物堿，可通過擴(kuò)張外周血管和改善微循環(huán)，增加組織灌注，控制乳酸水平；對(duì)血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)膿毒癥休克時(shí)發(fā)生的低血壓、低灌注、高乳酸具有明顯緩解作用［19］。李然等［20］聯(lián)合生脈和丹參注射液治療氣陰兩虛型膿毒癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥合用能夠降低膿毒癥患者中醫(yī)證候評(píng)分，明顯改善炎癥指標(biāo)和器官衰竭指標(biāo)。李倩等［21］研究證實(shí)，生脈注射液聯(lián)合血必凈注射液可明顯降低膿毒性休克患者血清中的炎癥指標(biāo)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善器官灌注及SOFA、APACHEⅡ評(píng)分，降低病死率。

2.1.4 腑氣不通證與攻下通里法 胃腸道是膿毒癥時(shí)最易受累的靶器官，病變損害腸黏膜屏障功能，導(dǎo)致腸道內(nèi)大量細(xì)菌及內(nèi)毒素入血，加重膿毒癥病情。中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥致AGI主要病機(jī)為毒邪內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)逆亂，脾胃升降失和，腑氣不通，故治以通腑攻下法以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善胃腸脹氣，恢復(fù)其生理功能［22］。大承氣湯源自《傷寒論》，方由大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝組成，具有峻下熱結(jié)、通腑泄?jié)?、調(diào)暢氣機(jī)之功效。其活性成分主要是木樨草素、川皮苷、β-谷甾醇、蘆薈大黃素、橙黃酮等，可通過影響血管張力、凝血、免疫、炎癥反應(yīng)等發(fā)揮藥效作用［23］。聶莎等［24］在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用補(bǔ)中益氣合大承氣湯治療膿毒癥AGI患者，發(fā)現(xiàn)用藥后SOFA、APACHEⅡ評(píng)分均降低，血清炎性因子減少，胃腸激素分泌增多，腸道屏障功能得到修復(fù)，有效改善了患者的預(yù)后。大黃牡丹湯由大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝等5味藥物組成，具有瀉熱破瘀、散結(jié)消腫的功效，為瀉下、清利、破瘀為一體的有效方劑，傳統(tǒng)用于濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血凝滯所致腸癰等癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃牡丹湯能夠改善肝臟和肺臟的病理損傷，顯著降HMGB1的表達(dá)量，從而提高膿毒癥小鼠的存活率［25］。

2.2 中醫(yī)外治療法

2.2.1 針刺電針療法 針刺是在辨證論治的前提下，根據(jù)病情所需選取十二經(jīng)絡(luò)循行之腧穴，針刺適宜的角度、深度，配合正確的運(yùn)針手法，使周身氣血在經(jīng)絡(luò)的指導(dǎo)運(yùn)行，自內(nèi)而外，濡養(yǎng)臟腑、關(guān)節(jié)、孔竅，乃至全身，從而調(diào)節(jié)氣機(jī)升降、促進(jìn)陰陽平衡、使臟腑功能協(xié)調(diào)穩(wěn)定。在電刺激的協(xié)同作用下，可增強(qiáng)針刺對(duì)經(jīng)絡(luò)氣血產(chǎn)生的作用，更有助于改善胃腸動(dòng)力，調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫［26］。有研究表明［27］針刺足三里穴可促進(jìn)胃泌素及胃動(dòng)素的分泌，興奮迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。Darwin Harpin等［28］給予膿毒癥大鼠電針針刺足三里治療后，其血中尿素和肌酐水平均顯著降低，提示對(duì)膿毒癥腎臟有保護(hù)作用。劉凱等［29］用電腹針（取中、下脘穴、關(guān)元穴、氣海穴、雙側(cè)足三里穴、雙側(cè)外陵穴及雙側(cè)滑肉門穴）治療膿毒癥并發(fā)腸屏障功能障礙，結(jié)果顯示可明顯降低膿毒癥腸屏障功能障礙評(píng)分，促進(jìn)炎癥介質(zhì)吸收、抑制內(nèi)毒素釋放，緩解腸道黏膜的水腫、加速胃腸蠕動(dòng)。

2.2.2 穴位用藥 包括穴位貼敷、熱罨包、穴位注射藥物等，藥物可經(jīng)皮膚或表面腧穴直接滲透吸收，經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)直達(dá)病灶，調(diào)和氣血、行氣通腑，改善和調(diào)整陰陽平衡，促進(jìn)機(jī)體功能康復(fù)［30］。張吉丹等［31］健脾消脹方臍敷，可有效增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、改善腸道的缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)黏膜損傷的修復(fù)，降低器官衰竭程度。陳紅等［32］用肉桂粉加生姜汁調(diào)成糊狀，于神闕穴、中脘穴、關(guān)元穴和兩側(cè)天樞穴貼敷，可降低腹內(nèi)壓、減少胃潴留、控制炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。金永旭［33］用中藥熱罨包（白芍、厚樸、大黃、枳實(shí)、當(dāng)歸）熱敷神闕穴治療膿毒癥腸功能障礙，可降低患者腹內(nèi)壓及腸功能障礙評(píng)分，改善預(yù)后。足三里穴位注射黃芪注射液可有效提高膿毒癥機(jī)械通氣患者對(duì)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，還可顯著減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，明顯改善患者預(yù)后［34］。

2.2.3 中藥灌腸 中藥保留灌腸療法選取直腸作為給藥部位，藥物經(jīng)腸道吸收后，藥力在經(jīng)絡(luò)的循行作用下輸布全身，達(dá)到治療目的，充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體辨證論治的思想，是中醫(yī)內(nèi)病外治法之一。經(jīng)典方劑大承氣湯灌腸治療膿毒癥胃腸功能障礙，可明顯緩解腹脹、腹痛，降低腹內(nèi)壓，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及病情嚴(yán)重程度［35］。肖秋生［36］中藥灌腸（大黃，枳實(shí)、赤芍、丹參、桃仁，芒硝，厚樸）+針刺（雙側(cè)足三里、巨虛穴）聯(lián)合常規(guī)療法，可改善胃腸功能評(píng)分、縮短腸功能恢復(fù)時(shí)間。在“解毒通腑”治療方面，采取中藥灌胃聯(lián)合灌腸對(duì)改善胃腸功能起到“承上啟下”的作用。李明雁等［37］用清瘟敗毒飲合涼膈散加減通腑（灌腸+灌胃），最大限度地促進(jìn)藥物成分吸收，以調(diào)氣機(jī)，通腑實(shí)，升清降濁、促進(jìn)腸蠕動(dòng)，達(dá)到事半功倍的效果。臨床治療中用于灌腸的方劑種類頗多，其中以大承氣湯、大黃甘草湯類、生大黃、宣白承氣湯等多見，自制方劑灌腸以其針對(duì)性強(qiáng)、用藥?kù)`活等特點(diǎn)在膿毒癥的治療中應(yīng)用廣泛，并取得明顯療效。

3 總 結(jié)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的失控反應(yīng)，可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，甚至發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)，雖然Sepsis3.0及各種相關(guān)的指南、專家共識(shí)都明確地提出了膿毒癥的基本治療原則，但仍存在細(xì)菌耐藥、機(jī)體免疫抑制、腸道細(xì)菌移位、凝血功能障礙等諸多治療難題，因此，如何正確、有效、及時(shí)地給予治療以及減輕并發(fā)癥的發(fā)生成為現(xiàn)階段研究膿毒癥的熱點(diǎn)［38］。

中醫(yī)將人體視為一個(gè)整體，強(qiáng)調(diào)內(nèi)臟和經(jīng)絡(luò)作為一個(gè)有機(jī)整體的協(xié)調(diào)配合，突出人體與外部環(huán)境的統(tǒng)一［39］，同時(shí)注重辨證論治、既病防變、三因制宜，因此中醫(yī)藥治療作為一種重要的中西醫(yī)互補(bǔ)手段，在急危重癥的治療中發(fā)揮著重要的作用，逐漸成為現(xiàn)代診治膿毒癥的新思路。有研究表明，中醫(yī)藥治療膿毒癥的療效是肯定的，尤其是在抗炎抗菌、改善微循環(huán)、改善胃腸功能障礙、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)器官功能等方面［40］，這與中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多通路、多效應(yīng)作用的特點(diǎn)密不可分.但是，由于膿毒癥證候多樣，分型紛雜，如何根據(jù)患者個(gè)體間差異結(jié)合辨證論治，制定出有針對(duì)性、特異性的治療方案仍需進(jìn)一步研究。隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及新的科研思路和方法的不斷完善，中醫(yī)藥在膿毒癥的治療上終將做出更多貢獻(xiàn)。