淺析中藥蛇六谷抗腫瘤作用機制及臨床應用

許 飛，李學軍，李讓亮，劉 婕

1.鳳陽縣人民醫(yī)院(安徽 鳳陽 233100) 2.安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院(安徽 合肥 230000)

蛇六谷(AmorphophallusRivieriDurieu)即魔芋，亦稱篛頭、蒟蒻，是天南星科植物魔芋或華東魔芋的干燥塊莖，主產(chǎn)于我國浙江、上海、四川等地，資源十分豐富。蛇六谷性寒，味辛、苦,有毒,歸肺、脾、肝三經(jīng)，具有解毒消積、化痰散結(jié)、行瘀止痛之效[1]，對癰腫、疔瘡、毒蛇咬傷等有良好的療效[2]，臨床廣泛運用于中藥復方配伍中。研究調(diào)查顯示[3]我國癌癥發(fā)病率、死亡率呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅著人民的生命健康。近年來，隨著我國大力發(fā)展中醫(yī)中藥事業(yè)，中藥抗腫瘤的研究也逐漸深入，發(fā)現(xiàn)中藥蛇六谷對胰腺癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤具有良好的抑制作用[4]，彰顯出其廣闊的應用前景。本文綜述中藥蛇六谷的抗腫瘤作用機制及臨床應用,為中藥蛇六谷抗腫瘤的進一步開發(fā)應用提供參考。

1 蛇六谷的歷史溯源

關于蛇六谷的首次記載可追溯至2000前的西漢時期，《神農(nóng)本草經(jīng)》將該藥稱為“篛頭”。其后南北朝時期陶弘景將蛇六谷稱為“由拔”。宋朝《開寶本草》書中有載“……蒻頭生吳、蜀，葉似由跋、半夏，根大如碗，生陰地……”指出了蛇六谷的主產(chǎn)地、形狀以及生長習性。同時也記載了該藥的性味、服法以及主治疾病，如“蒻頭味辛,寒,有毒。搗碎以灰汁煮成餅,五味調(diào)和即食。性冷,主消渴”。明代李時珍稱蛇六谷為“蒟蒻”，并在其著作《本草綱目》中記載“蒟蒻出蜀中，施州亦有之，呼為鬼頭，閩中人亦種之……長一二尺，與南星苗相似，但多斑點……秋后采根，須凈擦，或搗，或片段，以釅灰汁煮十余沸，以水淘洗，換水更煮五六遍，即成凍子，切片，以苦酒五味淹食，不以灰汁則不成也、切作細絲，沸湯汋過，五味調(diào)食，狀如水母絲”，從中可以看出李時珍除了指出蛇六谷主產(chǎn)地、形狀外，還將其具體的煎煮方法予以描繪。近代《中藥大辭典》將蛇六谷列為抗腫瘤藥物之一[1]。

2 蛇六谷抗腫瘤機制研究

隨著中草藥中成分的提取分離技術以及化合物鑒定技術的不斷進步，目前從蛇六谷中提取的石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物、魔芋葡甘露聚糖等具有明顯的抗腫瘤活性[5-6]，其機制與抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導腫瘤細胞凋亡，調(diào)節(jié)機體免疫力等密切相關。

2.1抑制腫瘤細胞增殖腫瘤細胞的過度增殖是癌癥的重要特征之一，故而抑制腫瘤細胞增殖是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要目標[7]。研究發(fā)現(xiàn)[8]蛇六谷提取物呈劑量依賴性抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖，其機制與蛇六谷提取物活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路有關。李賽等[9]研究發(fā)現(xiàn)蛇六谷提取物(95%乙醇提取經(jīng)乙酸乙酯萃取后再由石油醚萃取回收溶劑制成)通過下調(diào)細胞周期蛋白E1(cyclin E1)和細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)等的表達，阻滯胃癌K562細胞由G2/M進入S期，從而抑制胃癌細胞的增殖，同時還發(fā)現(xiàn)，蛇六谷提取物呈濃度依耐性的提高分化相關抗原如粒系分化抗原(CD11b)、粒-單系細胞分化抗原(CD14)、巨核系分化抗原(CD42b)以及紅系分化蛋白(GATA-1)等的表達，促使K562細胞逐漸具有分化為正常細胞的能力，無疑在一定程度上也抑制K562細胞的增殖。高秀飛等[10]將蛇六谷石油醚萃取物和高濃度蛇六谷乙酸乙酯萃取物作用于三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞，發(fā)現(xiàn)二者均具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，但石油醚萃取物作用更強，其機制可能與石油醚萃取物使MDA-MB-231細胞阻滯于S期,無法進入G2期有關。陳培豐等[11]研究發(fā)現(xiàn)將蛇六谷乙酸乙酯萃取物A1組分(乙酸乙酯萃取物經(jīng)過硅膠柱層析化學分離成9個組分，其中A1組分抗腫瘤效果較好)作用于大鼠膠質(zhì)瘤C6細胞，可下調(diào)C-myc、B淋巴細胞瘤/白血病基因-2(bcl-2)及p53等蛋白的表達，進而抑制C6細胞的增殖。陶青青等[12]研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷石油醚提取物可呈濃度依耐性降低自噬基因BECN1的表達，進而抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖?？芍吡瓤赏ㄟ^各種方式實現(xiàn)對腫瘤細胞增殖的抑制，進而達到抗腫瘤的目的。

2.2誘導腫瘤細胞凋亡細胞凋亡亦稱細胞程序性死亡，其目的是穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，細胞凋亡異常是導致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要原因[13]。潘磊等[14]將蛇六谷石油醚萃取物作用至胃癌SGC-7901細胞，發(fā)現(xiàn)可明顯下降beclin-1基因敲減的細胞活力，促進胃癌細胞的凋亡率。同時，還發(fā)現(xiàn)石油醚萃取物可通過線粒體通路，抑制Survivin、Bcl-2(二者皆是凋亡抑制基因)等的表達，促進Bax、Cleaved Caspase-9(二者皆是促凋亡基因)等的表達，進而誘導SGC-7901細胞的凋亡[15]。陳培豐等[16]發(fā)現(xiàn)蛇六谷醇提取物、石油醚萃取物和乙酸乙酯萃取物等均能不同程度抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖，其中石油醚萃取物效果最好，其機制與石油醚萃取物將SGC-7901細胞周期阻滯于G0/G1期，進而誘導SGC-7901細胞凋亡有關。同時該研究還發(fā)現(xiàn)蛇六谷石油醚萃取物通過誘導H22肝癌細胞的凋亡，進而抑制小鼠H22肝癌移植瘤的生長，這與其抑制Survivin蛋白的表達，促進Bax蛋白的表達有關[17]。

2.3抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是放、化療失敗以及腫瘤患者死亡的原因之一，因此控制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移在腫瘤性疾病的治療中具有舉足輕重的作用[18]。高秀飛等[19]將三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞靜脈注射裸鼠以建立三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型，后將蛇六谷、莪術水提物和石油醚提取物灌胃建模小鼠，發(fā)現(xiàn)二者皆能不同程度抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，且中藥蛇六谷作用更強。孫彬栩等[20]將健脾利濕化瘀方(藥物組成：蛇六谷、車前草、白英、姜黃、大黃、王不留行、黃芪、刺五加、補骨脂等)作用于前列腺癌PC-3以及DU-145細胞，發(fā)現(xiàn)可明顯抑制PC-3、DU-145細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，其機制與調(diào)控IGF/MMP信號通路，下調(diào)IGF、MMP等蛋白的表達有關。新生血管的形成不僅為腫瘤的生長提供豐富營養(yǎng)來源，同時也為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供有效途徑，故而血管新生抑制劑一直是腫瘤領域的研究熱點[21]。研究顯示[22]將蛇六谷提取物魔芋葡甘露聚糖的不同劑量灌胃荷Lewis肺癌小鼠，發(fā)現(xiàn)魔芋葡甘露聚糖呈劑量依賴性下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的表達，上調(diào)核因子-κB抑制因子(IκB)表達，進而抑制了血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的表達，阻滯新生血管的生成，抑制肺癌小鼠腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

2.4調(diào)節(jié)機體免疫功能劉貝貝等[23]制成Lewis肺癌小鼠模型，并按照統(tǒng)計學的方法隨機分為魔芋葡甘露聚糖高劑量組、中劑量組以及低劑量組、鹽水組以及環(huán)磷酰胺(CTX)組等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組灌胃魔芋葡甘露聚糖的荷瘤小鼠的脾臟細胞中TGF-βmRNA、IL-10 mRNA表達量均顯著下降(P<0.01),故而由此可知魔芋葡甘露聚糖通過降低TGF-β、IL-10等的表達，降低二者對機體免疫系統(tǒng)的抑制，進而達到抑制肺癌的目的。同時可明顯提高Lewis肺癌小鼠的脾臟指數(shù)、T淋巴細胞增殖反應能力以及脾細胞IL-2的表達(P<0.05)，促使瘤體質(zhì)量下降，具有明顯的增強免疫功能[24]。同時還發(fā)現(xiàn)，魔芋葡甘露聚糖對小鼠巨噬RAW264.7細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，這與其活化TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，促進一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子的分泌及釋放,進而增強巨噬RAW264.7細胞的吞噬能力有關[25]?？梢?蛇六谷可通過提高機體免疫力發(fā)揮抗腫瘤的作用。

3 臨床應用

3.1胰腺癌錢祥等[26]在治療晚期胰腺癌患者時，應用蛇六谷首次劑量為10 g，如無不良反應可逐漸加至最大劑量60 g，后調(diào)至最小劑量(以防副作用的產(chǎn)生)，發(fā)現(xiàn)可抑制胰腺癌瘤體生長，部分瘤體相比以前有所縮小，減少了對周圍組織的壓迫。黃啟婷等[27]將收治的111例胰腺癌患者予清胰化積方(方藥組成：蛇六谷、白花蛇舌草各15 g，半枝蓮、絞股藍、生薏苡仁、靈芝各30 g，豆蔻5 g等組成，其中蛇六谷為君藥)聯(lián)合沙利度胺口服，療程結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)患者疼痛及睡眠質(zhì)量得到明顯改善，同時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+皆顯著上升以及B淋巴細胞比例明顯下降，患者的免疫功能得到提高，這在一定程度上為患者的后續(xù)治療奠定基礎。劉嘉湘教授對證屬肝郁氣滯胰腺癌患者，常在柴胡疏肝散的基礎上加用蛇六谷、紅藤、野葡萄藤等中藥[28]。張士舜教授在治療胰腺癌時常選取蛇六谷、雷公藤、黃精、熟地、重樓、白英、藤梨根等中藥，其中尤其重視蛇六谷的運用，常以蛇六谷為君藥，最大劑量可增至80 g，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在改善患者癥狀的同時，胰腺癌腫瘤標志物CA199明顯下降[29]。

3.2肺癌徐振曄教授針對肺癌患者時善用中藥蛇六谷，并常配伍清熱解毒，化痰消積的方藥如石上柏、干蟾皮、重樓、山慈菇、夏枯草等[30]。李志丹等[31]將收治的65例非小細胞肺癌晚期患者隨機分為治療組(33例)、對照組(32例)，治療組予自擬三蛇湯(方藥組成：蛇六谷、白花蛇舌草、蛇霉各15g等)的基礎上辨證施治(如證屬肺脾氣虛者加服四君子湯加減，證屬陰虛內(nèi)熱者加服沙參麥冬湯加減，證屬氣陰兩虛者加服生脈散加減，證屬痰濁壅肺者加服二陳湯加減等)，對照組予多西他賽化療，療程結(jié)束觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者咳嗽、咳痰、咳血等癥狀及生存質(zhì)量的改善優(yōu)于對照組(P<0.05),同時不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。常春陽等[32]發(fā)現(xiàn)舒教授臨證治療肺癌患者善用藥對，對證屬痰毒互結(jié)者常予蛇六谷-蛇舌草，療效確切。馮解語等[33]分析田建輝教授治療肺癌轉(zhuǎn)移的中藥用藥規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，對肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，田教授常用的中草藥是蛇六谷、生半夏、生天南星、天葵子、刺蒺藜、夏枯草、僵蠶等。

3.3乳腺癌潘立群教授在治療三陰性乳腺癌患者時，堅持扶正與祛邪并重，對祛邪藥潘教授善用蛇六谷，一般用量20 g，必要時可增至60 g[34]。鄧丹丹等[35]將收治的55例三陰性乳腺癌術后患者，第一周期予單純辨證選方不聯(lián)合蛇六谷，第二周期辨證選方聯(lián)合蛇六谷，每個周期3個月，療程結(jié)束發(fā)現(xiàn)，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+/56+等上升快于第一周期，CD8+下降快于第一周期，說明蛇六谷可改善三陰性乳腺癌術后免疫功能低下的問題。陸德銘教授臨證時發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者多虛實夾雜，故常以乳癌術后方(方藥組成：生黃芪、黨參、白術、茯苓、南沙參、肉蓯蓉、淫羊藿、巴戟天、石見穿、莪術等)配伍蛇六谷、半枝蓮、夏枯草等清熱解毒、活血化痰等中藥，效果顯著[36]。

3.4其他腫瘤性疾病王晞星教授在治療腦腫瘤患者時，喜用角藥(即三味藥配成一組)，常用蛇六谷、夏枯草、浙貝母為軟堅散結(jié)角藥[37]。吳眉等[38]對證屬脾虛血瘀的肝癌患者予吳氏消瘤散加減(方藥組成：蛇六谷、太子參、薏苡仁、漏蘆、山慈菇、炙龜甲、炙鱉甲、玉米須、蘆根、白茅根、白鮮皮各15 g，白術、枳實、地膚子各9 g，石打穿、石見穿、石上柏10 g等)口服治療，后患者肝區(qū)疼痛、皮膚瘙癢等癥狀改善明顯。張士舜教授對證屬痰濕內(nèi)阻的胸膜間皮瘤患者，予蛇六谷(先煎60 min)、貓尾木、葶藶子(包煎)、川貝、杏仁各10 g，土貝母15 g，云苓20 g，黨參50 g，肺形草5 g等煎藥口服，后復診癥狀改善明顯，胸腔積液消失[39]。

4 結(jié)語

近年來國內(nèi)外關于中藥蛇六谷抗腫瘤作用的研究頗多,其抗腫瘤的主要活性成分、抗腫瘤機制的研究取得了一些進展,無疑給腫瘤患者帶來福音。雖然蛇六谷在抗腫瘤領域運用十分廣泛,但是蛇六谷成分十分復雜,其他抗腫瘤活性成分及作用機制的研究尚欠深入、系統(tǒng)，亦缺乏臨床大樣本的支持，這些問題都有待于今后予以進一步研究。