《傷寒雜病論》中桂枝湯類或加桂枝方改善疼痛的作用機(jī)制

陳波洋，趙玲婕，管連城，于海洋，趙 潔，張旭飛，陳云志，李 文*

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)(貴州 貴陽(yáng) 550025) 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院(貴州 貴陽(yáng) 550001)

疼痛是臨床中多種疾病發(fā)展過(guò)程中常見的伴隨癥狀，如關(guān)節(jié)炎疾病、胃腸疾病、婦科疾病等。其發(fā)生往往與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，又常累及免疫炎癥反應(yīng)。疼痛輕者影響機(jī)體日?；顒?dòng)，嚴(yán)重者甚至有生命危險(xiǎn)。臨床上常用嗎啡、非甾體抗炎藥等鎮(zhèn)痛或去痛，藥效雖能即刻生效，但對(duì)人體的組織或系統(tǒng)功能有較大損害。隨著中醫(yī)藥研究興起，《傷寒雜病論》中由桂枝湯化裁或加桂枝而成的經(jīng)方在多種疼痛性疾病中應(yīng)用廣泛。其中對(duì)疼痛的描述有身痛不休、胸中痛、腰髖弛痛、身疼重、身體疼煩、腹中急痛、腹中痛、少腹里急、肢節(jié)疼痛、骨節(jié)疼煩等之別。桂枝具有發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈、助陽(yáng)化氣和平?jīng)_降逆的作用，在眾多桂枝類方中多為君藥?！秱s病論》中桂枝經(jīng)方以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在緩解疼痛類疾病中療效明顯，且不良反應(yīng)較小。因此，本文僅就《傷寒雜病論》中的桂枝湯類或加桂枝方，與疼痛的現(xiàn)代發(fā)生機(jī)制相結(jié)合進(jìn)行探討，一方面?zhèn)鞑ブ嗅t(yī)藥文化，另一方面為臨床用藥及研究提供新思路。

1 疼痛的作用機(jī)制與桂枝止痛的藥理研究

疼痛發(fā)生的機(jī)制主要與5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、前列腺素(PG)、炎癥細(xì)胞因子及Toll樣受體4(TLR4)相關(guān)信號(hào)通路等有關(guān)。5-HT是一種致痛物質(zhì)，通過(guò)在外周神經(jīng)系統(tǒng)刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢而產(chǎn)生疼痛[1]。SP是一類強(qiáng)致痛物質(zhì)，可直接激活痛覺(jué)感受器C類纖維。此外，在產(chǎn)生炎癥的同時(shí)CGRP還能協(xié)同SP增強(qiáng)炎癥與痛感[2]。而β-EP能抑制SP的釋放，影響中樞疼痛通路的信號(hào)傳遞而起到鎮(zhèn)痛作用，其水平異常會(huì)導(dǎo)致痛覺(jué)傳入調(diào)節(jié)紊亂[3]。組織損傷后釋放PG并在受損處沉積，導(dǎo)致痛覺(jué)敏感和異常性疼痛[4]。在炎癥發(fā)生時(shí)，血清中一氧化氮(NO)含量也會(huì)急劇升高，高濃度的NO與氧自由基結(jié)合會(huì)加劇細(xì)胞毒性活性，最終導(dǎo)致環(huán)氧化物酶2(COX-2)激活與PG產(chǎn)生[5]。腫瘤壞死因子(TNF-α)可直接作用于神經(jīng)元而增加感覺(jué)神經(jīng)元的敏感性和興奮性[6]，誘導(dǎo)炎癥并激活大量巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，導(dǎo)致疼痛增加[7]。在炎癥中，大量白介素1β(IL-1β)可增加相關(guān)痛覺(jué)受體，降低疼痛閾值[8-9]。IL-6參與炎癥誘發(fā)、破骨細(xì)胞形成和骨侵蝕[8]。分離的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中，大多數(shù)IL-17亞型增加了河豚毒素(TTX)-抗性鈉電流，表明IL-17在炎癥誘發(fā)的神經(jīng)敏感化中起作用[9]。Toll樣受體(TLRs)不僅位于炎癥細(xì)胞，還位于神經(jīng)細(xì)胞，阻斷TLR功能對(duì)慢性炎癥和神經(jīng)損傷模型中的疼痛癥狀都有明顯的改善[10]。

桂枝為樟科植物肉桂的干燥嫩枝，是常用的解表中藥之一，主產(chǎn)于廣東、廣西、云南等地[11]。藥理學(xué)研究表明[12]桂枝可在大腦感覺(jué)中樞發(fā)揮作用，提高疼痛閾值而具備明顯的鎮(zhèn)痛解痙作用。桂枝揮發(fā)油對(duì)急、慢性及免疫損傷性炎癥皆有顯著的拮抗作用，其作用與抑制炎癥介質(zhì)生成等有關(guān)[13]。研究表明[14]桂枝揮發(fā)油可抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷時(shí)高度活化的NF-κB信號(hào)通路是桂枝揮發(fā)油起抗炎作用的主要分子機(jī)制之一。桂枝揮發(fā)油類中，有效成分桂皮醇可明顯延長(zhǎng)小鼠的痛閾值并減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)[15]；而另一有效成分桂皮醛有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[16]。

2 改善身痛的機(jī)制

《傷寒雜病論》中對(duì)身痛的描述較多，有桂枝湯“身痛不休”、桂枝加黃芪湯“胸中痛，腰髖弛痛，身疼重”、桂枝附子湯“身體疼煩”等。三方都能治療身痛，但各有特色。桂枝湯之身痛乃表不和，故用桂枝為君、芍藥為臣扶正祛邪；佐以生姜助君藥散邪；佐使甘草調(diào)和諸藥藥性，助桂枝、生姜辛甘化陽(yáng)以實(shí)衛(wèi)，輔芍藥、大棗酸甘化陰以益營(yíng)。服藥后，啜粥、溫覆以助藥力激發(fā)正氣。使之得一身藥汗而痛自解。桂枝加黃芪湯在桂枝湯調(diào)營(yíng)衛(wèi)和陰陽(yáng)的基礎(chǔ)上更加二兩黃芪來(lái)固表。桂枝加黃芪湯證乃過(guò)汗而傷其衛(wèi)外之陽(yáng)，隨之傷及胸中之陽(yáng)也，故見胸中痛。而“腰髖弛痛”在《醫(yī)門法律》中云：“……腰以上有汗，腰以下無(wú)汗，陽(yáng)通而陰不通也，上下痞隔，更宜黃芪固陽(yáng)，桂枝通陰矣”。全方以桂枝湯為主，并用甘溫之黃芪防治“虛位受邪”而實(shí)在表之氣。故《金匱要略方義》云：“……此正為寓補(bǔ)于散，扶正祛邪之妙用”。桂枝附子湯由桂枝湯加重桂枝劑量，加炮附子三枚、減甘草之量并去酸寒?dāng)筷幹炙幓枚?。此方證乃風(fēng)濕之邪留著肌肉間而陽(yáng)氣虧虛無(wú)以化之。故此方較上兩方之疼痛嚴(yán)重，但因病在半表，仍用桂枝為君解表散寒、溫通經(jīng)脈；佐以附子溫壯陽(yáng)氣以祛肌肉間風(fēng)濕邪氣。此二藥相配可增強(qiáng)散風(fēng)寒濕邪、止痹痛之效。上述三方皆以桂枝為君，并以扶正祛邪為主，但彼此之間側(cè)重又不一樣，用法精煉。

桂枝湯在臨床中被廣泛用于內(nèi)、外、婦、兒等科的諸多疾病的治療，其治療范圍涵蓋循環(huán)、免疫、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)，皆取得了較為滿意的療效[17]。藥理研究表明[18]桂枝湯具有明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛等作用。桂枝湯可能通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)IL-1、IL-6等促炎因子水平與減少真皮-表皮交界處相關(guān)免疫反應(yīng)物沉積來(lái)緩解纖維肌痛綜合征帶來(lái)的全身彌漫性疼痛，且能有效降低纖維肌痛綜合征的復(fù)發(fā)率[19]。桂枝湯可通過(guò)抑制交感神經(jīng)的膽堿能轉(zhuǎn)分化及調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號(hào)通路來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，其調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡和炎性因子可以成為抗心力衰竭所致疼痛的方法之一[20]。由上述可知，桂枝湯多從調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)與抑制炎癥因子表達(dá)來(lái)發(fā)揮止痛的作用，故臨床上治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的疼痛時(shí)可酌情輔桂枝湯治療。

3 改善腹痛的機(jī)制

《傷寒雜病論》中包含桂枝并治療腹痛的方劑有小建中湯與溫經(jīng)湯。小建中湯與溫經(jīng)湯中都有芍藥、桂枝、生姜和甘草，但小建中湯是在桂枝湯的基礎(chǔ)上倍加芍藥，更加飴糖一升化裁而成。仲景重視脾胃，提出“四季脾旺不受邪”的觀點(diǎn)[21]。脾胃乃氣血生化之源，中焦虛寒則化源不足，氣血虧虛。故見“腹中痛”或“腹中急痛”。建脾者，必以甘為主[22]；甘用于潤(rùn)土，土潤(rùn)則萬(wàn)物生也[23]。故以膠飴為君，甘草為臣。配以飴糖、桂枝辛甘化陽(yáng)，溫中焦而補(bǔ)脾虛；配以芍藥、甘草酸甘化陰，緩肝急而止腹痛。衛(wèi)為陽(yáng)，不足者益之必以辛；榮為陰，不足者補(bǔ)之必以甘，辛甘相合，脾胃健而榮衛(wèi)通，是以姜、棗為使。六藥合用共奏溫補(bǔ)中焦，柔肝緩急之功。溫經(jīng)湯中則加吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、人參、阿膠、丹皮、半夏、麥門冬，為歷代醫(yī)家治療婦科主證之常用方。方中吳茱萸意在開通沖脈，故用量獨(dú)重為君藥。丹皮、麥冬清上焦虛熱；半夏、生姜調(diào)節(jié)中焦脾胃氣機(jī)；吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、桂枝、生姜溫下焦虛寒?？梢姕亟?jīng)湯“上中下同治”。二方形雖同但證異也，小建中湯以中焦虛寒、氣血虧虛兼有表證為主；溫經(jīng)湯以沖任虛寒、氣機(jī)逆亂兼有瘀血為主。其中，桂枝在溫經(jīng)湯中以溫通經(jīng)脈散寒為主；在小建中湯里以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)兼解表為要。

熱敏通道瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1)、瞬時(shí)受體電位銷蛋白1(TRPA1)與急性胰腺炎密切相關(guān)[24]，二者在痛覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)通路中可相互影響而產(chǎn)生疼痛積分效應(yīng)[25]。藥理研究表明[26]小建中湯具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。桂皮醛是TRPA1激動(dòng)劑，生姜有效成分6-姜酚、姜腦等是TRPV1激動(dòng)劑[27]?？梢种芓RPV1通路激活引起的急性胰腺炎腹痛，并減少SP和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放來(lái)延緩小鼠疼痛發(fā)作時(shí)間[28]，說(shuō)明小建中湯減輕急性胰腺炎腹痛可能是通過(guò)抑制TRPV1和TRPA1而產(chǎn)生的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)[29]小建中湯通過(guò)調(diào)控IL-23/IL-17軸并抑制其趨化因子CC趨化因子配體20(CCL20)、趨化因子受體6(CCR6)表達(dá)，降低IL-6、TNF-α濃度而對(duì)脾胃虛寒型慢性胃炎腹痛有治療作用。此外，小建中湯也用于痛經(jīng)、產(chǎn)后病等婦科疾病[30]?，F(xiàn)代藥理研究表明[31]溫經(jīng)湯具有抗炎和止痛等作用，且臨床上多用于月經(jīng)病、子宮病等婦科疾病。研究發(fā)現(xiàn)[32]溫經(jīng)湯可通過(guò)降低HIF-1α表達(dá)，改善異位病灶缺氧而抑制IL-1β、TNF-α水平并誘導(dǎo)異位內(nèi)膜線粒體損傷，可能是緩解子宮內(nèi)膜異位癥腹痛的機(jī)制之一。同時(shí)，溫經(jīng)湯治療可有效降低寒凝血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)癥狀積分，上調(diào)β-EP濃度以緩解患者的疼痛癥狀[33]。陳修園[34]對(duì)溫經(jīng)湯更是稱譽(yù)不已“無(wú)論陰陽(yáng)、虛實(shí)、閉塞、崩漏、老少，善用之，無(wú)不應(yīng)手取效?！毙〗ㄖ袦c溫經(jīng)湯既有交集又有差異，而其中的奧妙還有待后人去挖掘。

4 改善肢節(jié)疼痛的機(jī)制

用桂枝治療肢節(jié)疼痛的經(jīng)方尤以桂枝芍藥知母湯、黃芪桂枝五物湯、甘草附子湯和白虎加桂枝湯突出，病機(jī)卻各不一致。桂枝芍藥知母湯之肢節(jié)疼痛乃肝腎精血虧虛、營(yíng)衛(wèi)氣血不足，三焦無(wú)所御，汗出腠理空疏又感風(fēng)寒濕邪氣而得。故更加桂枝一兩、炮附子二枚以溫陽(yáng)之性治療肢節(jié)疼痛；麻黃、知母、白術(shù)三者發(fā)揮利水消腫之功以祛水濕；大劑生姜可助陽(yáng)氣宣散風(fēng)寒水氣、降逆止嘔；防風(fēng)祛風(fēng)勝濕。方中用知母多認(rèn)為是防陰氣躁動(dòng)耗傷正氣，不使疾病向臟腑痹發(fā)展[35]。素體虧虛又感外邪，故仍以桂枝為君以解表，配芍藥、甘草調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使正氣復(fù)而邪氣去。黃芪桂枝五物湯主治“血痹”。血痹者，陽(yáng)氣不足，營(yíng)衛(wèi)不和，外感風(fēng)邪致營(yíng)衛(wèi)氣血運(yùn)行不暢而痹阻于經(jīng)脈之中。此“痹”非痛乃麻也。故在桂枝湯基礎(chǔ)上加黃芪，與桂枝為君溫分肉充營(yíng)衛(wèi)，兩藥相合以助衛(wèi)陽(yáng)得氣而行，重在引陽(yáng)。芍藥養(yǎng)血和營(yíng)、行血宣痹；倍生姜既與大棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)又助桂枝溫陽(yáng)之性。去甘草之壅滯而使全方共奏益氣溫陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功。即所謂“氣行則血行，痹病自愈”。甘草附子湯之疼痛較上兩方劇烈。故以附子為君以溫壯陽(yáng)氣、除濕散寒祛風(fēng)；重用桂枝辛溫達(dá)表，溫通陽(yáng)氣，祛風(fēng)勝濕。附子、桂枝共開陽(yáng)氣郁滯。桂枝、甘草相須而入于肌肉筋骨之中以化陽(yáng)氣，陽(yáng)氣盛、津得行則風(fēng)濕除、經(jīng)絡(luò)通，風(fēng)寒濕痹痛自止。白術(shù)健脾除濕；甘草緩和藥性，徐徐解救也。全方溫通陽(yáng)氣，開表之陽(yáng)氣郁滯，并散風(fēng)寒濕邪。人體陽(yáng)氣一通，通則不痛[36]。白虎加桂枝湯之骨節(jié)疼煩、關(guān)節(jié)腫痛乃是有伏寒在筋節(jié)，故加桂枝以逐之。《溫病條辨》[37]有云：“治以白虎加桂枝湯者，以白虎保肺清金，峻瀉陽(yáng)明獨(dú)勝之熱，使不消鑠肌肉；單以桂枝一味，領(lǐng)邪外出，作向?qū)е伲脽嵋驘嵊弥睢薄?/p>

研究表明[38]桂枝芍藥知母湯具有明顯的抗炎和消腫止痛作用。桂枝芍藥知母湯通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來(lái)下調(diào)IL-1β、IL-6與TNF-α等炎性因子的表達(dá)，可能是緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制之一[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)[40]桂枝芍藥知母湯可降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠的足趾腫脹程度和關(guān)節(jié)炎評(píng)分，減少大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17a等炎性因子水平。黃芪桂枝五物湯能明顯改善RA患者關(guān)節(jié)疼痛次數(shù)，減少晨僵時(shí)間[41]，并抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α等促炎因子的表達(dá)[42]。研究顯示，黃芪桂枝五物湯可有效減輕CIA大鼠炎癥反應(yīng)并抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α的生成，緩解癥狀[43]。甘草附子湯有明顯的抗炎[44]和止痛[45]作用。研究發(fā)現(xiàn)[42-43]甘草附子湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/PI3K-Akt或HIF-1等CIA相關(guān)信號(hào)通路降低CIA大鼠血清和關(guān)節(jié)液中IL-1β和TNF-α等炎性因子含量而發(fā)揮抗炎功效，進(jìn)而改善CIA大鼠的關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹。研究指出[46]白虎加桂枝湯合煎有利于促進(jìn)桂枝有效成分的溶出，并加強(qiáng)白虎加桂枝湯的抗炎與鎮(zhèn)痛作用。白虎加桂枝湯可明顯改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)腫脹，并抑制炎性因子IL-1β、TNF-α、COX-2、NO的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)[47]。白虎加桂枝湯還可減輕痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)疼痛與腫脹，顯著抑制血清促炎因子IL-6的水平[48]。研究發(fā)現(xiàn)[49]桂枝加黃芪湯可通過(guò)降低5-HT、PGE2、SP水平，提高β-EP含量來(lái)調(diào)節(jié)血清疼痛介質(zhì)的釋放，從而緩解肩關(guān)節(jié)疼痛。桂枝附子湯可通過(guò)下調(diào)IL-1、TNF-α等炎癥因子緩解寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛[50]。桂枝附子湯還可通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路活化并下調(diào)其磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(p-p38)蛋白水平，明顯減輕CIA導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹與炎癥癥狀[51]。上述方多與TLR4信號(hào)通路相關(guān)，而TLR4通路又與多種疾病的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系。因此，上述方可能在其他疾病中也發(fā)揮止痛效果。

5 總結(jié)

從《傷寒雜病論》來(lái)看，桂枝類或加桂枝的經(jīng)方中涉及多種性質(zhì)疼痛，選方有桂枝湯、桂枝加黃芪湯、桂枝附子湯、桂枝芍藥知母湯、黃芪桂枝五物湯、甘草附子湯、白虎加桂枝湯、小建中湯、溫經(jīng)湯等之別。臨床中不僅僅限于這些疾病的疼痛治療，通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、抑制TLR4信號(hào)通路激活、降低炎癥因子表達(dá)等多種途徑，有助于后人更進(jìn)一步研究經(jīng)方在多種疾病疼痛中的應(yīng)用提供一個(gè)新思路。因桂枝單品與桂枝湯類方或加桂枝方其中的有效成分復(fù)雜且不穩(wěn)定，桂枝與桂枝湯類方或加桂枝方是否發(fā)揮其他的止痛作用還有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)初學(xué)者多數(shù)只能熟讀經(jīng)典，對(duì)其中條文的描述缺乏一定的理解或領(lǐng)悟能力。通過(guò)對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)藥的藥理研究與疾病發(fā)生機(jī)制相結(jié)合一方面有利于提高對(duì)中醫(yī)藥的認(rèn)識(shí)，另一方面為中醫(yī)藥研究開發(fā)新方向。