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    來那度胺二線治療老年多中心型Castleman病長期緩解二例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2022-12-26 12:41:48湯楊明石仁州藍(lán)梅李學(xué)軍溫宗華陸曉晨
    中國全科醫(yī)學(xué) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:生產(chǎn)廠家漿細(xì)胞單抗

    湯楊明,石仁州,藍(lán)梅*,李學(xué)軍,溫宗華,陸曉晨

    Castleman病(Castleman disease,CD)又稱巨大淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴組織增生,是一種罕見的淋巴組織增生性疾病,臨床上根據(jù)淋巴結(jié)分布和器官受累部位情況的不同分為局灶型(unicentric Castleman's disease,UCD)和多中心型(multicentric Castleman's disease,MCD)[1]。MCD 可累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域以及肝、腎等重要臟器,多有全身癥狀,需要系統(tǒng)地治療[2-4]。對(duì)于一線治療失敗或者復(fù)發(fā)的老年MCD,尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。國外文獻(xiàn)報(bào)道來那度胺對(duì)于復(fù)發(fā)/難治的MCD有一定療效[5-7],但中文文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文報(bào)道2例來那度胺二線治療老年MCD患者后取得長期緩解,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

    1 病例簡介

    患者1,男,63歲,因消瘦半年、乏力2個(gè)月于2017年10月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有高血壓病史,服用氨氯地平片降壓,血壓控制可。查體發(fā)現(xiàn)頸部、鎖骨上和腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.43×109/L(參考范圍:3.60×109/L~10.00×109/L),紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)4.49×1012/L(參考范圍:3.50×1012/L~5.80×1012/L),血紅蛋白(HGB)128 g/L(參考范圍:105~160 g/L),血小板計(jì)數(shù)(PLT)55×109/L(參考范圍:100×109/L~400×109/L)。生化檢查:球蛋白42.3 g/L(參考范圍:20.0~40.0 g/L),肝腎功能正常。白介素6(IL-6)36.79 ng/L(參考范圍:0~7.00 ng/L)。免疫球蛋白(Ig)G 22.8 g/L(參考范圍:7.5~15.6 g/L),IgA 3.65 g/L(參考范圍:0.82~4.53 g/L),IgM 2.08 g/L(參考范圍:0.46~3.04 g/L)。紅細(xì)胞沉降率105 mm/1 h(參考范圍:0~15 mm/1 h)。C反應(yīng)蛋白(CRP)62.16 mg/L(參考范圍:0~12 mg/L)??谷祟惷庖呷毕莶《荆℉IV)抗體、人類皰疹病毒8(HHV-8)抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜陰性。頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT:雙側(cè)肺門、縱隔、腋窩及鎖骨下多發(fā)淋巴結(jié)腫大,較大,13 mm×25 mm。左頸部淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果:灰白色結(jié)節(jié)2個(gè),直徑1.2~1.4 cm,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保存,淋巴濾泡萎縮,套區(qū)增寬,濾泡間見片狀分布的漿細(xì)胞(圖1A)。免疫組化染色:漿細(xì)胞CD138+,CD38+,IgG+,IgG4散在細(xì)胞陽性,IgG4與IgG陽性細(xì)胞比率<40%,κ+,λ+,κ陽性細(xì)胞與λ陽性細(xì)胞比約1∶1;淋巴細(xì)胞CD20+,CD3+;CD21濾泡樹突細(xì)胞陽性。病理診斷:Castleman病,漿細(xì)胞型。2017年11月至2018年3月行標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案〔環(huán)磷酰胺(750 mg/m2第1天,批號(hào):7B153A,生產(chǎn)廠家:德國Baxter Oncology GmbH)+多柔比星(50 mg/m2第1天,批號(hào):17038811,生產(chǎn)廠家:海正輝瑞制藥有限公司)+長春新堿(1.4 mg/m2第1天,批號(hào):767013,生產(chǎn)廠家:廣東嶺南制藥有限公司)+潑尼松(100 mg第1~5天,批號(hào):17072331,生產(chǎn)廠家:國藥集團(tuán)容生制藥有限公司)〕治療6個(gè)周期,末次治療后出現(xiàn)肺部感染,經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)?;颊咛幚砗蟀Y狀改善,復(fù)查血象PLT正常,CRP正常,CT提示淋巴結(jié)縮小。2019年2月患者又出現(xiàn)乏力,檢查血常規(guī)提示HGB 87 g/L,CRP 48.32 mg/L,IL-6 19.56 ng/L,并有雙側(cè)胸腔少量積液,CT提示肺門、縱隔、腋窩淋巴結(jié)較前增大?;颊呔芙^CD20單抗治療及化療,予以來那度胺治療〔來那度胺(批號(hào):A2739AA,生產(chǎn)廠家:瑞士Celgene In)25 mg/d,第1~21天,28 d為1個(gè)周期〕。治療后患者出現(xiàn)3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少,來那度胺劑量調(diào)整為25 mg/d,服用2 d停1 d,連續(xù)服用21 d,28 d為1個(gè)周期?;颊邅砟嵌劝分委?個(gè)周期后乏力好轉(zhuǎn),復(fù)查血象HGB正常,CRP正常,繼續(xù)來那度胺治療,4個(gè)周期后CT提示淋巴結(jié)較前縮小。來那度胺治療維持至今已2年余,病情平穩(wěn),仍在后續(xù)的隨訪中。

    患者2,男,61歲,主因軀干皮疹10個(gè)月余,多關(guān)節(jié)疼痛5個(gè)月于2018年9月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有冠心病病史,2013年行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)。查體見頸部、腋窩及腹股溝可及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)。血常規(guī):WBC 6.94×109/L,RBC 3.11×1012/L,HGB 78 g/L,PLT 438×109/L。生化檢查:球蛋白77 g/L,肝腎功能正常。紅細(xì)胞沉降率130 mm/1 h。CRP 149.53 mg/L。IL-6 50.10 ng/L。IgG 50.96 g/L,IgA 9.07 g/L,IgM 4.61 g/L。HIV抗體、HHV-8抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜、風(fēng)濕兩項(xiàng)均陰性。頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT:雙側(cè)頸部各區(qū)、雙側(cè)鎖骨上窩及頦下多發(fā)腫大淋巴結(jié),較大,12 mm×28 mm??v隔、腋窩、肝門區(qū)、腹主動(dòng)脈旁、腹股溝區(qū)及盆腔見多發(fā)淋巴結(jié)腫大,較大,23 mm×42 mm,肝脾增大。腹股溝淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果:(右腹股溝)淋巴結(jié)1枚,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保存,淋巴濾泡萎縮,套區(qū)增寬,套區(qū)小淋巴細(xì)胞呈洋蔥皮樣排列,濾泡間見片狀分布的漿細(xì)胞(圖1B)。免疫組化染色:淋巴細(xì)胞CD20+,CD21-,CD3+;Ki-67陽性細(xì)胞主要集中于濾泡生發(fā)中心;漿細(xì)胞CD138+,κ+,λ+,IgG4散在細(xì)胞陽性,IgG4與IgG陽性細(xì)胞比率<40%。病理診斷:Castleman病,漿細(xì)胞型。2018年9—11月予以R-CDOP〔利妥昔單抗(375 mg/m2,批號(hào):00380481,生產(chǎn)廠家:F.Hoffmann-La)+環(huán)磷酰胺(750 mg/m2第1天,批號(hào):02696036,生產(chǎn)廠家:德國Baxter Oncology GmbH)+脂質(zhì)體多柔比星(40 mg/m2第1天,批號(hào):691180607,生產(chǎn)廠家:石藥歐意)+長春新堿(1.4 mg/m2第1天,批號(hào):02696063,生產(chǎn)廠家:廣東嶺南制藥有限公司)+潑尼松(100 mg第1~5天,批號(hào):02696075,生產(chǎn)廠家:國藥集團(tuán)容生制藥有限公司)〕3個(gè)周期化療后癥狀無改善。2019年12月改為RD方案〔來那度胺(批號(hào):19072132,生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè))25 mg/d,第1~21天;地塞米松(批號(hào):1904221,生產(chǎn)廠家:國藥集團(tuán)容生制藥有限公司)40 mg,第1、8、15、22天,28 d為1個(gè)周期〕治療。治療1個(gè)周期后患者皮疹及關(guān)節(jié)疼痛癥狀改善,繼續(xù)RD方案治療3個(gè)周期,患者臨床癥狀緩解,復(fù)查HGB正常,CRP正常,CT提示淋巴結(jié)縮小。RD方案繼續(xù)治療2個(gè)周期后改用來那度胺(25 mg/d,第1~21天,28 d為1個(gè)周期)維持治療,現(xiàn)患者病情平穩(wěn),仍在后續(xù)隨訪中。

    圖1 淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)表現(xiàn)(HE染色,×200)Figure 1 Histopathological findings of lymph node biopsy

    2 文獻(xiàn)檢索資料

    以“Castleman病”和“來那度胺”為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻(xiàn),未見相關(guān)報(bào)道。以“Castleman's disease”或“Castleman disease”和“l(fā)enalidomide”為關(guān)鍵詞,在PubMed中檢索2011—2021年的文獻(xiàn),篩選有詳細(xì)臨床資料記錄的英文文獻(xiàn),排除臨床資料不完善的病例。共檢索到文獻(xiàn)8篇,符合納入條件的文獻(xiàn)5篇,包括5例患者[5-9]。5例患者中男4例、女1例,中位年齡46歲(21~53歲);患者均有多發(fā)外周淋巴結(jié)腫大,符合MCD,其中1例具有PLT減少、重度水腫、發(fā)熱和器官腫大的特征,診斷為特發(fā)性MCD(idiopathic multicentric Castleman's disease,iMCD)TAFRO亞型;主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、乏力、水腫、腹脹、皮疹及瘀斑;肝大2例,脾大3例;實(shí)驗(yàn)室檢查貧血和PLT減少2例,CRP均升高;病理檢查結(jié)果提示,3例為漿細(xì)胞型,1例為混合細(xì)胞型,1例為透明血管型;5例患者中,1例為初治患者,使用來那度胺聯(lián)合激素及IL-6拮抗劑的方案治療,其余4例為復(fù)發(fā)/難治患者,前期的治療方案方面,其中1例使用類CHOP方案化療并接受了自體造血干細(xì)胞移植,自體造血干細(xì)胞移植后又予以TD方案(沙利度胺+地塞米松)及CEOP方案(依托泊苷+環(huán)磷酰胺+長春地辛+地塞米松)化療,1例單用COP方案(環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松/地塞米松)化療,1例使用利妥昔單抗聯(lián)合激素治療,1例使用了R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松,R-CHOP方案)化療,R-CHOP方案化療3個(gè)月無反應(yīng)后又改用CTD(環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)方案化療并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療;轉(zhuǎn)歸方面,初治使用來那度胺為基礎(chǔ)方案治療的患者達(dá)到完全緩解,4例復(fù)發(fā)/難治的患者處理后臨床癥狀均有改善,其中1例達(dá)到完全緩解,3例達(dá)到部分緩解(表1)。

    表1 來那度胺治療CD患者資料匯總Table 1 Overview of cases with Castleman's disease received lenalidomide-based treatment

    3 討論

    CD是一種淋巴組織增生性疾病,于1956年由CASTLEMAN等[10]首次報(bào)道而得名。臨床上分為UCD及MCD兩種亞型。后者根據(jù)病因不同分為iMCD、HHV-8相關(guān) 的 MCD(human herpes virus-8 associated MCD,HHV8-MCD) 和POEMS綜 合 征 相 關(guān) 的MCD(polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,monoclonal plasma cell disorder,skin changes associated MCD,POEMS-MCD)。iMCD則進(jìn)一步細(xì)分為iMCD-TAFRO型和MCD-非特指型兩大類[3]。病理學(xué)上按照組織學(xué)類型分為:透明血管型、漿細(xì)胞型、混合型。UCD好發(fā)于年輕人,病理組織學(xué)類型以透明血管型多見,典型的表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大,病灶局限于一個(gè)淋巴結(jié)或淋巴結(jié)區(qū)域,呈非浸潤性生長,病程多為良性,淋巴結(jié)腫大明顯可有局部壓迫癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查多正常[11]。MCD患者多為中老年,病理組織學(xué)類型一般為漿細(xì)胞型或混合型,累及1個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域,多伴隨全身癥狀,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、消瘦等,體格檢查多有肝、脾大,實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為貧血、紅細(xì)胞沉降率增快、CRP及IL-6水平升高、低蛋白血癥、高免疫球蛋白血癥、肝腎功能異常等[11-12]。本文報(bào)道的2例MCD患者均為老年男性,其中1例有高血壓病史,1例有冠心病病史并曾行支架置入術(shù),提示老年MCD更容易有各種合并癥尤其是心血管系統(tǒng)的合并癥。本文2例患者發(fā)病時(shí)均有明顯的全身癥狀,包括乏力、消瘦、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛,實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有貧血、血小板減少、CRP水平升高及多克隆丙種球蛋白增多,符合MCD的臨床特點(diǎn)。CD可伴發(fā)或繼發(fā)自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征及混合性結(jié)締組織疾病等)[13]?;颊?免疫相關(guān)抗體檢查均為陰性,且無風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的伴隨癥狀,患者2在發(fā)病時(shí)有多關(guān)節(jié)疼痛的癥狀,但受累關(guān)節(jié)無腫脹,無風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病其他伴隨癥狀,雖然抗核抗體細(xì)胞漿顆粒型1∶100,但抗可提取性核抗原抗體、抗雙鏈DNA、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、類風(fēng)濕兩項(xiàng)均為陰性,無診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎的依據(jù)。

    CD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與慢性炎癥、病毒感染如HHV-8及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)異常如IL-6表達(dá)增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清標(biāo)本和淋巴結(jié)標(biāo)本中IL-6表達(dá)水平上調(diào),且針對(duì)IL-6的治療取得了顯著效果[14-15]。但是CD屬于異質(zhì)性較大的疾病,對(duì)于HHV-8陽性的MCD,HHV-8是MCD的致病因素。SOULIER等[16]研究發(fā)現(xiàn)在HIV陽性的MCD患者中全部檢測出HHV-8基因序列。此后更多的研究也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了類似的關(guān)系。HHV-8導(dǎo)致MCD發(fā)病的可能機(jī)制為HHV-8病毒可編碼病毒源IL-6,能刺激多個(gè)細(xì)胞通路誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖,同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá),促進(jìn)新生血管形成,從而促進(jìn)疾病的發(fā)展。

    對(duì)于UCD患者,手術(shù)為首選治療方法,多數(shù)患者預(yù)后良好[17]。MCD一般病變廣泛,需要全身治療,治療方式包括化療、生物治療(如CD20單抗、IL-6拮抗劑)、抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑?;煼桨付鄥⒄辗腔羝娼鹆馨土?,常用的化療方案包括COP、CHOP。CHRONOWSKI等[18]回顧性分析了22例CD患者,9例MCD患者均接受了聯(lián)合化療,其中5例有效、4例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。王娟等[19]回顧性分析了59例CD患者,在12例MCD患者中9例行單純化療、2例行手術(shù)聯(lián)合化療、1例行化療聯(lián)合放療,共7例患者有效,有效率僅為58.3%,且發(fā)現(xiàn)MCD患者的生存率明顯低于UCD患者?;熾m然緩解率高,但存在停用藥物后復(fù)發(fā)及進(jìn)展、繼發(fā)二次腫瘤以及不可耐受的化療毒副作用等缺陷,因此生物治療在近些年逐漸走入大眾視野。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體,最初用于HIV陽性和HHV-8陽性MCD患者的治療,但是對(duì)于HHV-8陰性的MCD患者也有效。研究顯示,利妥昔單抗單藥或以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療作為一線方案治療特發(fā)性MCD患者的全部緩解率和部分緩解率分別為20%和48%,雖然使用利妥昔單抗組的無進(jìn)展生存期較西妥昔單抗組短,但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。IL-6在CD的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色,司妥昔單抗和托珠單抗通過直接或間接的下調(diào)IL-6表達(dá)水平起效。司妥昔單抗是最早且目前唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療MCD的人鼠嵌合的IL-6單克隆抗體,多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,司妥昔單抗能使MCD患者更早獲得臨床癥狀的緩解、貧血的改善以及更長的持續(xù)緩解時(shí)間[21-23]。但是司妥昔單抗在中國尚未上市,而托珠單抗價(jià)格昂貴,且需要長時(shí)間的靜脈用藥,從而在一定程度上限制了其作為一線藥物的臨床應(yīng)用。本組的2例患者因此均未選用IL-6拮抗劑治療。其中,患者1應(yīng)用CHOP方案化療,因經(jīng)濟(jì)原因未聯(lián)合利妥昔單抗,治療6個(gè)周期后部分緩解,末次化療后出現(xiàn)肺部感染,抗感染治療后好轉(zhuǎn),患者在1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)。患者2考慮心臟方面的因素應(yīng)用R-CDOP方案化療,但是治療3個(gè)周期后臨床癥狀未改善,考慮對(duì)化療反應(yīng)差。提示臨床上部分MCD患者化療后雖然緩解,但是停止治療后容易復(fù)發(fā),且仍有部分患者對(duì)常規(guī)的化療反應(yīng)差,同時(shí)化療后骨髓抑制、感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)于老年MCD患者需要更密切地監(jiān)測。

    沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,可以抑制IL-1、IL-6、VEGF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,且還能抑制新生血管的生成。在相關(guān)報(bào)道中沙利度胺單藥或者聯(lián)用對(duì)MCD治療有效[24-26]。來那度胺屬于第二代免疫調(diào)節(jié)劑,其免疫調(diào)節(jié)作用及抑制血管生成的作用較沙利度胺更強(qiáng),而毒副作用更小,臨床應(yīng)用更安全[27]。然而,來那度胺治療MCD的報(bào)道相對(duì)少,且均為個(gè)案報(bào)道。SZTURZ等[6]治療1例MCD患者,R-CHOP方案治療3個(gè)周期后出現(xiàn)臨床進(jìn)展,改用CTD方案共治療12.5個(gè)周期,并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療,CTD方案治療10個(gè)周期后評(píng)估為部分緩解,但是因?yàn)樯忱劝芳凹に氐亩靖弊饔猛V笴TD方案化療,患者改用來那度胺治療,處理后患者的臨床癥狀進(jìn)一步改善,IL-6及CRP水平完全正常,PET-CT復(fù)查提示淋巴結(jié)進(jìn)一步縮小。這是來那度胺在MCD中應(yīng)用的首次報(bào)道。CAI等[8]報(bào)道采用來那度胺、托珠單抗和激素成功治療1例MCD患者。ZHOU等[5]報(bào)道以來那度胺為基礎(chǔ)的方案作為挽救性方案治療3例復(fù)發(fā)/難治的MCD患者,其中2例患者達(dá)到部分緩解、1例患者達(dá)到完全緩解,尤其是其中的1例患者在前期曾行多種方案的化療并聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。iMCD-TAFRO作為iMCD的特殊亞型,起病急,臨床癥狀嚴(yán)重,預(yù)后極差。ZHANG等[9]報(bào)道了7例接受傳統(tǒng)一線化療TAFRO綜合征患者,4例很快出現(xiàn)原發(fā)疾病進(jìn)展并死亡,而3例早期獲得部分緩解的患者中只有1例改用以來那度胺為基礎(chǔ)的化療方案獲得了完全緩解。本研究2例患者在改為包含來那度胺的方案處理后臨床癥狀明顯改善,IL-6及CRP水平恢復(fù)正常,復(fù)查CT提示淋巴結(jié)縮小,其中1例考慮為完全緩解,1例考慮為部分緩解。2例患者隨后予以繼續(xù)來那度胺維持治療,取得了持續(xù)的疾病緩解,其中患者1來那度胺治療維持至今已2年余。來那度胺的毒副作用包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、疲勞、腹瀉、肺炎、皮疹等?;颊?在來那度胺治療后出現(xiàn)3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少,但是在下調(diào)劑量后中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常,未觀察其他不良反應(yīng)。提示來那度胺對(duì)于部分難治/復(fù)發(fā)的MCD有效,尤其是對(duì)于非重型患者。MCD患者能夠從長期維持治療中獲益,而來那度胺可作為不錯(cuò)的選擇。

    總之,MCD是一組高度異質(zhì)性疾病,目前常規(guī)治療聯(lián)合化療療效持續(xù)時(shí)間有限,而IL-6拮抗劑價(jià)格昂貴且需要長時(shí)間的靜脈用藥,來那度胺治療MCD有效,并且為口服,臨床使用方便,可以作為治療難治/復(fù)發(fā)MCD的一種選擇。老年MCD患者本身可能一般狀況差,有合并癥,從而可能更容易從以來那度胺為基礎(chǔ)的方案治療中獲益。由于MCD病例少,來那度胺的具體有效率和最佳治療劑量及療程仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

    作者貢獻(xiàn):湯楊明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),撰寫論文;藍(lán)梅、李學(xué)軍進(jìn)行文章的可行性分析;湯楊明、石仁州、溫宗華進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集;湯楊明、石仁州、陸曉晨進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理;石仁州進(jìn)行論文的修訂;湯楊明、石仁州負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;湯楊明、藍(lán)梅對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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