宮頸癌治療的現(xiàn)狀及問(wèn)題：從臨床指南到真實(shí)世界研究

張軍

本文要點(diǎn)：

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，臨床醫(yī)生應(yīng)該重視對(duì)宮頸癌的規(guī)范化診斷和治療。目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)宮頸癌診斷和治療的更新對(duì)臨床有很好的指導(dǎo)作用。而在臨床工作實(shí)踐中，臨床診斷仍不夠精準(zhǔn)，微創(chuàng)治療亦存在諸多爭(zhēng)議，此外還有諸多待改進(jìn)的問(wèn)題，需要廣大醫(yī)生重視。本文梳理了近年來(lái)發(fā)布的臨床指南中關(guān)于宮頸癌的分期與手術(shù)治療的進(jìn)展及真實(shí)世界研究的一些問(wèn)題。

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率在所有癌癥中居第14位，在女性癌癥中居第4位［1-2］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，每年全世界有超過(guò)32萬(wàn)人因?qū)m頸癌死亡，女性人群宮頸癌發(fā)病率為13.1%、死亡率為6.9%，均居第4位；在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌發(fā)病率居女性腫瘤第2位［2］。宮頸癌死亡病例中85%在發(fā)展中國(guó)家［3-4］。宮頸癌的防治工作非常重要，主要包括預(yù)防與治療。在宮頸癌預(yù)防方面，隨著人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的推廣應(yīng)用、宮頸癌篩查、宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷和治療等措施的開展，宮頸癌在全球很多地區(qū)尤其發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率已經(jīng)開始下降，在美國(guó)，宮頸癌已經(jīng)不再是發(fā)病率前十的惡性腫瘤［2］。2020年根據(jù)WHO癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例達(dá)11萬(wàn)，死亡病例為6萬(wàn)，居人群惡性腫瘤第10位，而宮頸癌的發(fā)病率和死亡率居女性腫瘤的第6位和第7位。關(guān)于宮頸浸潤(rùn)癌的治療，涉及宮頸癌的分期診斷、手術(shù)及放化療等方案選擇和治療過(guò)程中的諸多問(wèn)題及關(guān)鍵點(diǎn)，一直是婦科腫瘤臨床工作中的重點(diǎn)、難點(diǎn)。隨著新的治療方法、治療效果及并發(fā)癥等數(shù)據(jù)的積累，國(guó)內(nèi)外指南不斷更新，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cencer Network，NCCN）、歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）建議以及國(guó)內(nèi)的指南和專家共識(shí)為臨床工作提供了很好的指導(dǎo)。但真實(shí)世界的臨床及研究中所涉及和涵蓋的宮頸癌治療中諸多的異質(zhì)性和不確定因素等問(wèn)題非常普遍，臨床的困惑和治療的探索也會(huì)持續(xù)存在，本文梳理了近年來(lái)被臨床醫(yī)生廣泛參考的臨床指南中關(guān)于宮頸癌的分期與手術(shù)治療的進(jìn)展以及真實(shí)世界研究的一些問(wèn)題，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 宮頸癌診斷

宮頸癌的診斷包括分期和組織學(xué)分類。分期診斷直接決定治療方案，在宮頸癌的臨床診治中至關(guān)重要。NCCN、ESMO、FIGO和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布的宮頸癌的指南中關(guān)于宮頸癌的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)一直是臨床實(shí)踐的主要參考。2021年NCCN和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)針對(duì)宮頸癌的分期診斷進(jìn)行了更新，ESMO和NCCN及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南均采用的是FIGO 2018年版分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 國(guó)內(nèi)外指南關(guān)于宮頸癌的分期 對(duì)初次診斷的宮頸癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確分期是選擇治療方案的主要依據(jù)。FIGO 2009年版宮頸癌分期主要依靠臨床檢查結(jié)果，由2名高年資醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，根據(jù)宮頸陰道、宮旁（包括主骶韌帶及膀胱直腸的侵犯）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行分期，分期中不納入淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，且術(shù)后不再根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行分期的修正。多年的臨床實(shí)踐結(jié)果表明FIGO 2009年版宮頸癌分期帶有很大的主觀性，其準(zhǔn)確性不能滿足臨床需求及對(duì)預(yù)后的判斷。2018年FIGO對(duì)宮頸癌的分期進(jìn)行了較大的修改［5］，并于2019年對(duì)其中Ⅰ期和Ⅱ期中病灶浸潤(rùn)深度或腫瘤大小“=”臨界值時(shí)的分期進(jìn)行了更正，由采用較高分期更正為較低分期，比如ⅠA期中原浸潤(rùn)深度為3 mm，2018年將其劃歸為ⅠA2期，而2019年將其劃歸為ⅠA1期，兩者有著完全不同的治療方案推薦，一個(gè)“=”的位置變化決定著宮頸癌患者的精準(zhǔn)分期、治療方案的選擇及預(yù)后［6-7］。2018年發(fā)布（2019年修訂）的FIGO宮頸癌分期將影像學(xué)和病理學(xué)結(jié)果引入到分期系統(tǒng)中，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果可進(jìn)行分期修正，對(duì)患者的診斷更加精準(zhǔn)，能更好地指導(dǎo)此類患者的治療、預(yù)后及隨訪。

1.2 宮頸癌初治前的分期診斷 分期的判斷是宮頸癌初次治療前確定治療方案的依據(jù)。對(duì)于Ⅰ～ⅡA期宮頸癌需要通過(guò)術(shù)前評(píng)估分期來(lái)選擇是否手術(shù)及手術(shù)范圍。FIGO的分期標(biāo)準(zhǔn)中涉及了婦科檢查所見及影像學(xué)、病理學(xué)結(jié)果，病理學(xué)結(jié)果需要術(shù)后確認(rèn)。術(shù)前評(píng)估目前推薦依據(jù)體格檢查和影像學(xué)進(jìn)行綜合判斷。需要對(duì)ⅠA期活檢或錐切獲得的宮頸組織標(biāo)本進(jìn)行腫瘤浸潤(rùn)深度的測(cè)量，需要對(duì)ⅠB～ⅡA期的患者腫瘤大小進(jìn)行測(cè)量以進(jìn)一步分期。國(guó)內(nèi)外指南推薦手術(shù)治療是ⅠB1、ⅠB2期和ⅡA1期患者的首選治療方案，而對(duì)于ⅠB3期和ⅡA2期患者，首選治療方式為同步放化療，換言之，腫瘤直徑是否＞4 cm將決定治療方案的選擇。在真實(shí)臨床實(shí)踐中，體格檢查時(shí)主要依靠肉眼和手法的估測(cè)，顯然不能實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確測(cè)量，根據(jù)中國(guó)宮頸癌臨床診療大數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，將患者按照腫瘤大小分為≤4 cm和＞4 cm兩組，婦科檢查腫瘤≤4 cm但病理測(cè)量＞4 cm者占21.7%，婦科檢查腫瘤＞4 cm而病理測(cè)量≤4 cm者占17.2%，婦科檢查結(jié)果和術(shù)后病理符合率不足2/3［8］。諸多臨床研究表明MRI的評(píng)估結(jié)果是現(xiàn)有手段中較為準(zhǔn)確的，如能采用三維MRI評(píng)估腫瘤大小，則可進(jìn)一步提高分期的準(zhǔn)確性［8］。

對(duì)于宮頸癌的分期診斷，除了局部腫瘤的大小，宮旁是否受到侵犯、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移也是分期的重要依據(jù)。是否存在宮旁浸潤(rùn)將決定患者的首選治療方式為手術(shù)或同步放化療。對(duì)于ⅡB期及以上患者，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的評(píng)估是制定同步放化療方案的依據(jù)。術(shù)前評(píng)估中影像學(xué)的檢查包括超聲、CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）和磁共振檢查，除檢查手段本身對(duì)宮頸病變的立體測(cè)量不夠準(zhǔn)確外，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查報(bào)告中并未完整報(bào)告腫瘤大小、浸潤(rùn)范圍、淋巴結(jié)有無(wú)腫大等判斷分期的關(guān)鍵信息的現(xiàn)象非常普遍，而不同級(jí)別和地區(qū)的醫(yī)院診斷準(zhǔn)確性也存在很大差距，無(wú)論是常規(guī)CT、MRI檢查，還是聯(lián)合彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），均未解決常規(guī)檢查診斷淋巴結(jié)靈敏度低的問(wèn)題。PET-CT診斷早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為32%～58%，但也有研究表明PET-CT評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總靈敏度可以達(dá)到86%［8-10］。

總之，隨著對(duì)宮頸癌診斷和治療規(guī)范化要求的不斷提升，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合多種影像學(xué)方法進(jìn)行宮頸癌治療前分期的評(píng)估，以獲得更準(zhǔn)確、全面的信息。有研究提出影像組學(xué)的概念，以期提高宮頸癌患者治療前分期診斷的準(zhǔn)確性［11］。磁共振組學(xué)和CT組學(xué)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)宮頸癌轉(zhuǎn)移的模型研究已經(jīng)顯示有提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確性的可能，也有研究表明T2加權(quán)成像（T2WI）聯(lián)合T1加權(quán)成像（T1WI）+序列影像組學(xué)模型對(duì)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的預(yù)測(cè)能力［11-12］，相信醫(yī)學(xué)影像和人工智能（AI）技術(shù)的結(jié)合將提高宮頸癌的診斷準(zhǔn)確性。

1.3 宮頸癌的組織學(xué)診斷 術(shù)后所有患者需病理學(xué)的組織分型診斷，中國(guó)及NCCN、ESMO等指南均推薦組織類型按照WHO-2014年女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)分級(jí)不納入宮頸癌的分期診斷系統(tǒng)中［13］。

總之，應(yīng)用FIGO的新分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行評(píng)估，多種手段的應(yīng)用使診斷更加精確，在臨床工作中考慮到各種應(yīng)用于術(shù)前診斷方法的局限性和可能產(chǎn)生的偏倚并予以糾正，是選擇正確治療方案的基礎(chǔ)，術(shù)后結(jié)合組織學(xué)分類制定后續(xù)的管理和治療方案。

2 宮頸癌的治療

宮頸癌的治療主要包括手術(shù)治療和放療，化療可與手術(shù)、放療配合或作為晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療方式。目前靶向治療、免疫治療等也用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的治療。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《宮頸癌診斷與治療指南（2021年版）》［13］推薦手術(shù)治療適合ⅠA期、ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期患者，對(duì)于ⅠB3期及ⅡA2期患者，首選同步放化療，在放療資源缺乏的地區(qū)可選擇手術(shù)治療。對(duì)于尚未絕經(jīng)的患者（特別是年齡＜40歲者），放療容易引起盆腔纖維化和陰道萎縮狹窄，故早于ⅡB期、無(wú)手術(shù)禁忌證者可選擇手術(shù)治療。手術(shù)入路推薦開腹手術(shù)或經(jīng)陰道手術(shù)，對(duì)于ⅠA1期無(wú)脈管侵犯的患者可選腔鏡微創(chuàng)手術(shù)。目前以鉑類藥物為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療廣泛適用于宮頸癌治療，化療中可聯(lián)合貝伐珠單抗治療。靶向治療或免疫治療可作為二線治療的選擇。

2.1 關(guān)于宮頸癌手術(shù)及治療方案的建議 總結(jié)國(guó)內(nèi)外指南關(guān)于宮頸癌的手術(shù)治療方式均包括：保留生育功能手術(shù)、不保留生育功能手術(shù)、盆腔廓清術(shù)和腹主動(dòng)脈±盆腔淋巴結(jié)切除分期手術(shù)。

保留生育功能手術(shù)包括子宮頸錐切術(shù)和經(jīng)腹或經(jīng)陰道根治性子宮頸切除術(shù)。2021年版NCCN指南［14］推薦ⅠA1期無(wú)淋巴脈管侵犯（LVSI）及ⅠA1期伴L(zhǎng)VSI或ⅠA2期行錐切術(shù)時(shí)，推薦整塊切除病灶、陰性切緣至少3 mm距離，ⅠA1期伴L(zhǎng)VSI或ⅠA2期的首選根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)切除，次選錐切+盆腔淋巴結(jié)切除。不推薦小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胃型腺癌保留生育功能。

不保留生育功能手術(shù)采用Querleu-Morrow（QM）分型。根治性子宮切除手術(shù)方式推薦開放性手術(shù)。對(duì)于治療后復(fù)發(fā)，尤其是盆腔中心性復(fù)發(fā)可選擇盆腔廓清術(shù)，包括前盆腔廓清術(shù)、后盆腔廓清術(shù)和全盆腔廓清術(shù)。關(guān)于盆腔淋巴結(jié)的處理，可選擇盆腔淋巴結(jié)或前哨淋巴結(jié)切除。對(duì)于ⅠA2～ⅠB2期及部分ⅠB3～ⅡA1期的患者，NCCN及ESMO均推薦根治性子宮切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（或前哨淋巴結(jié)切除），必要時(shí)切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，根治性子宮切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是開腹入路［13-15］。ⅡB期及以上的晚期病例通常建議采用放、化療。在部分國(guó)家和地區(qū)，有一部分ⅡB期的病例可能會(huì)選擇根治性子宮切除術(shù)或新輔助化療后再手術(shù)。

對(duì)于局部晚期或不能耐受手術(shù)者，放療是最佳治療方法，根治性子宮切除術(shù)后存在高危因素可以選擇放療作為輔助治療。2020年ESMO大會(huì)上公布了一項(xiàng)國(guó)際、多中心、回顧性隊(duì)列研究（ENGOTCx3/CEEGOGCX2），該研究比較了早期宮頸癌中根治性子宮切除術(shù)和放化療的療效，不論腫瘤大小、類型或其他危險(xiǎn)因素如何，根治性子宮切除術(shù)并不能改善淋巴結(jié)陽(yáng)性宮頸癌患者的腫瘤結(jié)局。建議如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累，應(yīng)考慮放棄進(jìn)一步的根治性手術(shù)，并建議患者進(jìn)行放、化療［16］。這也提示臨床醫(yī)生，應(yīng)更加重視宮頸癌治療前的分期和評(píng)估。

2.2 關(guān)于宮頸癌根治手術(shù)入路的爭(zhēng)議 對(duì)于ⅠA2～ⅡA1期的早期宮頸癌，根治性子宮切除術(shù)（QM分型B～D型）已有100多年的歷史，自20世紀(jì)90年代初有醫(yī)生開始報(bào)道腹腔鏡下的宮頸癌手術(shù)，隨著腔鏡設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)展，腹腔鏡宮頸癌手術(shù)在世界各地廣泛開展，在2015—2018年發(fā)布的NCCN指南中，推薦宮頸癌的廣泛子宮切除可以經(jīng)腹腔鏡或開腹實(shí)施［17］。2018年，一項(xiàng)涉及全球33個(gè)中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（LACC研究）顯示，微創(chuàng)組與開腹組3年總生存率（OS）分別為93.8%與99.0%，宮頸癌死亡率分別為4.4%與0.6%，3年無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率分別為94.3%與98.3%，顯示腹腔鏡組比開腹組有更高的死亡率和復(fù)發(fā)率［18］。后續(xù)的一些臨床研究同樣提示了腹腔鏡組有更高的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［19］，因此NCCN系列指南建議應(yīng)告知患者宮頸癌臨床研究的結(jié)果，在患者知情同意的情況下選擇手術(shù)入路，2020—2021年NCCN發(fā)布的相關(guān)指南中明確推薦開腹入路是根治性子宮切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［17］。

宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)與不良結(jié)局的關(guān)系引起了世界各地醫(yī)生學(xué)者的重視，中國(guó)學(xué)者基于中國(guó)宮頸癌臨床診療大數(shù)據(jù)庫(kù)的真實(shí)世界研究資料，對(duì)診斷日期在 2009-01-01至 2016-12-31的 Ⅰ A1（LVSI+）～ⅡA1期宮頸癌腹腔鏡和開腹手術(shù)患者結(jié)局進(jìn)行對(duì)比分析，在真實(shí)世界研究條件下，經(jīng)過(guò)多層次的分析，微創(chuàng)手術(shù)組患者的5年生存率和無(wú)瘤生存率均低于開腹手術(shù)組，微創(chuàng)手術(shù)是復(fù)發(fā)或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。雖然前期的研究結(jié)果不盡一致，且目前尚沒(méi)有大規(guī)模的中國(guó)微創(chuàng)手術(shù)后宮頸癌預(yù)后的數(shù)據(jù)，但在臨床中偶有發(fā)現(xiàn)不同于以往特點(diǎn)的術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病例，結(jié)合NCCN指南的推薦，安全地實(shí)施宮頸癌根治微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)得到了廣泛重視。宮頸癌腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)操作的不同點(diǎn)主要在于螺旋式舉宮杯的應(yīng)用可能造成對(duì)腫瘤局部的擠壓以及二氧化碳?xì)飧沟臐撛谟绊懙龋?019年《宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的中國(guó)專家共識(shí)》［21］強(qiáng)調(diào)了選擇手術(shù)方案需對(duì)患者進(jìn)行充分地告知和知情選擇，并要求加強(qiáng)對(duì)婦科腫瘤醫(yī)師的培訓(xùn)及對(duì)病例的選擇，尤其提到手術(shù)的“無(wú)瘤操作”原則。建議改進(jìn)舉宮方法，推薦“提吊舉宮法”，陰道離斷前閉鎖腫瘤下方的陰道，或經(jīng)會(huì)陰離斷陰道；淋巴結(jié)切除后立即放入標(biāo)本袋；子宮標(biāo)本取出后用注射用水沖洗盆腔、腹腔等措施。宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用于臨床已有30余年的時(shí)間，近年來(lái)隨著對(duì)手術(shù)無(wú)瘤原則的重視和手術(shù)方法的改進(jìn)，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，2019年開始的中國(guó)多中心宮頸癌微創(chuàng)與開腹手術(shù)的真實(shí)世界研究目前正在進(jìn)行中，期待新的研究結(jié)果帶給臨床更多參考。

總之，關(guān)于浸潤(rùn)性宮頸癌的分期演變和治療目前還存在很多爭(zhēng)議和探索，包括分期對(duì)預(yù)后的判斷、宮頸癌治療方案的選擇、局部晚期宮頸癌手術(shù)或同期放化療方案的制定、宮頸癌的手術(shù)入路等，臨床工作中需在現(xiàn)有醫(yī)療條件下精確分期、兼顧生育要求和特殊病理類型等制定治療方案、重視手術(shù)的無(wú)瘤原則。臨床研究中重視指南的推薦，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與真實(shí)世界研究結(jié)合，將為宮頸癌的治療方案的改進(jìn)更新提供更多依據(jù)。

本文無(wú)利益沖突。