短鏈脂肪酸對腦卒中的保護作用機制及其與腦卒中后認知障礙關(guān)系的研究進展

劉環(huán)環(huán)，李瑞青，蘇凱奇，袁潔，李琪，馮曉東，*

本文要點：

腦卒中是造成全球范圍內(nèi)人類殘疾和死亡的主要疾病，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特點。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝物短鏈脂肪酸（SCFAs）可通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞的生長發(fā)育、神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放、血-腦脊液屏障通透性、組蛋白去乙酰化及神經(jīng)炎癥等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。認知障礙是腦卒中常見并發(fā)癥之一，SCFAs可能在腦卒中后認知障礙的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的保護作用。

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）又稱揮發(fā)性脂肪酸，是一種少于6個碳的有機線性羧酸，主要由膳食纖維和抗淀粉樣蛋白經(jīng)結(jié)腸中腸道微生物群發(fā)酵產(chǎn)生［1］。SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，并以乙酸鹽（C2）、丙酸鹽（C3）和丁酸鹽（C4）含量最為豐富（≥95%）［2］。生理條件下，結(jié)腸內(nèi)SCFAs總濃度約為100 mmol/L，乙酸、丙酸、丁酸所占比例為4.0∶1.7∶1.0，C2、C3、C4摩爾比為60∶20∶20；外周循環(huán)血中SCFAs濃度較低，其中乙酸濃度為100～150 μmol/L，丙酸濃度為 4～5 μmol/L，丁酸濃度為 1～3 μmol/L［3］。

作為腸道與大腦溝通的關(guān)鍵信號分子，SCFAs可通過借助免疫和循環(huán)系統(tǒng)輕易地透過血-腦脊液屏障（blood brain barrier，BBB）進入大腦，繼而調(diào)控神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的生長、發(fā)育、成熟及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等［4］。近年研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有有益作用［5］，但其具體作用機制尚不完全清楚。本文就SCFAs對腦卒中的保護作用機制及其與腦卒中后認知障礙的關(guān)系進行綜述，以期為腦卒中的發(fā)病機制和治療研究等提供參考。

1 SCFAs與跨膜轉(zhuǎn)運蛋白和受體蛋白

SCFAs主要通過跨膜轉(zhuǎn)運蛋白和受體蛋白對腸道及腸道以外的器官進行調(diào)控。

1.1 跨膜轉(zhuǎn)運蛋白 SCFAs主要通過依賴于酸堿度的方式穿過細胞膜、與H+耦聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（proton-coupled monocarboxylate transporters，MCTs）和Na+耦聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-coupled monocarboxylate transporters，SMCTs）結(jié)合進行跨細胞膜轉(zhuǎn)運，而上述轉(zhuǎn)運蛋白主要存在于腸管腔上皮細胞頂端，可通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor，NF）-kappa B信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡，繼而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［6-7］。在大腦中，Na+耦聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter-1，SMCT1）主要存在于神經(jīng)元中，而單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（monocarboxylatetransporter-1，MCT1）主要存在于星形膠質(zhì)細胞中，少量存在于小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中［8］；單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4（monocarboxylatetransporter-4，MCT4）是C4的高親和力轉(zhuǎn)運蛋白，生理條件下可通過分解乳酸鹽和酮體為神經(jīng)元提供能量。

1.2 受體蛋白 SCFAs主要通過與細胞表面G蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）家族結(jié)合而影響器官內(nèi)細胞信號，主要涉及短鏈脂肪酸受體（G protein-coupled receptor-43，GPR43）〔又稱游離脂肪酸受體2（free fatty acid receptor-2，F(xiàn)FAR2）〕、G蛋白偶聯(lián)受體41（G proteincoupled receptor-41，GPR41）〔又稱游離脂肪酸受體3（free fatty acid receptor-3，F(xiàn)FAR3）〕、G蛋白偶聯(lián)受體109A（G protein-coupled receptor-109A，GPR109A）〔又稱羥基羧酸受體2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCAR2）〕和G蛋白偶聯(lián)受體 164（G protein-coupled receptor-164，GPR164）（人OR51E1、小鼠Olfr558）［9］。研究表明，上述受體存在于不同的細胞中并共同參與調(diào)控生理功能［9］，其中FFAR2和FFAR3不僅存在于腸內(nèi)分泌細胞，還存在于免疫細胞〔如中性粒細胞、單核細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）〕和神經(jīng)元（如去甲腎上腺素能交感神經(jīng)元和腦干迷走神經(jīng)節(jié)）［10］；HCAR2主要存在于哺乳動物大腦中，被激活后能夠促進蛋白質(zhì)合成、增加縫隙連接神經(jīng)元的溝通、增強學(xué)習(xí)和記憶能力，對大腦功能發(fā)揮具有良好的調(diào)控作用［11］。

2 SCFAs對腦卒中的保護作用機制

2.1 SCFAs與小膠質(zhì)細胞 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的塑造是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展的標志，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)塑造的神經(jīng)回路對維持正常認知、情感和行為至關(guān)重要［12］。神經(jīng)膠質(zhì)細胞尤其是小膠質(zhì)細胞對過度或不必要突觸連接的修剪在神經(jīng)回路的成熟和連接中發(fā)揮著不可替代的作用［13］。因此，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫功能對大腦發(fā)育具有重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能發(fā)育和成熟中具有關(guān)鍵作用。ERNY等［14］研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群能調(diào)控小膠質(zhì)細胞的分化、成熟和功能：與定居的無特定病原體（specific pathogen free，SPF）小鼠相比，無菌（germ-free，GF）小鼠和使用抗生素的小鼠與小膠質(zhì)細胞生長發(fā)育相關(guān)的基因〔如Mapk8、Fcgr2β、白介素（interleukin，IL）-1α、Ly86、Janus激酶（Janus kinase，Jak）-3和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，Stat）-1〕表達下調(diào)、抑制轉(zhuǎn)錄的基因〔如Nfkbiα（編碼IκBα）〕表達上調(diào)并造成小膠質(zhì)細胞發(fā)育缺陷，而口服3種主要SCFAs（乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯）組成的混合物可修復(fù)GF小鼠小膠質(zhì)細胞畸形和發(fā)育缺陷（不成熟）。

作為大腦“常駐”免疫細胞，小膠質(zhì)細胞是大腦的“一道防線”和“哨兵”，但在腦損傷發(fā)生時其是一把“雙刃劍”［15］。研究表明，小膠質(zhì)細胞的極化狀態(tài)不同則其發(fā)揮的作用也不盡相同［16］：缺血導(dǎo)致腦細胞損傷并釋放危險相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs），而DAMPs通過激活小膠質(zhì)細胞促炎表型——經(jīng)典激活型（M1表型）釋放促炎因子〔包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-12、IL-23、一氧化氮等〕、加重炎癥和腦組織損傷［17］，因此小膠質(zhì)細胞在缺血性腦卒中急性期和出血性腦卒中患者中具有有害作用；與此相反，小膠質(zhì)細胞抑炎表型——替代激活型（M2表型）的極化則在腦損傷中發(fā)揮著保護作用：極化的小膠質(zhì)細胞M2表型可促進血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived nerve growth factor，BDNF）、CD163、細胞因子、IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β表達上調(diào)，繼而抑制神經(jīng)炎癥、促進缺血性腦卒中后血管再生和軸突生長，加速損傷組織修復(fù)［18-19］。

研究表明，C4能抑制由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化，繼而減少IL-6和TNF-α等促炎因子的分泌［20］。小膠質(zhì)細胞原代培養(yǎng)結(jié)果顯示，SCFAs可通過免疫刺激THP-1細胞而減少IL-1、單核細胞趨化蛋白1、TNF-α和細胞毒素的分泌，繼而減少炎性反應(yīng)信號［21］。JAWORSKA等［22］研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠口服SFCAs后CD4+Foxp3+Treg數(shù)量增加，小膠質(zhì)細胞M1表型活化受抑制，離子鈣結(jié)合銜接分子1（ionized calcium binding adapter molecule-1，ba1）表達減少。此外，上調(diào)嘌呤能受體P2Y12的表達具有抗炎/吞噬作用，可抑制中樞神經(jīng)過度免疫反應(yīng)、減輕腦卒中患者神經(jīng)炎癥嚴重程度、保護大腦組織、減輕神經(jīng)元損傷［23-24］。

2.2 SCFAs與神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類調(diào)控中樞和外周特定神經(jīng)元分化、增殖、生長的神經(jīng)營養(yǎng)遞質(zhì)，對神經(jīng)元的發(fā)育和存活至關(guān)重要。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、受體和信號通路可將神經(jīng)營養(yǎng)因子分為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和神經(jīng)細胞因子，其中神經(jīng)營養(yǎng)因子家族〔主要包括神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3、神經(jīng)營養(yǎng)因子4、神經(jīng)營養(yǎng)因子5〕在神經(jīng)生長發(fā)育過程中最為重要［25］。研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子家族可與酪氨酸激酶受體的原肌球蛋白相關(guān)激酶（tropomyosin receptor kinase，Trk）家族結(jié)合并通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen associated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular related kinase，ERK）、磷脂酰肌醇 3-激酶（phospoinositide3-kinase，PI3K）/Akt和磷脂酶（phospholipase-C，PLC）-γ信號通路而調(diào)控神經(jīng)元生長、分化和成熟［26］。

近年來，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物對神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能的影響已成為研究熱點。既往研究表明，腸道微生物群的主要代謝產(chǎn)物SCFAs在生理條件下可影響神經(jīng)發(fā)生、增殖和凋亡相關(guān)基因B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）、BH3 相互作用域死亡激動劑（BH3 interacting domain death agonist，BID）、Fas細胞表面死亡受體（Fas cell surface death receptor，F(xiàn)AS）、Necdin（NDN）及血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular endothelialgrowth factor A，VEGFA）的表達，促進人神經(jīng)祖細胞生長和胚胎干細胞向神經(jīng)元分化［27］。此外，SCFAs還可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度而調(diào)控大腦功能。VARELA等［28］研究發(fā)現(xiàn)，于雙向情感障礙大鼠側(cè)腦室注射丁酸鈉可增加其相關(guān)腦區(qū)海馬和額葉皮質(zhì)BDNF、NGF、GDNF的表達，促進海馬神經(jīng)元和突觸生長，減輕其躁狂樣行為。JAWORSKA等［22］研究表明，丁酸鈉不僅可抑制組蛋白去乙?；?，促進新生缺氧缺血大鼠腦室下區(qū)神經(jīng)發(fā)生，還可增加損傷半球TrkB受體的表達和轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，并通過BDNF-TrkB信號通路促進同側(cè)半球神經(jīng)元的發(fā)生、增加突觸的可塑性，最終改善新生缺氧缺血大鼠神經(jīng)功能。

2.3 SCFAs與BBB BBB主要由毛細血管內(nèi)皮細胞、基底膜和神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成，是精確控制腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的物理和生化屏障［29］。由于BBB主要通過各種通道和轉(zhuǎn)運蛋白控制進出腦的營養(yǎng)物質(zhì)、廢物、細菌及病毒，并主要通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)活性物質(zhì)等保護神經(jīng)組織免遭病毒和有害物質(zhì)等侵害［30］，因此，BBB的結(jié)構(gòu)完整性和功能的正常發(fā)揮對維持各項大腦功能不可或缺。

近年研究表明，BBB結(jié)構(gòu)完整性受腸道微生物群影響，使用抗生素治療的小鼠和GF小鼠BBB通透性增加、內(nèi)皮細胞緊密連接失調(diào)，而采用SPF小鼠糞便或SCFAs對GF小鼠進行干預(yù)則會降低其BBB通透性，增加其內(nèi)皮細胞緊密連接［31-32］。有研究發(fā)現(xiàn)SCFAs可經(jīng)血液循環(huán)進入BBB并直接影響其結(jié)構(gòu)完整性，如口服丁酸鈉能增加緊密連接蛋白的表達，降低GF小鼠BBB通透性［32-33］；此外，SCFAs還能通過非特異性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激途徑保護BBB［34］。HOYLES等［35］通過對體外BBB模型——hCMEC/D3細胞采用C3進行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，C3能抑制其Toll 樣受體4（Toll-like receptors，TLR4）的表達，阻止LPS與TLR結(jié)合而引發(fā)促炎反應(yīng)，減少促炎因子1L-β、IL-1及TNF-α等的分泌，減輕神經(jīng)炎癥所致BBB損傷；同時，C3也能激活抗氧化核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2），增加抗氧化基因的表達并減少活性氧的釋放，進而保護BBB免遭氧化應(yīng)激損傷。

BBB的破壞是缺血性腦卒中的病理學(xué)特征之一，而腦缺血引起的應(yīng)激反應(yīng)主要通過神經(jīng)炎癥途徑、氧化應(yīng)激、興奮性神經(jīng)毒性等造成BBB緊密連接蛋白和內(nèi)源性轉(zhuǎn)運蛋白表達減少，進而增加BBB通透性［29，36］；反過來，BBB的損壞會造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子穩(wěn)態(tài)失衡、毒性和有害物質(zhì)易于侵入腦內(nèi)，繼而加重腦水腫和神經(jīng)元損傷、引起認知障礙等［29］。CHEN等［37］研究證實，移植糞便細菌不僅能縮小缺血性腦卒中大鼠腦梗死體積、減輕腦水腫，還能降低血清總膽固醇和三酰甘油水平、減少神經(jīng)損傷、改善認知功能。此外，SCFAs也可通過與血管內(nèi)皮細胞上單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白及GPR41（FFAR3）結(jié)合而增加腦卒中患者緊密連接蛋白的表達并恢復(fù)BBB結(jié)構(gòu)完整性，減輕有害物質(zhì)侵入大腦造成的腦損傷嚴重程度［1］。

2.4 SCFAs與組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs） 組蛋白乙?；且环N翻譯后修飾，主要發(fā)生在組蛋白3和組蛋白4的N末端賴氨酸殘基ε氨基上，主要過程為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HATs）將乙酰基添加到組蛋白尾部、HDACs將乙酰基去除。研究表明，乙酰化的組蛋白在調(diào)控細胞生長、增殖、分化、凋亡、酶活性、DNA損傷修復(fù)、自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等方面發(fā)揮著重要作用，增強組蛋白乙?；纱龠M新蛋白質(zhì)合成、對突觸可塑性和學(xué)習(xí)能力及記憶力的長期維持至關(guān)重要，且這種強化可通過組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACI）達到［38-40］。

作為HDACs特異性抑制劑，SCFAs常被用于臨床和動物研究。多項動物研究表明，C4可在記憶形成的關(guān)鍵時期提高大腦中組蛋白乙?；⒄T導(dǎo)長時程增強（long-term potentiation，LTP）、增加突觸結(jié)構(gòu)和功能的可塑性、提高學(xué)習(xí)能力和記憶力［41-42］。KIM等［43］發(fā)現(xiàn)，HDACI丁酸鈉可通過激活BDNF啟動子Ⅳ、上調(diào)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元BDNF基因表達而激活BDNF-TrkB信號通路，促進永久性腦缺血大鼠腦室下區(qū)和海馬齒狀回細胞增殖、遷移和分化，修復(fù)缺血區(qū)損傷神經(jīng)元并促進新神經(jīng)元生長和發(fā)育，最終改善缺血所致認知功能缺陷。

2.5 SCFAs與神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周免疫細胞引起，是神經(jīng)組織抑制感染、清除病原體和細胞碎片及錯誤折疊蛋白質(zhì)的一種自我保護方式［44］。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫的重要組成部分，神經(jīng)炎癥在初期對神經(jīng)組織具有一定保護和修復(fù)作用，但慢性和持續(xù)的神經(jīng)炎癥則是導(dǎo)致各種神經(jīng)疾病的關(guān)鍵原因。研究表明，神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的發(fā)生密切相關(guān)［45-46］。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多、分布最廣的細胞，其中小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)“常駐”先天免疫細胞，可與神經(jīng)元、免疫細胞及血管相互作用，充當著大腦生理環(huán)境的“監(jiān)測器”與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“第一道防線”［47］。神經(jīng)膠質(zhì)細胞與其他免疫細胞一樣在神經(jīng)炎癥中具有雙重作用，面對感染、機械損傷、毒性代謝物及自身免疫等具有高度可變性的神經(jīng)炎癥，神經(jīng)膠質(zhì)細胞發(fā)揮著不同作用。因此，合理調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細胞和外周免疫細胞在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮積極保護作用對于大腦組織來說很關(guān)鍵。

近年研究表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可通過多種方式影響免疫細胞、調(diào)控神經(jīng)炎癥［48-49］，如上文所提及的口服SCFAs能修復(fù)發(fā)育缺陷的小膠質(zhì)細胞并促進其M2表型的激活，上調(diào)緊密連接蛋白的表達而增強BBB結(jié)構(gòu)完整性，減少有害物質(zhì)侵入大腦并降低神經(jīng)炎癥嚴重程度等［14，33］。另有研究表明，SCFAs能激活GPR41和GPR43并抑制MAPK磷酸化，減少促炎因子的分泌和表達［50］。醋酸鹽是一種具有神經(jīng)保護作用的SCFAs，能夠降低神經(jīng)炎癥大鼠IL-1β濃度，減少LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化［51］；通過對阿爾茨海默病小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，醋酸鹽能激活 GPR41并抑制MAPKs磷酸化，繼而阻礙p38、JNK、ERK及NF-κB信號通路的激活并下調(diào) P65的表達、減少促炎因子的釋放，最終減少β樣淀粉蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白形成［52］。此外，SCFAs還能抑制小膠質(zhì)細胞CD11b活化并促進小膠質(zhì)細胞成熟，減少小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生［52］。CHEN等［53］研究發(fā)現(xiàn)，口服丁酸可有效改善雙環(huán)己酮草酰雙腙誘導(dǎo)的脫髓鞘，且在小膠質(zhì)細胞存在或不存在的情況下均能抑制溶卵磷脂誘導(dǎo)的脫髓鞘并增強再髓鞘化，表明丁酸可影響少突膠質(zhì)細胞、促進未成熟少突的分化，這為控制多發(fā)性硬化脫髓鞘和再髓鞘化提供了一種新的治療策略。綜上，鑒于腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，因此腸道微生物群可能成為治療神經(jīng)炎癥所致疾病的一個新靶點。

3 SCFAs與腦卒中后認知障礙的關(guān)系

腦卒中后認知障礙指腦卒中引起的從輕度認知障礙到癡呆的一系列綜合征，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力、記憶力、執(zhí)行功能等下降，不僅直接影響患者日常生活自理能力，而且間接影響患者運動、感覺、言語、吞咽功能等康復(fù)過程中主動配合度，進而導(dǎo)致腦卒中患者整體康復(fù)難度增加，并在一定程度上阻礙了患者回歸家庭和社會、增加了患者及其家庭經(jīng)濟負擔。

缺血誘導(dǎo)的興奮毒性、炎癥、鈣超載、氧化應(yīng)激、自由基形成及神經(jīng)元損傷、壞死、凋亡是導(dǎo)致腦卒中后認知障礙的主要原因，而腸道微生物群的多樣性也與腦卒中后認知障礙的發(fā)生密切相關(guān)。KOSZEWICZ等［54］研究發(fā)現(xiàn)，與腦卒中后無認知障礙的患者相比，腦卒中后認知障礙患者腸道內(nèi)革蘭陽性厚壁菌門和革蘭陰性擬桿菌門數(shù)量減少，而它們正是產(chǎn)生SCFAs的優(yōu)勢菌群。有研究者通過對腦卒中后認知障礙大鼠腸道內(nèi)容物SCFAs進行定量分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中早期階段其乙酸和丙酸濃度均低于假手術(shù)組，異丁酸和異戊酸早期增加、晚期缺乏，丁酸和戊酸均一直處于較低水平，提示腸道微生物群SCFAs濃度與腦卒中后認知障礙的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)［37］。研究證實，SCFAs主要通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)營養(yǎng)因子、BBB、神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元凋亡等影響腦卒中后認知障礙的發(fā)展過程，在腦卒中后認知障礙的發(fā)生、發(fā)展過程中充當著“保護者”［37，55-56］。此外，丁酸鈉還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可通過激活GPR41受體而增加PI3K的表達、促進Akt磷酸化、減少神經(jīng)元凋亡及腦梗死面積、降低腦水腫程度［56］。

近年研究表明，SCFAs能抑制外周免疫T細胞活化并阻止其激活軟腦膜γδ-T細胞，通過Treg抑制IL17+γδ T細胞增殖而降低腦內(nèi)促炎因子IL-17濃度，同時Treg還能釋放抗炎因子IL-10、IL-22，有利于保護缺血時大腦免遭神經(jīng)炎癥損傷［57］。SADLER等［58］通過體內(nèi)廣域鈣顯像發(fā)現(xiàn)，補充SCFAs可改善光照血栓腦卒中大鼠皮質(zhì)連通性，其作用機制為：SCFAs增加突觸前小泡分子突觸素和BDNF受體TrkB的表達，進而促進轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化、抑制缺血缺氧誘導(dǎo)的p75NTR表達、激活BDNFTrkB信號通路并促進短突觸棘生長、增加錐體皮質(zhì)樹突棘密度和突觸數(shù)量、增加海馬齒狀回DCX+神經(jīng)元和NeuN+神經(jīng)元數(shù)量、促進海馬神經(jīng)元再生和生長，最終改善腦缺血引起的認知障礙［59-60］。LEE等［23］研究發(fā)現(xiàn)，采用來自年輕小鼠的糞便進行糞便移植管飼法（fecal transplant gavage，F(xiàn)TG）可幫助老年小鼠重建腦卒中后腸道微生物群，改善老年腦卒中小鼠認知功能和執(zhí)行功能，而這與年輕小鼠糞便含有更多SCFAs產(chǎn)生菌密切相關(guān)；進一步對4組小鼠分別采用無菌、單獨菊粉、單獨SCFA生產(chǎn)劑、菊粉+SCFA生產(chǎn)劑進行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，菊粉+SCFA生產(chǎn)劑組老年腦卒中小鼠神經(jīng)功能缺損評分、懸吊實驗中的運動協(xié)調(diào)性和力量明顯改善。CHEN等［37］研究也證實FTG可增加缺血性腦卒中大鼠SCFAs濃度，改善缺血所致神經(jīng)功能障礙。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，腸-腦軸的雙向交流為腦卒中及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究開辟了新領(lǐng)域，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物通過腸-腦軸溝通免疫、神經(jīng)等途徑直接或間接影響著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟?，F(xiàn)階段，臨床用于改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)保護的藥物療效不佳，而作為腸道菌群主要代謝產(chǎn)物的SCFAs通過多種途徑參與腦卒中及腦卒中后認知障礙的發(fā)生、發(fā)展，并可通過抑制神經(jīng)炎癥及小膠質(zhì)細胞活化、調(diào)控相關(guān)信號通路等發(fā)揮對腦卒中的保護作用。因此，通過改變飲食結(jié)構(gòu)、補充益生菌或外源性SCFAs及FTG、研發(fā)新的靶點藥物可能有助于預(yù)防和治療腦卒中后認知障礙，而SCFAs或可成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治的安全有效的新靶點。

作者貢獻：劉環(huán)環(huán)進行文章的構(gòu)思，負責撰寫論文；劉環(huán)環(huán)、袁潔、李琪負責文獻/資料收集、整理；李瑞青、蘇凱奇進行論文修訂；馮曉東負責文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“腦卒中”“腦缺血”“腦出血”“認知障礙”“腸道微生物群”“腸道菌群”“短鏈脂肪酸”“小膠質(zhì)細胞”“神經(jīng)營養(yǎng)因子”“血腦屏障”“組蛋白去乙?；薄吧窠?jīng)炎癥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫，以“Stroke”“Cerebral ischemia”“Cerebral hemorrhage”“Cognition disorders”“Cognitive impairment”“Cognitive dysfunction”“Gut microbiome”“Intestinal flora”“Short-chain fatty acids”“SCFAs”“Fatty acids”“volatile”“Microglia”“Neurotrophic factor”“Blood-brain barrier”“BBB”“Histone deacetylase”“Neuroinflammation”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、EBSCO等英文數(shù)據(jù)庫；檢索時限均為建庫至2021年2月。文獻納入標準：關(guān)于腸道菌群與腦卒中關(guān)系的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻研究；文獻排除標準：重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文和數(shù)據(jù)、質(zhì)量較差、年份陳舊的文獻等。