慢性阻塞性肺疾病合并肺癌共同發(fā)病機(jī)制

木亞莎爾·吐遜江，王雨琳，曹洪麗

（1首都醫(yī)科大學(xué)北京康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京 100144；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院呼吸科，北京 100144）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡(jiǎn)稱慢阻肺，是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其患病率和病死率均居高不下。肺癌是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)惡性腫瘤，也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的最主要原因。在臨床工作中，常發(fā)現(xiàn)COPD與肺癌合并存在[1]，提示二者可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。且有研究表明，COPD是肺癌（特別是鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌）獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[2]。與吸煙史、年齡和性別無(wú)關(guān)，慢阻肺患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的4～6倍。國(guó)外學(xué)者證明，COPD的嚴(yán)重程度與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的線性劑量-反應(yīng)關(guān)系[3]。以下就COPD合并肺癌的主要危險(xiǎn)因素及共同發(fā)病機(jī)制進(jìn)行具體闡述。

1 主要危險(xiǎn)因素

長(zhǎng)期以來(lái)，吸煙被認(rèn)為是肺癌發(fā)生的重要原因之一，同時(shí)大部分COPD患者都有吸煙病史，因此吸煙可能在COPD并發(fā)肺癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。煙草中含有環(huán)芳烴等40余種致癌物質(zhì)可直接導(dǎo)致支氣管黏膜上皮癌變；長(zhǎng)期反復(fù)細(xì)菌或病毒感染可導(dǎo)致支氣管黏膜上皮增殖轉(zhuǎn)化，使局部支氣管上皮失去正常結(jié)構(gòu)和功能而促發(fā)肺癌。除此之外，當(dāng)職業(yè)性粉塵及化學(xué)物質(zhì) (煙霧、工業(yè)廢氣及室內(nèi)空氣污染等) 的濃度過(guò)大或接觸時(shí)間過(guò)久，均可導(dǎo)致與吸煙無(wú)關(guān)的COPD發(fā)生。接觸某些特殊的物質(zhì)、刺激性物質(zhì)、有機(jī)粉塵及過(guò)敏原能使氣道反應(yīng)性增加?？諝庵械臒焿m或二氧化硫明顯增加時(shí)，COPD急性發(fā)作顯著增多。其它粉塵如二氧化硅、煤塵、棉塵等也刺激支氣管粘膜, 使氣道清除功能遭受損害，為細(xì)菌入侵創(chuàng)造條件。COPD的危險(xiǎn)因素還可能與烹調(diào)時(shí)產(chǎn)生的大量油煙和燃料產(chǎn)生的煙塵有關(guān)。

1.1 吸煙

吸煙（包括主動(dòng)吸煙和環(huán)境煙草煙霧，又稱二手煙或被動(dòng)吸煙）是COPD和肺癌首要的也是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。研究指出，香煙煙霧中含有數(shù)十種致癌物質(zhì)，其中尼古丁、焦油、多環(huán)芳香烴化合物、一氧化碳等物質(zhì)與COPD合并肺癌的發(fā)生和發(fā)展均有顯著關(guān)系[4]。研究表明，香煙中的這部分物質(zhì)能夠損傷肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障通透性增加，進(jìn)而引發(fā)慢性炎癥。慢性炎癥導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞，肺泡彈性回縮力下降，從而引起COPD。同時(shí)，慢性炎癥又引起上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT），引起組織異常修復(fù)和重塑，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變[5]。此外，開(kāi)始吸煙的年齡越小，吸煙史越長(zhǎng)，吸煙量越多，則肺癌的死亡率越高[1]。在上述過(guò)程中，上皮細(xì)胞和纖毛運(yùn)動(dòng)損傷，使氣道凈化能力下降，支氣管黏液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液分泌增多，使外來(lái)微生物更易于定植，進(jìn)而引起反復(fù)的呼吸道感染和肺組織損傷修復(fù)，是COPD和肺癌共同的病理基礎(chǔ)[6]。

1.2 職業(yè)暴露和空氣污染

研究發(fā)現(xiàn)，某些職業(yè)長(zhǎng)期暴露于各種金屬、粉塵和煙霧等環(huán)境下，而這種職業(yè)環(huán)境正是COPD未得到充分重視的危險(xiǎn)因素[3]。上海地區(qū)的一項(xiàng)分析表明，在老年慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)人群的危險(xiǎn)因素當(dāng)中，既往或現(xiàn)有職業(yè)相關(guān)有害因素暴露和室內(nèi)使用污染燃料等危險(xiǎn)因素占比最高[7]。目前，已被確認(rèn)的職業(yè)環(huán)境致癌物質(zhì)包括砷、石棉、多環(huán)芳香烴化合物、鎳和焦油等化學(xué)物質(zhì)，以及放射性物質(zhì)衰變時(shí)產(chǎn)生的氡氣，電離輻射和微波輻射等。這些因素可使肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增加3～30倍。此外，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管中國(guó)女性的吸煙率較低，但中國(guó)女性的肺癌發(fā)病率仍高于部分歐洲國(guó)家。這是因?yàn)槭覂?nèi)使用污染燃料和烹飪過(guò)程中均可產(chǎn)生致癌物質(zhì)，對(duì)女性的影響較大。有研究認(rèn)為，除室內(nèi)被動(dòng)吸煙之外，不通風(fēng)的燃煤爐灶和烹飪過(guò)程中產(chǎn)生的油煙造成的室內(nèi)空氣污染可能是主要的危險(xiǎn)因素[8]。且?guī)醉?xiàng)流行病學(xué)研究已經(jīng)報(bào)道，食用油蒸汽和廚房通風(fēng)不足是COPD和肺癌共同的危險(xiǎn)因素[3]。

2 共同發(fā)病機(jī)制

COPD的特征是不完全可逆性氣流阻塞, 肺癌的早期特征為咳痰且痰中帶有血絲、低燒或伴有胸悶等。2種疾病存在共同的危險(xiǎn)因素并且發(fā)病機(jī)制都比較復(fù)雜, 二者的早期臨床癥狀都有咳嗽、咳痰等臨床表現(xiàn)。COPD和肺癌共同發(fā)病機(jī)制的研究，有助于早期發(fā)現(xiàn)疾病并采取干預(yù)措施，從而減輕疾病帶來(lái)的影響。

2.1 肺衰老

研究表明，COPD合并肺癌的患者普遍存在肺功能下降[9]，且隨著年齡的增長(zhǎng)，COPD和肺癌的發(fā)病率均會(huì)增加。一方面，衰老的肺組織氣道凈化能力下降，免疫屏障功能降低，更易受到環(huán)境因素的影響并出現(xiàn)反復(fù)感染，導(dǎo)致了COPD和肺癌發(fā)病率的升高。另一方面，COPD和肺癌也會(huì)加速肺部的衰老。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，COPD患者包括清除致癌物質(zhì)在內(nèi)的黏膜的清除能力降低[4]，肺功能下降的速度更快，肺功能下降過(guò)早，從而導(dǎo)致肺部早衰[1]，并增加了肺癌的發(fā)生率。此外，肺癌患者可出現(xiàn)肺不張癥狀，有效通氣面積減少，通氣功能障礙，進(jìn)一步對(duì)肺功能產(chǎn)生影響。

2.2 遺傳易感性

流行病學(xué)研究表明，近80%～90%的COPD和肺癌患者有煙草煙霧接觸史，然而吸煙者中只有20%～30%的人患有COPD，只有10%～15%的人患有肺癌[10]。這說(shuō)明不同人群對(duì)煙草煙霧具有不同的遺傳易感性。此外，COPD和肺癌的家族聚集性也表明，遺傳因素在二者的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。研究認(rèn)為，COPD合并肺癌是與基因多態(tài)性相關(guān)的遺傳性疾病，存在不同的個(gè)體遺傳易感性，且與易感基因和保護(hù)基因等多個(gè)基因相關(guān)[11]。近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）得到了較大的發(fā)展，COPD和肺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，二者存在許多重疊的易感基因位點(diǎn)，且這些基因位點(diǎn)與肺功能具有較強(qiáng)的相關(guān)性。研究顯示，CHRNA3/5 (Chr 15q25)位點(diǎn)與COPD和肺癌的遺傳易感性相關(guān)。且HHIP 基因(Chr 4q31)和FAM13A基因(序列相似性家族13，成員A, Chr 4q22)位點(diǎn)的變異基因已經(jīng)被證實(shí)與COPD和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[10]。上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是COPD和肺癌的共同病理特征，VEGFR1中rs7326277TT基因型能夠促進(jìn)EMT和腫瘤生長(zhǎng)，也是兩種疾病的共同易感位點(diǎn)。此外，抗炎基因IL10的多態(tài)性也與COPD和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性[12]。這些共同基因位點(diǎn)在分子遺傳學(xué)水平上將COPD和肺癌聯(lián)系了起來(lái)。

2.3 表觀遺傳學(xué)

與基因序列發(fā)生改變的遺傳易感性不同，表觀遺傳是指在不改變核苷酸序列的情況下，基因功能產(chǎn)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表現(xiàn)型的變化。已有研究證明COPD和肺癌的發(fā)生和發(fā)展與表觀遺傳的改變相關(guān)，其中主要機(jī)制包括DNA甲基化和microRNA表達(dá)等[12]。

2.3.1 DNA甲基化

DNA甲基化是指通過(guò)在胞嘧啶殘基的5’位上增加一個(gè)甲基，來(lái)對(duì)DNA結(jié)構(gòu)進(jìn)行可逆性的修飾[3]。一項(xiàng)大規(guī)模分析發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化可能是COPD的一個(gè)生物標(biāo)志物。在COPD中，DNA甲基化常表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)基因的低甲基化，如編碼α-抗胰蛋白酶的SERPINA1基因的低甲基化與COPD和較低的平均肺功能之間存在顯著且可復(fù)制的相關(guān)性[13]。而在肺癌中，啟動(dòng)子和腫瘤抑制基因都被觀察到高甲基化。甲基化的可逆性使其成為肺癌治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)[14]。此外，在一項(xiàng)表觀基因組相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，與COPD相關(guān)的CCDC37和MAP1B基因的表達(dá)降低可能使這些基因更易發(fā)生甲基化，進(jìn)而可能導(dǎo)致肺癌[15]。

2.3.2 微小RNA表達(dá)

微小RNA（microRNA, miRNA）是小的非編碼RNA分子，是主要的表觀遺傳介質(zhì)，通過(guò)翻譯抑制或降解靶mRNA來(lái)參與關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。近年來(lái)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙者相比，在無(wú)氣流限制的吸煙者和COPD患者中，miR-218-5p顯著下調(diào)，且miR-218-5p的表達(dá)與氣道阻塞密切相關(guān)。此外，后續(xù)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明miR-218-5p的最高表達(dá)位點(diǎn)位于支氣管氣道上皮，且miR-218-5p可能在抵抗吸煙誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[16]。Keller等人對(duì)COPD患者血液中的miRNAs進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)有9個(gè)miRNAs在肺癌患者中顯著下調(diào)，這些miRNAs可以作為候選的生物標(biāo)記物，幫助識(shí)別可能發(fā)生肺癌的COPD患者[17]。此外，與無(wú)COPD的肺癌患者相比，COPD合并肺癌患者的腫瘤標(biāo)本中包括PTEN、marks和k-RAS在內(nèi)的miRNA靶基因表達(dá)均降低[18]。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳學(xué)在調(diào)節(jié)增加COPD成癌風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞通路方面的重要作用，以及表觀遺傳學(xué)可能如何影響潛在呼吸疾病患者的癌癥治療療效。

2.4 端粒長(zhǎng)度

端粒是位于真核生物細(xì)胞染色體末端的一段復(fù)雜的DNA蛋白質(zhì)復(fù)合體，起著穩(wěn)定染色體末端結(jié)構(gòu)和防止染色體末端連接的作用。端粒的長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而逐漸縮短。端粒的不斷縮短，一方面促進(jìn)了COPD的發(fā)生，另一方面導(dǎo)致了突變基因累積，增加了細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在COPD中，端粒長(zhǎng)度與肺功能之間存在相關(guān)性，且端粒縮短會(huì)增加COPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。Alder等人的研究指出，端?？s短降低吸煙導(dǎo)致肺損傷的閾值，且與肺氣腫的發(fā)生具有相關(guān)性[20]。肺氣腫病變表現(xiàn)為小氣道較易塌陷，肺泡彈性回縮力明顯降低，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致COPD特征性的持續(xù)性氣流受限。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度和其相關(guān)基因可能與肺癌易感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者的臨床分期與其外周血中白細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)，與端粒酶活性呈正相關(guān)[22]。

2.5 慢性炎癥

慢性炎癥在COPD合并肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著核心作用[23]。氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，且炎癥與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[24]。研究表明，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)在COPD和肺癌中都很常見(jiàn)，許多結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞均參與了COPD和肺癌的發(fā)病機(jī)制，特別是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞[3]。在COPD中，中性粒細(xì)胞活化聚集，釋放蛋白酶等生物活性物質(zhì)，引起氣道黏液高分泌狀態(tài)，并破壞肺實(shí)質(zhì)。此外，在COPD肺氣腫過(guò)程中，慢性炎癥導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞，肺組織不斷修復(fù)和重塑。而在修復(fù)重塑的過(guò)程中細(xì)胞不斷增殖，增加了癌細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)會(huì)，從而增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肺氣腫中的炎癥細(xì)胞具有典型的細(xì)胞毒性，能夠破壞基質(zhì)結(jié)構(gòu)。這樣的細(xì)胞雖然不能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，但能夠?yàn)槟[瘤的發(fā)生提供必要的細(xì)胞毒性環(huán)境[25]。Jungnickel等人的研究表明，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集的IL-17C可能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。

2.6 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)與COPD和肺癌的發(fā)生和發(fā)展均有顯著關(guān)系。氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化作用與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，氧化活性高于抗氧化活性，進(jìn)而使人體發(fā)生一系列病理生理改變[27]。活性氧（ROS）是氧化應(yīng)激的主要產(chǎn)物，可造成DNA損傷(特別是線粒體DNA損傷)、脂質(zhì)過(guò)氧化、氨基酸氧化和無(wú)機(jī)酶輔助因子氧化等，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織損傷。除內(nèi)源性ROS以外，香煙煙霧和空氣污染也是ROS的主要來(lái)源之一。在COPD中，氧化應(yīng)激可直接損傷氣道上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致抗蛋白酶氧化失活和氣道黏液高分泌等病理改變，進(jìn)而促進(jìn)COPD的發(fā)生和發(fā)展[28]。在肺癌中，ROS可損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，干擾細(xì)胞核DNA修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞核DNA突變，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞癌變。此外，由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度快，易導(dǎo)致局部組織出現(xiàn)缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多ROS，進(jìn)而加重?fù)p傷。且有研究表明，肺癌患者的氧化應(yīng)激水平與吸煙史、病理分級(jí)和腫瘤大小具有一定的相關(guān)性[29]。

2.7 肺部微生態(tài)

肺部微生物群包括存在于呼吸道和肺實(shí)質(zhì)中的細(xì)菌、病毒和真菌群落。由于健康人群可通過(guò)纖毛運(yùn)動(dòng)和黏液分泌等途徑清除外來(lái)微生物，故傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，健康人群的下呼吸道及肺實(shí)質(zhì)處于無(wú)菌狀態(tài)。但后續(xù)相關(guān)研究表明，下呼吸道和肺實(shí)質(zhì)中同樣存在微生物群落[30]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者與肺癌患者都存在肺部微生物群失調(diào)現(xiàn)象[31]。這些肺部微生物群的改變可以通過(guò)破壞免疫防御機(jī)制，影響人體對(duì)各種呼吸道疾病的易感性[32]，對(duì)COPD和肺癌的發(fā)生和發(fā)展具有潛在影響。研究發(fā)現(xiàn)，在COPD中，肺部微生物群的多樣性隨著病情的進(jìn)展而發(fā)生改變[33]。近年來(lái)，有研究提出了COPD肺部微生物群的“惡性循環(huán)假說(shuō)”，該假說(shuō)認(rèn)為外來(lái)微生物病原體定植于下呼吸道，會(huì)阻礙纖毛運(yùn)動(dòng)和黏液分泌，降低氣道凈化能力，同時(shí)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，降低人體免疫力，進(jìn)而使更多的微生物進(jìn)入下呼吸道，形成惡性循環(huán)[34]。這種由微生物定植進(jìn)而引起的反復(fù)呼吸道感染同樣也會(huì)增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3 總結(jié)與展望

慢性阻塞性肺疾病和肺癌是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。二者都具有可改變和可預(yù)防的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，主要包括吸煙、職業(yè)暴露和空氣污染。只有一小部分吸煙者最終會(huì)發(fā)展成COPD或肺癌，且COPD和肺癌的發(fā)病都具有家族聚集性，這表明遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用是闡明二者共同發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。COPD患者肺癌發(fā)病率升高的確切機(jī)制尚不明確，但最新的研究證實(shí)了肺衰老、端粒長(zhǎng)度、慢性炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及肺部微生物群在COPD和肺癌發(fā)生和發(fā)展中的共同作用。

闡明COPD及肺癌的共同發(fā)病機(jī)制，有助于及早發(fā)現(xiàn)并采取有效可行的干預(yù)措施，以減輕COPD和肺癌所帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。對(duì)COPD患者進(jìn)行肺癌篩查可能是早期診斷肺癌的關(guān)鍵。對(duì)關(guān)鍵分子通路之間的相關(guān)性研究將進(jìn)一步闡明COPD合并肺癌發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，并為其早期診斷和個(gè)性化治療提供依據(jù)。